Государственное учреждение "Государственный институт кровезаменителей и
медицинских препаратов"
(ГУ "ГИКиМП")
Всероссийский научный центр по безопасности биологически активных
веществ (ГУП "ВНЦ БАВ")
"УТВЕРЖДАЮ" Директор ГУП "ВНЦ БАВ" , Заслуженный деятель науки РФ,
Л.Н. СЕРНОВ
"УТВЕРЖДАЮ"
Директор ГУ"ГИКиМП"
академик РАТН, профессор Г.Н.Хлябич
ОТЧЕТ по теме "Сравнительное исследование общетоксического действия препаратов- "Тубавит" производства ОАО "Щелковский витаминный завод", РФ и "Рифакомб" производства фирмы "Ипка Лабораториз Лимитед", Индия. СОДЕРЖАНИЕ
ОТЧЕТ 1
по теме "Сравнительное исследование общетоксического действия препаратов- "Тубавит" производства ОАО "Щелковский витаминный завод", РФ и "Рифакомб" производства фирмы "Ипка Лабораториз 1
СОДЕРЖАНИЕ 2
1. РЕФЕРАТ. 3
2. ВВЕДЕНИЕ 4
3. СУБХРОНИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ. 7
3. 1. Материалы и методы 7
3.1.1. Животные 7
3.1.2. Материалы. 7
3.1.3. Методы. 7
3.2. Результаты экспериментального исследования. 9
3.2.1. Общее состояние крыс, масса тела и внутренних органов 9
1.2.2.Влияние испытуемых препаратов на состояние крови. 9
З.2.3. Функциональное состояние внутренних органов. 9
3. 3. Патоморфологическое исследование. 10
3.4. Местно-раздражающее действие 13
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 14
5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 15
1. РЕФЕРАТ.
На протяжении веков заболевания, вызываемые микобактериями туберкулеза, были наиболее серьезной проблемой общественного здоровья. Более 1,5 млрд. людей (почти 30 % населения Земного Шара) инфицированы - туберкулиноположительны. В конце прошлого столетия казалось, что современное здравоохранение одержало победу над этим тяжким недугом. Однако в последние десятилетия болезнь начала снова распространяться, мир оказался перед угрозой новой эпидемии туберкулеза. В связи с этим повысилась потребность в противотуберкулезных препаратах. В ряде случаев оказалось целесообразным применение комплексных препаратов, содержащих противотуберкулезные субстанции разной природы.
В настоящем отчете обобщены результаты сравнительного экспериментального изучения общетоксического действия противотуберкулезного комплекса "Тубавит" производства ОАО "Щелковский витаминный завод", Российская Федерация и препарата-аналога "Рифакомб таблетки" производства фирмы "Ипка Лабораториз Лимитед", Индия.
В соответствии с действующими в настоящее время методическимирекомендациями(1,4) проведено доклиническое исследование (субхроническая токсичность и местно-раздражающее действие) представленных для исследования образцов.
В экспериментах на белых крысах не выявлено признаков их токсического действия. Животные хорошо переносили введение препарата внутрь в течение 2-х недель в дозе, значительно превышавшую терапевтическую, рекомендуемую для человека. В течение всего эксперимента не отмечено каких-либо существенных изменений в поведении и общем состоянии подопытных крыс по сравнению с контрольными. Не выявлено также патологических изменений в гематологических и биохимических показателях и в структуре внутренних органов, местнораздражающее действие отсутствовало. По действию на гематологические показатели, на функциональное состояние и морфологическую структуру внутренних органов экспериментальных животных препараты "Тубавит" производства ОАО "Щелковский витаминный завод" и препарат сравнения "Рифакомб" производства фирмы " Ипка Лабораториз Лимитед", Индия, не отличались между собой.
Ключевые слова: рифампицин, изониазид, пиридоксин, крысы, подострая токсичность.
Объем отчета : 28 стр., 11 таблиц, 21 использованных источников.,
2. ВВЕДЕНИЕ
Тубавит - комбинированный противотуберкулезный препарат, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержащие рифампицин, изониазид и пиридоксин гидрохлорид. Эффективен в отношении активно растущих Mycobacterium tuberculosis.
Фармгруппа: Противотуберкулезное средство.
Рифампицин (Rifampicinum) - полусинтетический антибиотик, производное рифамицина.
Химическое название: 3(4-Метил-1--3,4-пиперазинил-иминометил)-рифамицин SV2 .
Синонимы: Бенемицин, Рифамор, Benemicin, Rifaldin, Rimactan, Tubocin и др.
Рифампицин - кристаллический порошок кирпичного или коричнево-красного цвета. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте. Чувствителен к действию света, кислорода и влаги воздуха.
Рифампицин является антибиотиком широкого спектра действия. Он активен в отношении микобактерий туберкулеза и лепры, действует на грамположительные (особенно стафилококки) и грамотрицательные (менингококки, гонококки) кокки, менее активен в отношении грамотрицательных бактерий, эффективен при приеме внутрь.
Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК-зависимой РНК-полимеразы. При туберкулезе оказывает действие как на внутриклеточные, так и внеклеточные микроорганизмы. Для рифампицина не характерна перекрестная резистентность по отношению к другим антибиотикам и химиотерапевтическим средствам.
Изониазид (Isoniazidum) ~- гидразид изоникотиновой кислоты, основной представитель производных изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных средств. Структурная формула:  Синонимы: Тубазид, Andrazide, Cotinazine, Niadrin, Pelazid, Tibizid и др.
Изониазид — белый кристаллический порошок, горький на вкус. Легко растворим в воде, трудно - в спирте.
Изониазид обладает повышенным специфическим бактерицидным действием на активно делящиеся клетки Mycobacterium tuberculosis как in vivo, так и in vitro, включая штаммы, резистентные к противотуберкулезным антибиотикам. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. На других распространенных возбудителей инфекционных заболеваний он выраженного химиотерапевтического действия не оказывает. Резистентность к изониазиду возникает быстро.
Пиридоксин гидрохлорид (Pyridoxinum hydrochloridum ) — Витамин B6 (Vitaminum B6) Пиридоксин - производное пиридина.
Химическое название: 2-Метил-3-окси-4,5-ди-(оксиметил)-пиридина гидрохлорид. Структурная формула:
Синонимы: Adermin, Beadox, Benadon,Hexabion, Pyrivitol и др.
Белый мелкокристаллический порошок без запаха, горьковато-кислого вкуса. Легко растворим в воде, трудно в спирте.
Пиридоксин играет важную роль в обмене веществ; необходим для нормального функционирования центральной и периферической нервной системы. В фосфорилированной форме является коферментом большого количества ферментов, действующих на неокислительный обмен аминокислот. Играет важную роль в обмене гистамина. Способствует нормализации липидного обмена. В составе комплексного противотуберкулезного препарата снижает вероятность развития побочных реакций.
Фармакокинетика:
При приеме Рифакомба внутрь его активные компонент быстро и достаточно полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта. Максимальная концентрация активных компонентов в плазме достигается ко 2 часу и сохраняется на определенном
уровне до 8 часов. Компоненты препарата хорошо проникают в жидкости и ткани организма. Рифампицин и изониазид метаболизируются в печени. Выведение Рифампицина и изониазида осуществляется с желчью и мочой.
Показания к применению. Препарат используется для лечения разных форм активного туберкулеза у детей и взрослых.
Кроме того, Рифакомб применяется при различных формах лепры и инфекционно-воспалительных заболеваниях легких и дыхательных путей (бронхите, пневмонии), вызываемых полирезистентными стафилококками; при остеомиелите, инфекциях моче- и желчевыводящих путей, острой гонорее, других заболеваниях, вызванных чувствительными к препарату возбудителями.
Противопоказания. Рифакомб противопоказан детям грудного возраста, беременным, в период лактации, пациентам с выраженными нарушениями печени, заболеванием почек со снижением выделительной функции и с гиперчувствительностью к препарату.
Способ применения и дозы. Препарат назначают взрослым, применяют внутрь натощак один раз в день. Суточную дозу устанавливают с учетом массы тела пациента. При массе тела менее 40 кг - 3 таблетки; 40-49 кг - 4 таблетки; 50-64 кг - 5 таблеток; 65 кг и более - 6 таблеток.
Побочное действие. Дисфункция печени, периферическая нейропатия, нарушение зрения, токсический психоз, нарушение гемопоэза, ацидоз, гипергликемия.
Присутствие в препарате пиридоксина гидрохлорида снижает вероятность развития побочных реакций.
Предметом настоящего исследования явилось сравнительное испытание общетоксического действия комплексного противотуберкулезного препарата "Тубавит" производства ОАО "Щелковский витаминный завод" и аналогичного коммерческого препарата сравнения "Рифакомб" производства фирмы "Ипка Лабораториз Лимитед", Индия.
3. СУБХРОНИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ. 3. 1. Материалы и методы 3.1.1. Животные
Работа проведена на белых крысах самцах с исходной массой 150-180 г. Животные содержались в стандартных клетках при 12-и часовом режиме освещения и свободном доступе к корму и воде в соответствии с нормами, утвержденными МЗ РФ. За 18 часов перед забоем крыс лишали корма, вода оставалась в достаточном количестве.
3.1.2. Материалы.
1. Испытуемый препарат —"Тубавит" таблетки, покрытые пленочной оболочкой, без
линии деления, производства ОАО "Щелковский витаминный завод". По результатам
анализов на соответствие проекту НД: таблетки, покрытые оболочкой розовато-кремового
цвета. При испытании на подлинность- соответствует требованиям НД. Средняя масса
таблетки 0, 649 г.; растворение рифампицина за 45 мин. -98,7 %; содержание основного
вещества в таблетке: изониазида - 0,098 г; пиридоксина гидрохлорида - 0,0095 г;
рифампицина-0, 145 г.
Препарат сравнения —"Рифакомб таблетки" (Rifacomb tablets) производства
фирмы "Ипка Лабораториз Лимитед", Индия. Таблетки коричневого цвета, двояковыпуклые,
покрытые пленочной оболочкой без линии деления. Каждая таблетка содержит
Римфамицина —0,15 г; изониазида-0,1 г; пиридоксина-0,01 г.
3.1.3. Методы.
Крысы ежедневно в течение 2-х недель получали внутрь через зонд суспензию таблеток Тубавита в крахмальном геле в объеме 1,0 мл (таблетки предварительно растирали в фарфоровой ступке). Препарат вводили в дозах 0,5 и 2,5 таблетки на кг массы тела - в терапевтической (5 таблеток на 60 кг) и пятикратной от терапевтической с учетом межвидового коэффициента для крыс (1). Испытуемый препарат сравнивали с коммерческим препаратом "Рифакомб", который вводили в тех же дозах. Животные контрольной группы, использовавшиеся в качестве биоконтроля, получали крахмальный гель в эквивалентном объеме.
До начала и после окончания введения препаратов животных взвешивали. Для определения суточного диуреза накануне забоя крыс помещали на сутки в обменные клетки без корма при свободном доступе к воде.
При визуальном наблюдении за животными обращали внимание на общее состояние животных, внешний вид, подвижность, отношение к корму.
По окончании периода наблюдения в периферической крови из хвостовой вены определяли гематологические показатели: содержание гемоглобина, эритроцитов, лейкоцитов, а также концентрацию глюкозы. Форменные элементы крови подсчитывали на гемоцитометре кондуктометрическом (ГЦМК-3). Содержание гемоглобина определяли фотометрическим методом Девиза Г. В. и Воробьева А. И. (5) , а концентрацию глюкозы глюкометром типа "Сателлит". Для биохимических исследований кровь собирали из бедренной вены. Биохимические анализы проводили с помощью диагностических наборов фирмы Sigma. В плазме крови определяли содержание общего белка, белковых фракций, креатинина, холестерина, активность аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз, (8, 12).
Внутренние органы животных взвешивали и подвергали патоморфологическому анализу.
Местнораздражающее действие оценивали при макроскопическом и микроскопическом исследовании органов брюшной полости.
Полученные данные подвергались статистической обработке общепринятым методом с использованием критерия t ( Стьюдента). Разница между результатами считалась достоверной при уровне значимости (р) < 0,05
3.2. Результаты экспериментального исследования. 3.2.1. Общее состояние крыс, масса тела и внутренних органов
Общее состояние животных, внешний вид, подвижность, отношение к корму были удовлетворительны и не различались в опытной и контрольных группах. Болевая реакция на введение препарата не отмечена. В эксперименте погибла одна крыса, получавшая большую дозу Рифакомба, причину смерти не удалось установить. В остальных группах не наблюдали гибели ни одного животного.
Масса тела крыс в обеих экспериментальных группах и в группе биоконтроля увеличивалась одинаково. В тоже время в у отдельных животных, получавших большую дозу Рифакомба, отмечено некоторое замедление прибавки веса ( Табл. 1,2).
Относительная масса внутренних органов у крыс опытной группы соответствовала этому показателю у контрольных животных. Наблюдавшиеся колебания значений находились в пределах физиологической нормы ( Табл. 3, 4 ).
Влияние испытуемых препаратов на состояние крови.
Гематологические исследования показали, что исследуемые препараты при ежедневном внутригастральном введении крысам в течение 2-х недель не оказывали влияния на содержание гемоглобина и форменных элементов крови ( Табл. 5, 6 ). Регистрировавшиеся показатели крови в опытных группах сопоставимы с аналогичными данными, полученными в группе биоконтроля и находятся в пределах нормальных значений для этого вида животных (18, 21).
З.2.3. Функциональное состояние внутренних органов.
О функциональном состоянии внутренних органов судили по биохимическим показателям крови крыс — содержанию общего белка, альбумина, глобулинов и соотношение А/Г, концентрации глюкозы, холестерина, креатинина и активности аминотрансфераз (АсАТ и АлАТ). Показателем функционального состояния почек также являлся суточный диурез животных.
Следует отметить, что моча и сыворотка крови крыс, получавших испытуемые препараты, была интенсивно окрашена в оранжевый цвет. Тем не менее, полученные результаты показывают, что колебания биохимических показателей плазмы крови у крыс после многократного перорального введения опытного и контрольного препаратов находились в одном и том же физиологическом диапазоне величин (Табл. 7, 8, 9).
Моча контрольных животных была нормального желтовато-соломенного цвета, а подопытных - оранжевая, прозрачная. Суточный объем мочи в экспериментальной и контрольных группах был практически одинаковым (Табл. 10, 11).
Полученные данные свидетельствуют об отсутствии какого-либо негативного влияния Тубавита на гематологические показатели и на функциональную деятельность внутренних органов крыс.
3. 3. Патоморфологическое исследование.
У наркотизированных крыс для гистологического исследования брали следующие органы: сердце, селезенку, печень, почки, желудок, 12-ти перстную кишку и поджелудочную железу. Кусочки нефиксированных органов после глубокого замораживания (для исключения артефактов) резали в криостате. Гистологические срезы окрашивали толуидиновым синим (рН - 4,0) и смесью Судана III - IV для выявления жировых включений.
У контрольных и подопытных крыс макроскопическая картина была одинаковой. Шерстный покров не отличался и был гладким, блестящим. Кожа без изменений. При аутопсии расположение внутренних органов правильное. В брюшной и плевральной полостях свободная жидкость не отмечена. При вскрытии трахеи и бронхов просвет свободен. Легкие розового цвета, воздушные. Сердце обычных размеров, на разрезе темно-красного цвета. Желудок и 12-ти перстный кишечник с хорошо выраженными складками. Слизистая без признаков воспаления, кровоизлияний и изъязвлений. Печень на разрезе без признаков некроза, полнокровная. Почки, селезенка без признаков патологии.
Группа биоконтроля
Макроскопическое изучение материала контрольной группы показало, что внутренние органы по форме, величине и цвету соответствуют органам здоровых животных.
Микроскопическое изучение сердца, печени, легких, селезенки, желудка, 12-ти перстнои кишки не выявило нарушений гистологического строения внутренних органов.
Группа крыс, получавших Рифакомб по 2,5 таблетки на кг.
Макроскопическое изучение материала показало, что внутренние органы крыс, получавших Рифакомб (2,5 таблетки/кг), по форме и величине, цвету и характеру рисунка органов на разрезе не отличались от органов крыс контрольной группы.
Сердце. Микроскопическое изучение препаратов сердца показало, что мышечные волокна имели поперечную исчерченность, равномерно окрашивались толуидиновым синим и с четко определяющимися ядра. Сосуды полнокровны. Строма без признаков воспаления. Окрашивание сосудов смесью суданов I1I-IV жировых включений не выявило.
Печень. Исследование гистологических срезов показало, что печень подопытных крыс имеет балочное строение, паренхиматозные клетки равномерно окрашиваются толуидиновым синим. Во всех клетках хорошо видны ядра. Окраска Суданом показала, что жировые включения отсутствуют. Перипортальные поля без лимфогистиоцитарных образований. Кровеносные сосуды полнокровные. Купферовские клетки без признаков активизации.
Почки. На гистологических срезах, окрашенных толуидиновым синим, отмечается сохранность гистологического строения у всех крыс этой группы. Строение корковой и мозговой зоны не нарушено. Клубочки крупные, без признаков атрофии и воспаления. Эпителий извитых канальцев, прямых канальцев, а также собирательных трубочек без признаков дистрофии. Жировые включения не выявлены. Соединительнотканная строма не отечна и не имеет клеточных инфильтратов. Кровеносные сосуды полнокровны.
Селезенка. Микроскопическое изучение препаратов селезенки показало, что гистологическое строение не нарушено. Красная пульпа представлена в основном эритроцитами и другими клеточными элементами крови. Лимфатические фолликулы не изменены. Признаков фиброза не обнаружено. Клеток типа Гоше не отмечается.
Легкие. Альвеолы имеют обычное гистологическое строение. Бронхи со свободным просветом, некоторые с гофрированной стенкой. Кровеносные сосуды полнокровные.
Желудок. Под микроскопом видно, что желудок содержит остатки пищи. Стенка желудка состоит из слизистой оболочки, подслизистой оболочки, мышечной и серозной оболочек. Признаков повреждения, дистрофии, эрозий, воспаления не обнаружено. Сосуды полнокровные.
12-ти перстная кишка. При микроскопировании препаратов тонкой кишки определяются слизистая, подслизистая, мышечная и серозная оболочки.
Признаков гистологического нарушения кишечных ворсинок нет. Эпителий без признаков дистрофии и воспаления. Сосуды полнокровны.
Группа крыс, получавших Рифакомб по 0,5 таблеток на кг.
Макроскопическое изучение материала показало, что внутренние органы исследуемой группы крыс по форме, величине и цвету не отличались от контрольной группы и группы крыс, которые получали Рифакомб в большой дозе. При микроскопическом изучении препаратов сердца, печени, легких, селезенки, желудка, 12-ти перстной кишки отмечена сохранность гистологического строения внутренних органов. Признаков воспаления, белковой и жировой дистрофии, некроза не отмечено. Макрофагальная система без особенностей.
Группа крыс, получавших Тубавит по 2,5 таблетки на кг.
Макроскопическое изучение внутренних органов крыс, получавших испытуемый препарат (Тубавит) в большой дозе, по форме, величине, цвету и характеру рисунка органа на разрезе не отличались от органов животных группы сравнения.
Сердце. Микроскопическое изучение препаратов сердца показало, что мышечные волокна без признаков дистрофии, некроза. Жировых включений не обнаружено. Сосуды полнокровны. Строма без признаков воспаления.
Печень. Исследование гистологических срезов показало, что печень имеет балочное строение. Признаков жировых включений, дистрофии, воспаления, некрозов не обнаружено. Перипортальные поля без лимфогистиоцитарных образований. Купферовские клетки обычные.
Почки. Строение корковой и мозговой зоны не нарушено. Клубочки крупные, без признаков воспаления и атрофии. Жировые включения не выявлены. Эпителий канальцев без особенностей. Клеточные инфильтраты не выявлены. Кровеносные сосуды полнокровные. Строма не отечна.
Селезенка. Гистологическое строение не нарушено. Лимфатические фолликулы обычных размеров. Признаков фиброза нет.
Легкие. Бронхи со свободным просветом. Альвеолы без признаков воспаления. Сосуды полнокровны.
Желудок. Под микроскопом можно отметить, что стенка желудка без повреждений. Признаков дистрофии, эрозий, воспаления не обнаружено.
При микроскопировании препаратов тонкой кишки не выявлено повреждений слизистой, подслизистой, мышечной и серозной оболочек. Эпителий без признаков воспаления. Сосуды полнокровны.
Группа крыс, получавших Тубавит по 0,5 таблетки на кг.
Макроскопическое изучение материала показало, что внутренние органы этой группы крыс по форме, величине и цвету не отличались от органов контрольных и опытных животных.
При микроскопическом изучении препаратов желудка, 12-ти перстной кишки, сердца, печени, легких, селезенки, почек отмечена сохранность гистологического строения внутренних органов. Признаков жировой, белковой дистрофии, некроза не отмечено.
Таким образом, сравнительное патоморфологическое изучение препаратов сердца, печени, селезенки, почек, желудка, 12-ти перстной кишки, поджелудочной железы крыс показало, что многократное введение (2 недели) таблеток Тубавита не вызывало структурных изменений внутренних органов подопытных животных. Нами не отмечены воспалительные и дистрофические процессы (белковая, жировая дистрофия) в исследованных органах.
3.4. Местно-раздражающее действие
При введении Тубавита в течение 2-х недель в дозе, значительно превышающей терапевтическую для человека (2,5 таблетки /кг), местно-раздражающее действие не обнаружено. При вскрытии брюшной полости макроскопически не отмечали наличие экссудата и транссудата. Пристеночная брюшина была гладкая, прозрачная, без наложений и утолщений.
. При макро- и микроскопическом исследовании слизистой полости рта, пищевода, желудка, кишечника явлений раздражения не выявлено.
На гистологических срезах желудка отмечается сохранность слизистой оболочки. Собственные железы с четко выраженной структурой секреторного и выводных протоков. Строма без особенностей.. Покровный эпителий не нарушен. Морфология главных и обкладочных клеток свидетельствует об отсутствии дистрофических и некротических процессов. Васкуляризация без патологических изменений..
В ротовой полости, пищеводе и кишечнике отека, гиперемии, изъязвлений, нарушений целостности эпителия не наблюдается. Стенка кишечника без особенностей.
Проведенный анализ показывает, что многократное внутригастральное введение таблеток Тубавита также, как и его аналога Рифакомба, не вызывает местнораздражающего действия; в участках контакта с препаратом отсутствуют признаки воспаления, некроза и кровотечения.
4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Проведенное сравнительное исследование общетоксического действия лекарственных форм препарата "Тубавит, таблетки, покрытые пленочной оболочкой" производства ОАО "Щелковский витаминный завод" и препарата сравнения "Рифакомб" производства фирмы "Ипка Лабораториз Лимитед", Индия не выявило признаков токсического действия обоих препаратов.
После многократного (в течение 2-х недель) перорального введения животным препаратов в дозе, значительно превышающей терапевтическую дозу для человека с учетом видового пересчета, не наблюдались изменения в общем состоянии и поведении животных. Таблетки Тубавита не вызывали отклонений гематологических и биохимических показателей. Морфологическое строение внутренних органов также соответствовало норме.
Местнораздражающее действие при макроскопическом и микроскопическом исследовании участков контакта с препаратом не выявлено.
По действию на гематологические показатели, функциональное состояние и морфологическую структуру внутренних органов экспериментальных животных препарат "Тубавит" производства ОАО "Щелковский витаминный завод" и препарат сравнения "Рифакомб" производства фирмы "Ипка Лабораториз Лимитед", Индия не отличались между собой.
Учитывая полученные результаты, препарат "Тубавит, таблетки, покрытые пленочной оболочкой" производства ОАО "Щелковский витаминный завод" может быть рекомендован для медицинского применения в соответствии с инструкцией.
5. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Арзамасцев Е. В. с соавт. — Методические указания по изучению общетоксического действия фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. М., 2000, с. 18-24.
Бойерс М. и Цвишенбергер Дж. Консервативное и хирургическое лечение
туберкулеза и других микобактерий. - Проблемы туб., 1998, № 2, с. 47-51.
Вудли М. и А. Уэлан. Терапевтический справочник Вашингтонского университета.
"Практика", Москва, 1995, 832 с.
Гуськова Т. А. - Правила доклинических исследований безопасности и
эффективности фармакологических веществ. Руководство по экспериментальному
(доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, М., 2000, 7-17
Девиз Г. В. и Воробьев А. И. Количественное определение гемоглобина крови
посредством аппарата ФЭК-М. - Лабораторное дело, 1959, № 3, с. 31.
Егоров А. М. Достижения фундаментальной науки и новые подходы к
химиотерапии туберкулеза. - Проблемы туберкулеза, 2000, № 5, с. 11-15.
Калабуха А. В. и Изаболинская Р. М. - Проблемы туб., 1973, № 1, с. 46-48.
Кост Е. А. - Справочник по клиническим и лабораторным методам исследования.
-Москва, "Медицина". 1973, с. 8-10
Крылов Ю. Ф. и др. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия
лекарств, изд. 8, 2001 г, Москва, "РЛС".
Кульчавеня Е. В. и Кузнецов П. В. Осложнения полихимотерапии
нефротуберкулеза. - Проблемы туб., 1998, № 1, с.28-30.
Машковский М. Д., Лекарственные средства., т. 2, изд. 12, — Москва,
"Медицина", 1993.
Меньшиков В. В. Лабораторные методы исследования в клинике. Справочник. —
М., Медицина, 1987, с. 106-127, 174-276.
Онищенко В. В. , Соколова Г. Б. и др. Тизамид в комплексной терапии
туберкулеза. - Проблемы туб., 1990, №7, с. 43-46.
Петренко В. М. О влиянии тибона, этионамида, пиразинамида, этамбутола и
бенемицина на главные пилорические железы желудка. - в кн. "Туберкулез", тр.
НИИ туберкулеза и грудной хирургии, Киев, "Здоровья", 1980, вып. 12, с. 51-53
Савула М. М, Романюк М. Д., Смоленко М. И., Сливко Ю. И. К вопросу о
переносимости и эффективности сочетаний противотуберкулезных препаратов,
включающих пиразинамид (тизамид) при туберкулезе легких. — в кн. "Туберкулез",
тр. НИИ туберкулеза и грудной хирургии, Киев, "Здоровья", 1989, вып. 21, с. 65-67.
Скакун Н. П. и Табачук О. Е. Сравнительная гапатотоксичность изониазида,
рифампицина и этамбутола. - Проблемы туб., 1991, № 10, с. 77-79.
Сливка Ю. И., Климнюк Е. В., Табачук О. Е. О гепатотоксическом действии
сочетаний пиразинамида с изониазидом и рифампицином. - Проблемы туб., 1989,
№ 4, с. 39-42.
Трахтенберг И. М, Сова Р. Е. и др. Показатели нормы у лабораторных животных
в токсикологическом эксперименте (современные представления и методические
подходы, основные параметры и константы, — М. "Медицина", 1978, 176 с.
Тынистанова Р. И. Значение пиразинамида в современной химиотерапии
туберкулеза. - в кн. "Новые вопросы фтизиатрии и пульмонологии" М. 1983, с. 91-
93.
Чучалин А. Г. Новое поколение противотуберкулезных препаратов. - Пробл.
Туберкулеза, 2000, № 5, с. 6-8.
Fox J. G., Cohen В. J. and Loew F. M., Laboratory animal medicine. — Acadmic Press,
1984.
|
