* — достоверное (при P < 0.05) отличие от фона.
Из таблиц видно, что на второй день исследования отмечалась некоторая потеря массы тела у животных всех групп, в том числе и контрольной. Чтобы исключить этот эффект (вызванный, по-видимому, стрессом, связанным с помещением животных в обстановку исследований), сравнивались изменения веса по отношению к фоновым показателям.
Анализ данных не выявил каких-либо достоверных различий в динамике массы тела между опытными и контрольными животными. Несколько больший прирост массы тела у животных опытных групп по сравнению с контрольными к концу исследования не носил статистически достоверного характера и имел характер лишь тенденции.
Данные вскрытия (некропсии)
Животные всех экспериментальных групп были подвергнуты эвтаназии передозировкой эфира в конце исследования (через 14 дней).
При макроскопическом исследовании видовых и половых отличий, а также влияния пути введения на состояние внутренних органов не установлено.
Шерсть как мышей, так и крыс имела опрятный вид, была блестящей, без очагов облысения. Питание животных было удовлетворительным.
Кожа и подкожная клетчатка в месте нанесения препарата изменений не представляли. Инфильтратов, раздражения или некроза тканей не наблюдалось.
Кожа обычной окраски без признаков раздражения.
При осмотре грудной и брюшной полостей нарушений в расположении внутренних органов не отмечалось.
Подчелюстные лимфатические узлы и слюнные железы имели овальную или округлую форму, однородный розоватый или желтоватый цвет и умеренную плотность.
Щитовидная железа плотно прилежала к гортани, имела обычные размеры и плотность, розовато-красноватый цвет. Тимус имел треугольную форму, беловатый цвет и умеренно плотную консистенцию.
Величина и форма сердца изменений не представляли. Мышца сердца была коричневатой, плотной.
Поверхность легких имела бледно-розовую окраску; легкие спадались при вскрытии грудной клетки. Ткань на разрезе также имела однородную бледно-розовую окраску. Слизистая оболочка внелегочных бронхов была гладкой, блестящей, бледно-розовой.
Желудок имел обычную форму и размеры, просвет был заполнен плотным пищевым содержимым. Слизистая тела желудка была бледно-розовой, блестящей, складчатой. Слизистая тонкой и толстой кишки была блестящей, гладкой.
Величина и форма печени изменений не представляли. Капсула печени была тонкой, прозрачной. Ткань печени имела коричневатый цвет и умеренно плотную консистенцию.
Поджелудочная железа была бледно-розовой, дольчатой.
Величина и форма почек не отличались от контроля, капсула легко снималась. Поверхность органа была гладкой, однородной коричневато-сероватой окраски. На разрезе почек отчетливо различались корковое и мозговое вещество.
Форма, размеры и плотность надпочечников, яичников или яичек не отличались от обычных.
Селезенка имела темно-вишневый цвет, гладкую поверхность и плотноватую консистенцию.
Оболочки головного мозга были тонкими, прозрачными. Вещество головного мозга имело умеренную плотность. Расширения желудочков мозга не наблюдалось.
Массовые коэффициенты внутренних органов животных, получавших препарат, а также контрольных животных, приведены в таблицах 13 (мыши) и 14 (крысы). В таблицах приведены данные по животным, получавшим высокие дозы препарата (более 20 г/кг при н/к и 30 г/кг при в/ж введении).
Статистически достоверного изменения относительной массы каких-либо внутренних органов не отмечается.
Таким образом, через 2 недели после острого введения пережившие интоксикацию животные не отличались по этим показателям от животных контрольных групп (данные по обеим контрольным группам для двух путей введения объединены).
Массовые коэффициенты (МК) органов у белых мышей (0.1 г/10 г веса тела) после введения высоких доз препарата «Герпезал»
|
Экспериментальная группа и пол
|
Орган
|
Контроль
|
В/ж
|
Н/к
|
M
|
F
|
M
|
F
|
M
|
F
|
Сердце
|
3.4±0.08
|
3.8±0.1
|
3.3±0.09
|
3.8±0.1
|
3.5±0.08
|
3.9±0.1
|
Легкие с трахеей
|
6.7±0.2
|
6.2±0.2
|
6.4±0.1
|
6.9±0.2
|
6.8±0.2
|
6.8±0.3
|
Тимус
|
0.92±0.02
|
1.08±0.03
|
0.97±0.02
|
0.83±0.01
|
0.95±0.02
|
1.07±0.03
|
Печень
|
38.3±1.2
|
37.2±1.3
|
36.9±1.1
|
39.1±1.3
|
38.5±1.2
|
38.9±1.4
|
Селезенка
|
3.82±0.1
|
3.91±0.11
|
3.87±0.1
|
3.77±0.09
|
3.60±0.09
|
3.93±0.11
|
Почки
|
10.0±0.5
|
9.6±0.4
|
9.8±0.3
|
9.5±0.3
|
9.0±0.4
|
9.7±0.4
|
Надпочечники
|
0.19±0.03
|
0.18±0.04
|
0.14±0.02
|
0.18±0.02
|
0.16±0.02
|
0.15±0.03
|
Головной мозг
|
16.1±0.43
|
18.1±0.51
|
15.2±0.40
|
15.2±0.39
|
15.8±0.41
|
16.6±0.42
|
Яички или яичники
|
4.1±0.06
|
0.28±0.03
|
4.0±0.05
|
0.28±0.03
|
3.8±0.04
|
0.27±0.02
|
Исследование острой токсичности на грызунах — нелинейных белых мышах и крысах — показало, что препарат «Герпезал» по параметрам острой токсичности относится к практически нетоксичным веществам. Об этом свидетельствуют следующие экспериментальные данные:
Значения ЛД50 препарата «Герпезал» для беспородных белых мышей и крыс обоего пола при н/к нанесении находятся заведомо выше 30 мг/кг, что в тысячи раз больше максимальной суточной дозы для человека 1200.0 мг (20.0 мг/кг); при в/ж введении грызунам значения ЛД50 препарата лежат выше 50 мг/кг.
Препарат «Герпезал» при его остром н/к нанесении в дозах до 30 мг/кг и при в/ж введении в дозах до 50 мг/кг беспородным белым мышам и крысам обоего пола не приводил к гибели животных, не вызывал макроскопических изменений головного мозга, внутренних и эндокринных органов, не вызывал отека внутренних органов, что подтверждается величинами их массовых коэффициентов.
При н/к нанесении препарата «Герпезал» во всех исследованных дозах не отмечалось образования инфильтратов, признаков гиперемии, эрозий или некрозов, свидетельствующих о раздражающем действии препарата на кожу и подкожную клетчатку в месте нанесения; при в/ж введении не отмечалось раздражающего действия на слизистые органов ЖКТ.
Массовые коэффициенты (МК) органов у белых крыс (г/100 г веса тела) после введения высоких доз препарата «Герпезал»
Орган
|
Экспериментальная группа и пол
|
Контроль
|
В/ж
|
Н/к
|
M
|
F
|
M
|
F
|
M
|
F
|
Сердце
|
4.5±0.3
|
4.0±0.5
|
4.4±0.5
|
4.7±0.2
|
4.0±0.1
|
4.2±0.5
|
Легкие с трахеей
|
6.3±0.1
|
6.3±0.8
|
7.6±0.2
|
7.8±0.7
|
7.1±0.4
|
6.5±0.8
|
Тимус
|
1.4±0.3
|
1.4±0.1
|
1.1±0.2
|
1.3±0.09
|
1.4±0.3
|
1.3±0.2
|
Печень
|
28.0±1.5
|
30.2±2.1
|
33.5±1.4
|
29.1±2.8
|
30.9±2.5
|
28.4±1.8
|
Селезенка
|
5.4±0.2
|
5.1±0.3
|
5.9±0.4
|
5.7±0.3
|
4.9±0.4
|
5.7±0.5
|
Почки
|
8.1±0.2
|
6.8±0.4
|
7.2±0.2
|
7.9±0.5
|
7.2±0.3
|
6.9±0.2
|
Надпочечники
|
0.13±0.02
|
0.12±0.02
|
0.14±0.02
|
0.12±0.02
|
0.16±0.04
|
0.16±0.03
|
Головной мозг
|
8.3±0.5
|
8.5±0.5
|
8.7±0.2
|
8.4±0.1
|
8.3±0.09
|
8.4±0.4
|
Яички или яичники
|
7.28±0.2
|
0.32±0.03
|
7.68±0.22
|
0.38±0.05
|
7.25±0.43
|
0.35±0.07
|
Исследование острой токсичности на собаках
Токсикометрия при изучении острой токсичности
При исследовании острой токсичности на собаках использовались 4 беспородные собаки — 2 самца и 2 самки. Собаки опытной группы получили перорально в общей сложности по 10 г/кг препарата (за 3 введения с интервалом в 120 мин). Две контрольные собаки по такой же схеме получили основу препарата в аналогичных объемах.
Животные наблюдались в течение 2 недель с начала эксперимента. Летальных эффектов не отмечалось. Через 2 недели опытные и контрольные животные были забиты передозировкой гексенала и подвергнуты вскрытию и патоморфологическим исследованиям.
У всех экспериментальных животных в первые сутки отмечались встревоженность, подавленное состояние, отказ от корма, что, скорее всего, объясняется стрессом, связанным с повторными введениями. На следующие сутки состояние и поведение животных нормализовалось.
На протяжении всего исследование общее состояние и поведение опытных животных не отличалось от таковых у контрольных собак.
Данные, характеризующие динамику массы тела, потребление воды и корма животными приведены в таблицах 15-17.
Приведенные в таблицах данные показывают, что в первые сутки потребление корма животными обеих групп было сниженным (животные отказывались от пищи, но уже к вечеру они начали есть снова). В последующие сутки потребление пищи даже возросло, а в дальнейшем не отличалось от обычного. Каких-либо заметных изменений в массе тела и потреблении воды не отмечалось.
Динамика массы тела собак (кг) после введения
препарата «Герпезал»
Животные
|
Пол
|
Дни наблюдения
|
Фон
|
2
|
7
|
14
|
Контроль
|
M
|
8.7
|
8.3
|
8.6
|
8.9
|
F
|
10.2
|
9.1
|
9.8
|
10.5
|
Герпезал
|
M
|
10.7
|
9.9
|
10.2
|
10.8
|
F
|
10.2
|
9.7
|
10.1
|
10.4
| |
