Реферат "Регуляция иммунного ответа" Введение Иммунный ответ, как и все биологические функции, находится под контролем разнообразных регуляторных механизмов. Эти механизмы обеспечивают восстановление исходного, «неактивного»
Скачать 341.89 Kb.
|
Идиотипические взаимодействия могут усиливать или подавлять гуморальный иммунный ответ Получены убедительные доказательства в пользу того, что антиидиотипические антитела могут влиять на воспроизведение распознаваемых идиотипов при иммунном ответе. Так, если мышам линии C57BL/6 ввести гаптен нитрофенол, они продуцируют в основном антитела немногих определенных идиотипов, например идиотипа 146. Антиидиотипические антитела против этих антител могут усиливать или подавлять образование идиотипа 146 в ответ на последующую инъекцию З Ц вместе с белком-носителем. Наблюдаемый эффект зависит от количества вводимых антиидиотипических антител и является идиотипспецифичным, поскольку общий уровень антител против НФ изменяется мало. Наиболее важно отметить, что применявшиеся концентрации антиидиотипов не выходят за пределы нормальных физиологических значений для антител, несущих данный идиотип, и это позволяет предполагать, что илиотипическая регуляция может осуществляться in vivo. Подобные наблюдения сделаны и при исследовании других идиотипических систем. Драматические последствия имеет введение антиидиотипических антител новорожденным животным, когда возникающий эффект может сохраняться пожизненно. Так, способность мышей отвечать на фосфорилхолин резко снижается, если в неонатальный период животные получали антиидиотипические антитела к Т15. Состояние сниженной реактивности сохраняется в течение многих месяцев. У таких мышей при последующем введении специфического антигена доминирует продукция иммуноглобулинов, не имеющих идиотипа Т15. Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа Уже давно известно, что стрессовые ситуации могут служить причиной подавления иммунных функций организма, например снижения его способности преодолевать инфекции. Имеются многочисленные данные, указывающие на взаимодействие между нервной, эндокринной и иммунной системами. В общем виде два основных пути, посредством которых процессы, происходящие в центральной нервной системе, могут отражаться на иммунной функции, состоят в следующем. • Большая часть лимфоидных тканей имеет прямую симпатическую иннервацию – как кровеносных сосудов, проходящих через лимфоидную ткань, так и непосредственно самих лимфоцитов. • Нервная система прямо или опосредованно контролирует секрецию различных гормонов, в частности кортикостероидов, гормона роста, тироксина и адреналина. Лимфоциты экспрессируют рецепторы для многих гормонов, медиаторов и нейропептидов, включая рецепторы для стероидов, катехолами-нов, энкефалинов, эндорфинов, вещества С и вазоактивного интестинального пептида. Степень экспрессии рецепторов и клеточная реактивность варьируют у различных популяций лимфоцитов и моноцитов, в связи с чем эффект разных медиаторов также варьирует в зависимости от условий. Однако применительно к иммунной системе особое значение имеет регуляция, опосредованная кортикостероидами, эндорфинами и энкефалинами – агентами, которые высвобождаются при стрессе и обладают иммуносупрессивным действием in vivo. Эффекты эндорфинов in vitro существенно различаются в зависимости от экспериментальной системы и дозы; в одних дозах они оказывают супрессивное влияние, в других – усиливают иммунный ответ. Однако одним из важных факторов, регулирующих иммунный ответ по механизму обратной связи, служат, несомненно, кортикостероиды. Установлено, что сами лимфоциты способны реагировать на кортико-тропин-рилизинг-гормон, синтезируя собственный АКТГ, который в свою очередь индуцирует секрецию кортикостероидов. По имеющимся данным, кортикостероиды ингибируют продукцию цитокинов Txl-клетками, не влияя на Тх2-ответ. Кроме того, они индуцируют образование ФЦСв, который может подавлять иммунный ответ. Предполагается, что низким уровнем кортикостероидов в плазме у крыс линии Lewis обусловлена повышенная предрасположенность этих животных к возникновению различных аутоиммунных процессов: после индукции ЭАЭ спонтанное выздоровление крыс связано с повышением содержания в крови кортикостероидов; у адреналэктомированных животных выздоровления не происходит. Значение стероидов в предрасположенности к заболеванию продемонстрировано также на крысах линии PVG: в норме животные этой линии резистентны к ЭАЭ, однако становятся чувствительными к нему после адреналэктомии. Взаимодействие между нейроэндокринной и иммунной системами не является однонаправленным. Установлено, что цитокины, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6, действуют в обоих направлениях, играя роль модуляторов взаимодействия этих двух систем. Данные цитокины служат мощными стимуляторами продукции кортикостероидов надпочечниками благодаря своему влиянию на кортикотропин-рилизинг-гормон. Помимо того, что ИЛ-1 продуцируют макрофаги, а ИЛ-6 – Т-клетки, способностью к синтезу обоих этих цитокинов обладают нейроны и клетки глии, а также клетки, локализованные в гипофизе и надпочечниках. Это еще раз подчеркивает важную роль данных цитокинов как медиаторов двунаправленного действия при реакции организма на стресс. Генетическая регуляция иммунного ответа Хорошо известно, что разные индивиды неодинаково реагируют на один и тот же антиген. Результаты семейного анализа чувствительности к Corynebacteriutn diphtheriae позволили предположить, что резистентность или чувствительность к инфекции может быть наследуемым признаком. В пользу этого свидетельствуют и данные, полученные на морских свинках разных линий, неодинаково резистентных к дифтерии; различия были определены как генетически детерминированные. В 1943 г. Фьёрд-Шайбель в исследованиях по селекции линий морских свинок с высокой и низкой иммунореактивностью продемонстрировал, что продукцию дифтерийного антитоксина контролирует один ген и она наследуется как доминантный менделевский признак. В этом исследовании впервые был установлен также доминантный тип наследования высокой иммунореактивности. В потомстве первого поколения, полученном от скрещивания животных с высокой иммунореактивностью, 90% особей продуцировали антитоксин, тогда как при скрещивании низкореагирующих свинок лишь в пятом поколении удалось получить 90% животных с низкой иммунореактивностью. Способность отвечать на антиген зависит от гаплотипа МНС Получение инбредных, или чистых, линий мышей позволило более глубоко исследовать влияние генетических факторов и окончательно доказать их роль в иммунологической реактивности. Мыши с различными гаплотипами МНС различаются по способности к гуморальному ответу на специфические антигены. Эта функция зависит от МНС-молекул класса II и специфична для каждого антигена: линия с высоким уровнем ответа на один антиген может на другие отвечать слабо. Гены МНС, как было установлено, выполняют наиболее важную роль в регуляции ответа на инфекционные агенты. Не сцепленные с МНС гены также влияют на иммунный ответ Достигнутые в последние годы в иммунологии значительные успехи – выяснение структуры молекул МНС классов I и II, изучение полиморфизма аминокислотных последовательностей молекул МНС и его значения для связывания пептидов, разработка молекулярных методов контроля за формированием репертуара Т-клеточных рецепторов и технологии получения трансгенных мышей – внесли вклад в выяснение того, каким образом генетические факторы влияют на иммунный ответ. К числу этих факторов относятся не только гены, сцепленные с МНС. Например, тяжелый комбинированный иммунодефицит обусловлен отсутствием гена рекомбиназы, а недостаточность адгезии лейкоцитов возникает вследствие мутаций гена, кодирующего субъединицу р2-интегрина, и вызванного ими нарушения экспрессии LFA-1, CR3 и CR4. Иммунный ответ зависит от активации клонов лимфоцитов. Т-клетки распознают антиген только в том случае, если он презентирован им в виде комплекса антигенного пептида с антигенами МНС классов I или II. Поэтому, например, мышиные Тц-клет-ки CD8+, специфичные к гликопротеину ВЛХМ, способны лизировать лишь такие инфицированные вирусом клетки-мишени, которые получены от мышей, совместимых по МНС-антигенам класса I с донорами клеток-эффекторов. Способность к такому распознаванию развивается в онтогенезе. Формирование репертуара периферических Т-лимфоцитов зависит как от разнообразных ау-тоантигенов, так и от способности Т-клеток связываться с собственными антигенами МНС. Способность пептида к образованию комплекса с молекулой МНС определяется последовательностью аминокислотных остатков ее пептилсвязывающего участка. Теперь мы знаем, что большая часть полиморфных аминокислотных остатков молекулы МНС локализована в ее пептидсвязывающей полости. Поэтому высокий полиморфизм аминокислотных последовательностей МНС-антигенов очень важен для связывания пептидов и вследствие этого для активации Т-клеток. Как установлено, при развитии в тимусе Т-клетки подвергаются селекции двух типов. • Положительная селекция основана на взаимодействии ТкР с молекулами МНС на поверхности эпителиальных клеток корковой зоны тимуса. • Отрицательная селекция происходит в результате высокоаффинного взаимодействия между ТкР и комплексом МНС–пептид, презентированным на клетках костномозгового происхождения в мозговой зоне тимуса. пользовать этих животных для демонстрации положительной селекции. Данный ТкР идентифицируют при помощи антител, специфичных к нв8. Различные молекулы МНС по-разному влияют на образование зрелых Т-клеток CD8+, экспрессирующих трансгенный ТкР. Положительная селекция Т-клеток CD8+ с трансгенным ТкР, содержащим \ф8-цепь, была зарегистрирована лишь у тех мышей, которые экспрессировали молекулу H-2Db. Таким образом, положительная селекция данного рецептора происходит только при экспрессии соответствующе- Положительная селекция в тимусе означает отбор Т-клеток по способности распознавать антигены, презентированные в комплексе с собственными молекулами МНС Первые исследования в этой области проводились по сложной схеме, включавшей тимэктомию, облучение, введение костного мозга и пересадку тимуса. Их результаты показали, что цитотоксические лимфоциты лизируют только клетки-мишени с такими же МНС-антигенами, какие экспрессируют клетки тимуса, в котором происходило развитие Т-клеток. Эти и другие данные позволяют предполагать, что созревающие Т-клетки «учатся» распознавать антигены только в контексте молекул МНС, с которыми они первоначально контактировали в тимусе. Этот процесс прояснили эксперименты на трансгенных мышах, когда стало возможным получать таких трансгенных животных, у которых основная часть Т-клеток несет всего один антигенспецифичный рецептор. Соответствующий антиген также может экспрессироваться как продукт трансгена. Это значительно упрощает анализ, поскольку исследуемые Т-клетки составляют большую часть Т-клеточной популяции и их можно определить при помощи клонотипических, или нв-специфичных, антител. Так, можно получить трансгенных мышей, у которых Т-клетки в основном экспрессируют ТкР клона Тц CD8+, распознающий гликопротеин ВЛХМ в комплексе с молекулой H-2Db класса I, и исго МНС-гаплотипа. Подобный отбор протекает на поверхности эпителиальных клеток корковой зоны тимуса. Предполагается, что пептидами, опосредующими положительную селекцию, служат в норме присутствующие в тимусе аутопептиды. Т-клетки, распознающие аутоантигены, подвергаются отрицательной селекции Отрицательная селекция путем клональной делеции продемонстрирована с использованием моноклональных антител, специфичных к нв-це-пям мышиных ТкР. Таким способом были идентифицированы и подсчитаны Т-клетки, несущие ТкР с данной нв-цепью, и этот анализ показал, что у мышей, экспрессирующих 1-Е, Т-клетки \ф17а+ делетируются в тимусе. Присутствие Т-клеток Y4317a+CD4+CD8+, но не зрелых Т-клеток нв173+004+ или vpi7a+CD8.1+, позволило предположить, что делеция происходит на стадии дважды положительных Т-клеток в процессе их созревания. При этом было установлено, что для делеции необходима экспрессия наряду с 1-Е и эндогенного лиганда, а не только одного 1-Е. Суперантигены могут вызывать полную делецию отдельных серий Т-клеточных рецепторов У мышей ряда линий в тимусе происходит делеция целых популяций Т-клеток, несущих определенные ТкР. Так, у мышей, экспрессирующих минорный, стимулирующий лимфоциты антиген Mls-la и некоторые МНС-молекулы класса II, делетируются Т-клетки нв6+ и нв8.1+. Способностью целых семейств Т-лимфоцитов распознавать антигены Mis объясняется интенсивный пролиферативный ответ, наблюдаемый при совместном культивировании несовместимых по Mis клеток. В ответе на некоторые антигены участвуют все Т-клетки, экспрессирующие определенные нв-цепи. Вызывающие такой сильный ответ антигены, как экзогенные, так и эндогенные, названы суперантигенами. Они связываются не в пептид-связывающей полости антигенов МНС, а непосредственно с молекулами МНС класса I и II и в-цепями ТкР. Примером экзогенного суперантигена может служить стафилококковый энтеротоксин В. Pea- гирующие на этот антиген Т-клетки мышей имеют ТкР, содержащий нв3- или \ф8-цепи. Mis-антигены относятся к классу эндогенных суперантигенов. Однако к настоящему времени установлено, что наличие Mis-антигенов в действительности определяется присутствием эндогенных вирусов опухоли молочной железы мыши, кодируемых длинным З'-терминальным повтором в геноме мышей данной линии. Существует множество различных М MTV, и мыши каждой линии имеют в геноме лишь некоторые из них. Эти эндогенные суперантигены, экспрессированные в тимусе, вызывают делецию Т-клеток, несущих ТкР с цепью нв3, нв6 или нв8.1. Для изучения того, каким образом селекция в тимусе на ранних стадиях развития организма может повлиять на способность взрослого животного формировать ответ, были использованы также трансгенные мыши, описанные в предыдущем разделе. При инфицировании ВЛХМ в неонаталь-ный период у мышей развивалась толерантность и они становились носителями вируса. Анализ созревающих Т-клеточных популяций у этих неона-тально инфицированных мышей показал значительное снижение числа Т-клеток CD4+CD8+ – возможное последствие клональной делеции Т-клеток на ранней стадии онтогенеза. Таким образом, формирование репертуара периферических Т-лимфоцитов происходит в результате как положительной, так и отрицательной селекции. и соответственно оба эти типа отбора влияют на иммунореактивность. Сцепленные с МНС гены регулируют ответ на инфекционные агенты Определенную роль в развитии ответа на инфекционные агенты, а также на аутоантигены выполняют, как установлено, гены, сцепленные с МНС. В некоторых случаях эту функцию несут гены, входящие в МНС. Чувствительность мышей к инвазии Trichinella spiralis определяется локусом 1-Е Первое наблюдение, свидетельствующее о том, что гены, сцепленные с МНС, могут влиять на иммунный ответ против паразитарной инвазии, было сделано на модели трихинеллеза, вызываемого Trichinella spiralis. При заражении Trichinella spiralis мышей ряда рекомбинантных линий обнаружено, что резистентность или восприимчивость животных зависит от локуса 1-Е: мыши, экспрессируюшие 1-Е, восприимчивы к инвазии. На ответ влияет также один сцепленный с МНС ген. Он не входит в состав МНС, а находится в неравновесии по сцеплению с МНС. Этот ген, названный Ts-2, картирован вблизи гена ФНО. Локус 1-Е влияет также на чувствительность к Leishmania donovani Субрайон 1-Е влияет также на чувствительность мышей к Leishmania donovani. В исследованиях на мышах, конгенных по комплексу Н-2, установлено, что экспрессирующие 1-Е мыши не обладают резистентностью к висцеральной форме лейшманиоза. Прямое участие продукта 1-Е в определении чувствительности к данной инвазии обнаружено по действию антител анти-Й–Е, которые усиливали элиминацию паразитов из организма. Кроме того, перенос трансгена 1-Е мышам, лишенным этого локуса, делал животных неспособными уничтожать лейшманий, локализующихся в печени и селезенке, как это происходит у мышей исходной линии. |
Похожие:
 | Пояснительная записка Процессы регулирования пронизывают биологические... Изучение регуляторных процессов и положены в основу курса «Основы общей биологии». Эти процессы лежат в основе согласования функций... |  | Список лиц, под контролем либо значительным влиянием которых находится банк Лица, под контролем либо значительным влиянием которых находится банк через акционеров (участников) банка |
| Список лиц, под контролем либо значительным влиянием которых находится банк Лица, под контролем либо значительным влиянием которых находится банк через акционеров (участников) банка | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Краткое содержание: Сложные зубчатые механизмы. Многопоточные и планетарные механизмы. Кинематика рядного зубчатого механизма. Формула... |
| Оценка гуморального иммунного ответа на вакцинацию против гепатита в и А Ведущее учреждение: гу научно-исследовательский Институт вирусологии им. Д. И. Ивановского рамн | | Рабочая программа спецкурса по математике «Математика вокруг нас» В методологическом отношении эти задачи интересны тем, что позволяют показать тесную взаимосвязь теории и практики. Методическая... |
| Методическая разработка по теме Все эти факторы обеспечивают достижения спортсменом наивысших спортивных показателей, организационно-педагогический процесс подготовки... | | В. С. Ротенберг Функции парадоксального сна и регуляция моноаминов... Функции парадоксального сна и регуляция моноаминов головного мозга. Приложение концепции поисковой активности1 |
| В урок г погост Эта часть работы содержит задания а 1- а 30 с выбором ответа. Из предложенных вариантов ответа только один верный. Внимательно прочитайте... | | Реферат «Лечение сахарного диабета» Биосинтез, секреция, регуляция и механизм действия панкреатических гормонов. Эндокринный аппарат поджелудочной железы (островок Лангерганса)... |
| Феноменология иммунного ответа на т-независимые антигены 2-го типа... В этом плане явились мероприятия, проведенные в 9-11 классах «Нет – наркотикам», «Мы за здоровый образ жизни» с приглашением мед... | | Задача Шарик находится в одной из четырех урн: А, В, с или Д. Определить, сколько бит информации содержит сообщение о том, что он находится... |
| Урок: механизмы вдоха и выдоха. Регуляция дыхания. Охрана воздушной среды. Задачи урока Закрепление умений и навыков обучающихся по сварке в разных пространственных положениях шва | | Феноменология иммунного ответа на т-независимые антигены 2-го типа Защита состоится 17 мая 2012г в 12 часов на заседании диссертационного совета д 001. 035. 01 при фгбу «ниивс им. И. И. Мечникова»... |
| Новосибирский Государственный Университет реферат по экономической... Все эти функции денег отражены в их стандартном определении: деньги – это средство оплаты товаров и услуг, средство измерения стоимости,... | | Реферат Восстановление марсианской техники по роману Герберта Уэллса «Война миров» По окончанию моего реферата и по полученным из него сведениям будет вполне возможно восстановление марсианской техники, а точнее... |
