Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону





НазваниеИммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону
страница6/9
Дата публикации29.04.2015
Размер0.91 Mb.
ТипДокументы
100-bal.ru > Биология > Документы
1   2   3   4   5   6   7   8   9

4.ИММУНОГЛОБУЛИНЫ
4.1.Иммуноглобулины и их связь с В-лимфоцитами

Иммуноглобулины (антитела) (Ig) являются одной из разновидностей антиген-распознающих молекул. У человека обнаружено пять классов иммуноглобулинов - IgG, IgA, IgM, IgD и IgE. В зависимости от структуры (от типа тяжелых цепей, о чем будет сказано дальше) выделяют так же подклассы. У человека выделяют 4 подкласса lgG (lgGl, lgG2, lgG3 и IgG4). Известны также 2 подкласса lgA (IgAl и lgA2), подклассов IgM, IgD и IgE у человека пока не обнаружено [3, 17, 29].

Термин «иммуноглобулин» отражает химическую структуру молекулы без учета ее специфичности к конкретному антигену, а термин «антитело» определяет функциональные свойства молекулы и учитывает специфичность конкретного иммуноглобулина в отношении антигенов (обычно уточняют, к какому антигену направлены антитела, например антитела к бычьему сывороточному альбумину). Иммуноглобулины существуют в 2 формах: мембранной (в составе B-клеточных рецепторов) и растворимой (собственно антитела).

Синтез иммуноглобулинов осуществляется клетками плазмоцитарного ряда лимфатических узлов, костного мозга, селезенки, аппендикса и пр. [16].

Прежде чем перейти к детальному изучению генетики иммуноглобулинов стоит уделить внимание понятию «плазматические клетки». Плазматические клетки - конечный этап дифференцировки В-клеток, продуцирующих антитела. Они характеризуются эксцентрично расположенным ядром, хорошо развитым комплексом Гольджи и эндоплазматическим ретикулумом. Зрелые плазматические клетки способны к синтезу нескольких тысяч иммуноглобулинов в секунду, однако продолжительность жизни этих клеток составляет в среднем 2-3 дня, они так же быстро элиминируются при отсутствии антигена, вызвавшего иммунный ответ [3].

Специфический маркер В-клеток - мембранный иммуноглобулин. Он экспрессирован на всех зрелых В-лимфоцитах. Преобладающим классом мембранных иммуноглобулинов на наивных (не контактировавших с антигеном) В-клетках является IgM. На зрелых наивных В-клетках вместе с IgM присутствует IgD. Число молекул иммуноглобулинов на поверхности наивной В-клетки составляет около 150 000. В процессе иммунного ответа происходит переключение классов иммуноглобулинов на IgG, IgA и IgE. В-клетки крови и вторичных лимфоидных органов несут на своей поверхности преимущественно IgG, а В-клетки слизистых оболочек – IgA [29].

Контроль над переключением классов иммуноглобулинов осуществляют особые регуляторные белки цитокины. Одна В-клетка может синтезировать до 3-x классов иммуноглобулинов одновременно [3].

Использование иммунофлуоресцентных или иммунопероксидазных методик позволяет идентифицировать ранние пре-В-клетки, в цитоплазме которых содержится IgM. По мере созревания эти клетки утрачивают цитоплазматический иммуноглобулин, IgM и IgD появляется на их поверхностной мембране. Такие «наивные» В-клетки способны отвечать на специфические антигены. Контакт с антигенами приводит к созреванию до стадии лимфобласта (первого морфологически дифференцируемого предшественника лимфоцита). Это сопровождается усилением синтеза поверхностных иммуноглобулинов. Затем наступает стадия плазматизированного лимфоцита, способного синтезировать цитоплазматические иммуноглобулины. В конечном счете, эти клетки превращаются в полностью зрелые плазмоциты, которые окончательно теряют поверхностные иммуноглобулины, но способны секретировать иммуноглобулины соответствующего подкласса в межклеточную среду (рис. 12).



Рисунок . Пример переключения классов иммуноглобулинов на В-клетках в процессе их созревания и иммунного ответа
В иммунном ответе на большинство антигенов участвуют и Т-, и В-клетки, распознающие антиген сопряжено. Такие антигены называют Т-зависимыми. Некоторые антигены способны активировать В-клетки без помощи Т-клеток - это Т-независимые антигены.

Для Т-зависимой активации В-клетки необходимы два следующих процесса:

• взаимодействие «нативного» антигена с Ig-pецепторами В-клетки;

• стимуляция сигналом (или сигналами) от Т-хелперных лимфоцитов, отвечающих на связанный с молекулами МНС антиген, превращенный в доступную для распознавания форму (рис. 13).



Рисунок . Т-зависимая активация В-клеток [17] (АПК – антиген-презентирующие клетки, АОК – антитело-образующие клетки, Вп - клетки памяти)

Антиген-презентирующие клетки (дендритные клетки, макрофаги) презентируют антиген непримированным Т-клеткам. В-лимфоциты также связывают антиген и презентируют его Т-клеткам, получая от них сигнал к делению и дифференцировке в антитело-образующие клетки и В-клетки иммунологической памяти. Под примированием понимается сенсибилизация (повышение чувствительности) клетки под действием антигена [17].

На рисунке 14 показано, как происходит активация B-клеток на уровне клеточных рецепторов.



Рисунок . Взаимодействие В-лимфоцита (В-Л) с Т-хелпером (Тх2) [3]
Антиген поглощается В-лимфоцитом, подвергается процессингу и экспрессируется на его поверхности в комплексе с молекулами МНС II класса (МНС II). Этот комплекс распознается Т-хелперами 2 типа (посредством Т-клеточных рецепторов и рецепторов CD4), который секретирует ряд цитокинов на поверхность В-лимфоцита, активируя его, стимулируя пролиферацию и дифференцировку в плазматическую клетку, продуцирующую иммуноглобулины. Активации В-лимфоцита способствует контактное взаимодействие рецептора CD40 на его плазмолемме с лигандом CD40L на поверхности активированного Т-хелпера. Эффективность кооперации клеток повышается в результате взаимодействия костимулирующих молекул (КМ) (участвуют в активации Т-лимфоцитов после взаимодействия с антигеном) на поверхности В-лимфоцита с адгезионными молекулами (АМ) (которые способствуют адгезии (прилипанию) лимфоцитов к эндотелиальным клеткам, к антиген-презентирующим клеткам, к элементам внеклеточного матрикса на плазмолемме) Th2. Тh2 осуществляет направленную секрецию цитокинов, которая активирует В-клетку [3].

Некоторые антигены способны активировать В-клетки без помощи Т-клеток - они представляют собой крупные полимерные молекулы (например, микробные антигены). Многие из Т-независимых антигенов в низких дозах активируют только В-клетки соответствующей специфичности. Первичный гуморальный ответ на Т-независимые антигены обычно немного слабее, чем на Т-зависимые. Т-независимые антигены не индуцируют изменений, которые могли бы привести к созреванию ответа, характерному для случая Т-зависимых антигенов, которые вызывают переключение изотипа (класса) на продукцию IgG и повышение аффинности антител (рис. 15).

Формирование иммунологической памяти при их воздействии относительно слабое.

Такой иммунный ответ, не требующий сложных клеточных взаимодействий, обеспечивает преимущество для выживания, поскольку позволяет организму быстрее реагировать на микробные антигены. Многие бактериальные антигены действуют независимо от Т-клеточной помощи, поскольку являются чрезвычайно сильными индукторами синтеза цитокинов макрофагами. Непродолжительность иммунной реакции на Т-независимые антигены и то, что она не включает образование IgG, может быть результатом отсутствия костимуляции, опосредованной CD40L, и отсутствия продукции ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5, которые Т-клетки секретируют в реакции на Т-зависимые антигены [17].



Рисунок . Т-независимая активация В-клеток

4.2.История открытия антител. 4 Нобелевские премии
Все началось в далеком 19 веке. В 1890 г. Э. Беринг и С. Китасато установили, что сыворотки кроликов, которым вводили дифтерийный токсин, приобретали способность нейтрализовать этот токсин и оказывать лечебное действие при дифтерийной инфекции. Так были открыты антитела [29].

Примерно в это же время, в конце 19 века, Пауль Эрлих установил, что антитела, отвечающие за иммунные реакции, имеют на своей поверхности специальные рецепторы, с помощью которых они прикрепляются к чужеродному объекту и связывают его. Он установил присутствие в плазме крови особых белков, способных нейтрализовать микробные тела (отсюда название – антитела, т.е. факторы против микробных тел). За обоснование гуморальной теории иммунитета П. Эрлих получил Нобелевскую премию в 1908 году.

В 1952 году О. Брутон впервые в мире описал клинический случай агаммаглобулинемии у людей (болезни отсутствия антител) и успешно апробировал заместительную терапию γ-глобулином, полученным из сыворотки крови здоровых доноров.

Всем известный термин «иммуноглобулины» предложил Дж. Хереманс в 1959 году. Это название оказалось весьма удачным, потому вмещало в себя и структурную, и функциональную характеристику антител. Позже Джеральд Эдельман и Родни Портер расшифровали химическую структуру антител, за что в 1972 году получили Нобелевскую премию.

В дальнейшем Нельс Эрне, Цезарь Мильштейн и Георг Келлер обосновали теорию идиотипической цепи (идиотип – участок антитела, ответственный за специфическое взаимодействие с антигеном), а также разработали методику получения гибридом, что позволило синтезировать моноклональные антитела к разнообразным молекулам. С тех пор моноклональные иммуноглобулины с успехом используются для диагностики и лечения многих болезней человека. За эти открытия учёные получили Нобелевскую премию в 1984 году.

Исследователь Сусуми Тонегава открыл механизм формирования неограниченного разнообразия антител, который получил название реаранжировки генов иммуноглобулинов. Стало ясно, что человеческий организм приспосабливается к условиям окружающей среды не только фенотипически, но и на генотипическом уровне. Молекулярной основой такой адаптации является пожизненное формирование новых генов антигенс-вязывающих сайтов иммуноглобулинов путём запуска процессов рекомбинативной изменчивости. В 1987 году С. Тонегава удостоен Нобелевской премии по физиологии и медицине.

Не сложно заметить, что за работы в области изучения антител уже получены 4 Нобелевские премии (рис. 16). Данный случай - уникальный прецедент в работе Нобелевского комитета, поскольку такому количеству наград не удостаивались открытия ни по одной другой теме физиологии и медицины. Это указывает на чрезвычайную важную роль иммуноглобулинов в иммунных процессах[9].



Рисунок . 4 Нобелевские премии, полученные за открытие и изучение иммуноглобулинов
4.3.Структура молекулы иммуноглобулина
В молекуле иммуноглобулина выделяют фрагмент, связывающий антиген, Fаb-фрагмент (от aнгл. antigen-binding – связывающий антиген) и Fс-фрагмент (oт англ. crystallizablе - кристаллизуемый), который связывается с рецепторами на плазмолемме фагоцитов, тучных клеток, базофилов, В-лимфоцитов, цитотоксических T–лимфоцитов, нейтрофилов (рис. 17) [3].



Рисунок . Строение молекулы иммуноглобулина

Каждая молекула иммуноглобулина представляет собой белок, имеющий форму буквы Y и состоящий из двух идентичных тяжелых(H) цепей и двух идентичных легких(L) цепей, соединенных дисульфидными связями [29].

Каждая цепь содержит вариабельную область (VL и VH для L- и Н-цепей соответственно) и константную (С) область, которая подразделяется у Н-цепей на гомологичные участки (домены): Сн1, Сн2, Сн3. L-цепь имеет один константный участок - СL.От взаимодействия VH- и VL-областей зависит специфичность иммуноглобулинов как антител. В аминокислотной последовательности V-доменов имеются положения, характеризующиеся частой заменой аминокислот от белка к белку (гипервариабельные участки) и более консервативные положения. Сн2-домен является местом присоединения углеводов и связывания комплемента. Сн3-домен взаимодействует с Fc-рецептором на поверхности клеток, принимающих участие в иммунологических реакциях. Создание вариабельного участка, состоящего из вариабельных областей легкой и тяжелой цепей и соединенного с набором разных константных районов, решает проблему повышения эффективности использования «репертуара антител». Это проявляется в том, что потомство каждого индивидуума может экспрессировать специфичный уникальный вариабельный участок вместе с любым из множества изотипов. На генетическом уровне это проявляется в сложной системе сплайсинга ДНК и РНК, а также в системе переключении классов иммуноглобулинов. Шарнирная зона, расположена между Сн1 и Сн2-доменами, позволяет свободно смещаться Fab-фрагментам относительно друг друга и Fc-фрагмента, что играет важную для эффективного взаимодействия антител с антигенными детерминантами возбудителей, потому как позволяет пространственно “приспосабливаться” к антигену [6, 9].

Иммуноглобулины по структуре, антигенным и иммунобиологическим свойствам разделяются на пять классов: IgM, IgG, IgA, IgE, IgD (рис. 18).

Иммуноглобулины G, D, E являются мономерами. IgM представляет собой пентамерную молекулу, а IgA в физиологических условиях циркулирует в виде моно- , ди- и тримера [16].

Несмотря на разнообразие функций, основным назначением Ig в организме является распознавание, инактивация и элиминация антигенов. Эта функция осуществляется благодаря наличию в молекуле Fab-фрагмента [29].


Рисунок . Виды молекул иммуноглобулинов разных классов
4.4.Гены, кодирующие иммуноглобулины

Гены, кодирующие иммуноглобулины – это гены, кодирующие легкие и тяжелые цепи молекул иммуноглобулинов, схожие по структурной организации, у человека локализуются на 2-й, 14-й и 22-й хромосомах. Принято выделять два типа L-цепей - κ и λ, различающиеся строением CL-домена [29]. Гены λ L-цепей локализованы в хромосоме 22 человека. Гены κ L-цепей – в хромосоме 2 человека. Гены Н-цепей - в хромосоме 14.

В результате перестройки этих генов в В-лимфоцитах формируются определенные их комбинации, детерминирующие биосинтез антител.

Гены иммуноглобулинов образуют 3 группы генных сегментов: V (variable - вариабельный), D (diversity - обеспечивающий разнообразие), J (joining - соединительный). Генетический контроль структуры иммуноглобулинов осуществляется большим набором V-генов и незначительным числом дополнительных D- и J-мини-генов. Случайная комбинация одного из V-генов с одним из D- и J-мини-генов при формировании единого информационного участка в процессе реорганизации генома В-клеток лежит в основе вариабельности антител, меняющейся от белка к белку антигенсвязывающей специфичности.

Легкая цепь молекулы иммуноглобулинов окончательно формируется вследствие соединения всех указанных генов, локализующихся в разных сегментах и включающих сегменты вариабельной (VL), соединяющей (JL) и константной (CL) областей. Установлено, что в каппа-локусе 2-й хромосомы локализуются 100-300 Vк, 5 Jк, 1 Cк генов. В формировании тяжелой цепи принимают участие четыре генных сегмента - VH, JH, DH и CH. В одном ее локусе 14-й хромосомы локализуется 100 VH генов, 6 JH, 30 DН и 11 CH генов [11].

В незрелых В-клетках или в любых других клетках организма V-гены и С-гены той или иной группы сцепления, находясь на одной и той же хромосоме, удалены друг от друга на значительное расстояние - до 1 млн.п.н. По мере созревания В-клеток от не коммитированных предшественников к зрелым формам происходит реорганизация генома таким образом, что пространственно удаленные генные сегменты оказываются в непосредственной близости друг от друга, образуя единый информационный участок. Этот процесс перестройки генетического материала получил название соматической рекомбинации (или реаранжировки). Что важно, связан он только с соматическими клетками (в нашем случае с иммуноглобулиновыми генами - только с В-клетками). Он не наследуется и поэтому не затрагивает половые клетки (рис. 19).
1   2   3   4   5   6   7   8   9

Похожие:

Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconУправление персоналом в строительной отрасли бликян Х. М., Морозова О. А
«Ростовский государственный строительный университет», Ростов-на-Дону, Россия, (344022,г. Ростов–на–Дону, ул. Социалистическая, 162,...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconУчебно-методический комплекс дисциплины «экономическая психология» Ростов-на-Дону
Эконономическая психология: Учебно –методический комплекс. – Ростов –на- дону. Издательство юфу. 28 с
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconРазоренов Ю. И. – д т. н., проф. (РФ); Кракашова О. А. – к э. н.,...
Новочеркасск),Научно-исследовательский экономический институт Министерства экономики Республики Беларусь (Беларусь, г. Минск), Научно-исследовательский...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconУчебное пособие ростов-на-Дону 2008 Андреева О. В., Богданова О....
Андреева О. В., Богданова О. Ю., Богославцева Л. В., Костюченко В. Ф., Рукина С. Н. Бюджетная система Российской Федерации: Учеб...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconПрограмма по формированию навыков безопасного поведения на дорогах...
Ростовская область, г. Ростов-на-Дону, Ворошиловский район, муниципальное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconПроблема судьбы человека: тенденции развития
Защита состоится 14 ноября 2007 г в 15. 00 часов на заседании диссертационного совета д 212. 208. 13 по философским наукам в Южном...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconУчебно-методический комплекс дисциплины «психология развития и возрастная...
Современная психология представляет собой разветвленную систему научных дисциплин, среди которых особое место занимает возрастная...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconУчебно-методический комплекс по направлению: «Менеджмент» (магистр) Ростов-на-Дону, 2011
Государственный контроль и аудит: Учебно-метод комплекс. Ростов н/Д., 2011. 54 с
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconЗначимость сенсорных технологий и систем в жизнедеятельности человека: философские аспекты
Защита состоится 1 апреля 2009 года в 15-00 на заседании диссертационного совета Д. 212. 208. 13 по философским наукам в Южном федеральном...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconЛихеноиндикация атмосферного загрязнения городов новочеркасска и ростова-на-дону
Защита состоится 30 апреля 2010 г в 15-00 на заседании диссертационного совета д 212. 208. 32 по биологическим наукам при Южном федеральном...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconДокументация о закупке
Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск)
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconДокументация о закупке
Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск)
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconК. А. Абульханова-Славская
Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск)
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconУчебно-методическое пособие для студентов до, во и озо биолого-почвенного...
Целью изучения дисциплины является формирование у студентов взгляда на животный мир как обязательный компонент биосферы, от состояния...
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconМинистерство путей сообщения
Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск)
Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону iconСборник статей Ростов-на-Дону
Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного образования детей Ростовской области


Школьные материалы


При копировании материала укажите ссылку © 2013
контакты
100-bal.ru
Поиск