Реферат l-карнитин (LC) и l-ацетил-карнитин (alc) обнаруживаются в высоких концентрациях в придатке яичка и играют важную роль в метаболизме и созревании сперматозоидов.

Перевод статьи Agarwal A. Carnitines and male infertility. Reproductive BioMedicine Online 2004; 8: 4: 376–384. Карнитин и мужское бесплодие А. Агарвал Реферат L-карнитин (LC) и L-ацетил-карнитин (ALC) обнаруживаются в высоких концентрациях в придатке яичка и играют важную роль в метаболизме и созревании сперматозоидов. Они также влияют на подвижность сперматозоидов и являются антиоксидантами. Целью данного обзора является обобщение знаний о многочисленных функциях, которые LC и ALC выполняют в мужской репродуктивной системе, а также освещение использования карнитинов в лечении мужского бесплодия. Ряд исследований подтверждают, что LC и ALC в дозировках 3 г/день достоверно увеличивают концентрацию и общее количество сперматозоидов у мужчин с астено- и олигоастенозооспермией. Хотя позитивные эффекты LC и ALC были продемонстрированы во множестве клинических исследований, большинство таких исследований не были плацебо-контролируемыми и двойными слепыми, что не позволяет использовать их выводы как окончательные. Для подтверждения целесообразности использования карнитинов в лечении мужского бесплодия, особенно у мужчин с плохим качеством сперматозоидов, требуются дополнительные исследования. Введение Карнитин является высокополярным соединением, широко распространенным в природе. Потребности человека в карнитине удовлетворяются за счет эндогенного биосинтеза и диеты [Bieber, 1988]. В мужской половой системе карнитин концентрируется в придатке яичка и сперматозоидах. В извергнутой семенной жидкости большая часть карнитина находится в семенной плазме – очень малое количество содержится внутри сперматозоидов [Bohmer et al., 1978]. LC и ALC играют ключевую роль в метаболизме сперматозоидов, обеспечивая доступность энергии, используемой сперматозоидами для подвижности, созревания и процесса сперматогенеза. Функция карнитина в метаболизме заключается в транспорте длинноцепочечных жирных кислот через внутреннюю мембрану митохондрий для их использования в процессе β-окисления [Matalliotakis et al., 2000]. Карнитин также защищает клетки от активных форм кислорода (РФК), благодаря своим антиоксидантным свойствам. Эти свойства обеспечиваются его участием в удалении токсичного внутриклеточного ацетил-кофермента А и/или замене жирных кислот в мембранах [Vicari и Calogero, 2001]. Основываясь на знаниях об этих фундаментальных механизмах, проводились многочисленные клинические исследования, в которых была предпринята попытка продемонстрировать терапевтические эффекты LC и/или ALC для лечения мужчин с разными формами мужского бесплодия. Более того, в ряде in vitro исследований было отмечено увеличение подвижности сперматозоидов под действием карнитина, а также его криопротекторные свойства. В статье делается обзор карнитина, включая данные о его структуре, происхождении, роли в сперматогенезе и положительном влиянии, оказываемом им на метаболизм сперматозоидов. Также обсуждается возможность использования карнитина для диагностирования мужского бесплодия. Наконец, данный обзор ставит целью прояснить границы и возможности использования карнитина для лечения мужского бесплодия. Структура карнитина, источники L-карнитин является высокополярным, водорастворимым, небольшим четырехчленным амином. В отличие от многих других биологических видов человек может синтезировать LC de novo. Однако LC, присутствующий в человеческих тканях, в основном имеет экзогенное происхождение [Engle и Rebouche, 1984]. Экзогенный карнитин поступает в организм с пищей: его источниками являются мясо, рыба, птица и молочные продукты. В течение долгого времени предполагалось, что, поскольку карнитин может быть синтезирован эндогенно, то он не является обязательным составляющим рациона. Однако исследования с участием строгих вегетарианцев показали, что уровень карнитина в их крови гораздо ниже, чем у людей с разнообразной диетой. Это может быть объяснено тем, что строгие вегетарианцы получают только 0,1 мкмоль/кг/день карнитина с пищей, тогда как люди с всеядной диетой получают 2–12 мкмоль/кг/день [Rebouche, 1988]. Распределение карнитина в половой системе L-карнитин секретируется из эпителия млекопитающих в плазму придатка яичка и в конечном счете попадает внутрь сперматозоидов, где он накапливается в виде свободного или ацетилированного L-карнитина. Мужской половой тракт содержит отделы с наибольшей концентрацией карнитина в человеческом организме: ткани придатка яичка, семенная плазма и сперматозоиды. У млекопитающих свободный карнитин семенной плазмы в основном имеет эпидидимальное происхождение. В многочисленных исследованиях на моделях животных было изучено присутствие карнитина в половом тракте. В исследовании, в котором измерялась концентрация карнитина в люминальной жидкости из яичка и придатка, было показано, что: 1) концентрация карнитина в семенной жидкости яичка составляет < 1 ммоль/л; 2) концентрация увеличивается в течение полового тракта до 53 ммоль/л в хвосте придатка яичка. Высокая концентрация впервые наблюдается в люминальной жидкости из дистального отдела хвоста придатка яичка, т.е. в том отделе, где сперматозоиды становятся подвижными [Hinton et al., 1979]. Схожий механизм концентрирования карнитина выявлен и у людей: содержание карнитина в придатке в 10–50 раз больше, чем в плазме крови, увеличиваясь в течение полового тракта так же как у крыс [Bohmer et al., 1978]. Такая высокая концентрация, судя по всему (по крайней мере, у крыс), зависит от андрогенов, т.к. при введении тестостерона молодым кастрированным самцам крыс наблюдалось увеличение концентрации карнитина, а у животных с крипторхизмом уровень карнитина был понижен [Brooks et al., 1974]. Несмотря на это, не обнаруживается корреляция между уровнем тестостерона в яичках и концентрацией карнитина в придатках яичка. Такое расхождение, скорее всего, объясняется тем, что карнитин накапливается в органах в течение долгого времени, в то время как концентрация тестостерона быстро изменяется вместе с гонадотропином [Bohmer et al., 1978]. Транспорт карнитина Свободный карнитин транспортируется из плазмы в полость придатка яичка. Предполагается, что механизм транспорта состоит из активной базолатеральной и апикальной транспортных систем [Yeung et al., 1980]. Недавно было обнаружено, что высокоаффинный Na+-зависимый транспортер органических катионов OCTN2 переносит LC в клетки эпидидимального эпителия [Rodriguez et al., 2002]. Был также идентифицирован и охарактеризован другой карнитиновый транспортер, названный карнитиновым транспортером 2 (CT2). По сравнению с OCTN2, у которого отмечается широкая субстратная специфичность, CT2 является селективным переносчиком карнитина в яичках. Локализация CT2 была установлена иммуногистохимическими методами – было обнаружено, что у людей CT2 выявляется в придатке яичка, что служит подтверждением гипотезы о том, что CT2 отвечает за секрецию LC из эпителия придатка яичка в проток [Enomoto et al., 2002]. Функции карнитина Карнитин в основном находится в матриксе митохондрий, где расположены ферменты, отвечающие за β-окисление длинноцепочечных жирных кислот. LC играет ключевую роль в β-окислении длинноцепочечных жирных кислот в митохондриях [Jeulin и Lewin, 1996]. LC регулирует поступление ацильных групп, транспортируя свободные жирные кислоты и производные ацил-кофермента А внутри митохондрий, и тем самым регулирует энергетический метаболизм. Во время транспорта через клеточную мембрану ацильные группы временно присоединяются к LC, с образованием ALC. Схожим образом карнитин обеспечивает транспорт ацетильных групп через ALC (схема 1). Конечным результатом этих реакций является модуляция концентрации митохондриального кофермента А, который участвует в ряди метаболических каскадов, таких как цикл трикарбоновых кислот (цикл Кребса) и β-окисление органических кислот и окислительная деградация аминокислот [Bahl и Brestler, 1987]. Схема 1. Транспорт ацильных групп и роль карнитина в митохондриальном метаболизме сперматозоидов Постгонадное созревание сперматозоидов происходит главным образом в головке придатка яичка, где сперматозоиды находятся в плазме, содержащей факторы как тестикулярного так и эпидидимального происхождения. Сперматозоиды впервые сталкиваются с высокими концентрациями карнитина в протоке придатка яичка, т.е. в том же месте, где они приобретают способность к направленному движению. Таким образом, может быть установлена связь между инициацией направленного движения сперматозоидов (на конечных стадиях сперматогенеза) и значительным увеличением концентрации свободного LC и ALC в сперматозоидах [Jeulin et al, 1987]. В яичках крыс обнаруживается достаточно высокая концентрация карнитина (вдвое меньшая, чем в придатке яичка), что свидетельствует о том, что карнитин также необходим на тестикулярном уровне. В подтверждение этой гипотезы в сперматоцитах и развивающейся ткани яичка обнаруживается высокая концентрация ALC-трансферазы [Schanbacher et al., 1974]. Карнитин может косвенным образом влиять на созревание сперматозоидов через стимуляцию захвата глюкозы клетками Сертоли. Клетки Сертоли являются важнейшим отделом, контролирующим сперматогенез. Добавление LC к культуре клеток Сертоли приводит к увеличению секреции пирувата и лактата, которые являются важнейшими энергетическими субстратами для созревающих половых клеток [Palmero et al., 2000]. Предполагается, что высокая концентрация карнитинов в эпидидимальной жидкости необходима для поддержания их в состоянии покоя [Rufo et al., 1984; Deaan et al., 1989]. Было замечено, что высокая концентрация карнитина ингибирует выведение ферментов из клетки и потребление кислорода, увеличивая клеточную выживаемость и стабилизируя плазматическую мембрану [Jenkins и Griffith, 1986]. Эта гипотеза подтверждается тем фактом, что карнитин уменьшает вероятность акросомальной реакции в человеческих сперматозоидах [Deana et al., 1988]. Оксидативный стресс в мужских половых клетках ведет к повреждению сперматозоидов и нарушению целостности ядра и митохондрий [Aitken et al., 2003]. В целом антиоксидантная биохимическая система может быть описана как двухуровневая система: основной защитный барьер, предотвращающий оксидативное повреждение через улавливание окисляющих радикалов, и вторичный защитный механизм, который восстанавливает повреждения, причиненные оксидативной атакой [Arduini, 1992]. В результате окислительного стресса сперматозоиды теряют способность к слиянию из-за потери ненасыщенных жирных кислот вследствие окисления [Aitken et al., 2003]. Карнитин, возможно, защищает сперматозоиды от окислительного повреждения, удаляя избыточный клеточный ацетил-КоА (первичная антиоксидантная защита) [Arduini, 1992; Vicari и Calogero, 2001]. С другой стороны, ALC ингибирует включение арахидоновой кислоты в фосфолипиды. Арахидоновая кислота сама по себе играет большую роль в образовании свободных радикалов кислорода. В дополнение к этому она является важным депо для аккумулирования лизофосфолипидов после повреждения фосфолипидов клеточной мембраны в результате оксидативного повреждения. Эта роль является критической для механизма восстановления мембраны после ее повреждения РФК (вторичная антиоксидантная защита) [Pignatelli et al., 2003]. Хотя у карнитина были обнаружены антиоксидантные свойства [Schinetti et al., 1989; Ochendorf, 1999], их совокупный эффект на качество семени остается спорным [Alvarez, 2003]. Карнитин в качестве средства диагностики Эпидидимальный/тестикулярный маркер Были проведены многочисленные исследования для обнаружения биохимических маркеров созревания и функционирования сперматозоидов [Cayli et al., 2003]. Включение показателей эпидидимальной функции для анализа спермы имеет большое значение, т.к. придаток яичка непосредственно участвует в подготовке сперматозоидов к оплодотворению [Wetterauer, 1986]. С этой точки зрения роль карнитина крайне важна, т.к. сперматозоиды содержат высочайшие концентрации карнитинацетилтрансферазы и карнитин накапливается в сперматозоидах во время их созревания в придатке яичка, в то время как концентрация карнитина наиболее высока в придатке яичка [Marquis и Fritz, 1965; Frenkel et al., 1974]. Большая часть карнитина придатка яичка обнаруживается в его головке, что отражает секреторную функцию этой области [Bohmer et al., 1978]. Предположили, что содержание таких эпидидимальных маркеров, как LC, в эякуляте будет снижено у мужчин с воспалением придатка яичка [Cooper et al., 1990]. У пациентов с воспалением придатка яичка концентрация карнитина была снижена в 2 раза по сравнению с мужчинами с нормальной эпидидимальной функцией [Lewin et al., 1976]. Более того, утолщение придатка яичка, которое может возникать и как следствие воспаления и de novo, было тесно ассоциировано с существенным снижением уровня карнитина в семенной жидкости [Cooper et al., 1988]. Уровень активной карнитинацетилтрансферазы, содержащейся в сперматозоидах, также является потенциально важным биомаркером тестикулярной функции. Активность этого фермента в 7 раз выше в первичных сперматозоидах, находящихся в диплотеновой стадии мейоза, чем в сперматогониях, и таким образом, может служить маркером дифференциации половых клеток. Карнитин и мужское бесплодие Качество и функционирование сперматозоидов улучшается при приеме LC и ALC [Comhaire и Mahmoud, 2003]. У мужчин, страдающих бесплодием, концентрация LC и ALC в семенной плазме колеблется от 200 до 1300 нмоль/мл и от 60 до 280 нмоль/мл соответственно. Была отмечена положительная корреляция между уровнем свободного LC и количеством сперматозоидов (r = 0,617; P < 0,01), подвижностью сперматозоидов (r = 0,614; P < 0,01) и количеством подвижных сперматозоидов/мл (r = 0,646; P < 0,01) [Menchini-Fabris et al., 1984]. Сходные данные были получены в исследовании, проведенном на 101 пациенте, страдающем бесплодием [Matalliotakis et al., 2000], в результате которого были выявлены четкие корреляции между уровнем LC в семени и плотностью (r = 0,711; P < 0,0001), подвижностью (r = 0,579; P < 0,0001) и морфологией сперматозоидов (r = 0,586; P < 0,001). Однако стоит заметить, что в этих исследованиях не было контрольной плацебо-группы и они не были двойными слепыми. В дополнение к этому критерии включения пациентов не были достаточно точно определены, что привело к включению в исследование пациентов с бесплодием разной этиологии. Можно предположить, что существует связь между уровнем ALC и мужской фертильностью, т.к. мужчины с олигозооспермией имеют более низкий уровень ALC, чем фертильные контроли [Kohengkul et al., 1977]. В исследовании, где бесплодные мужчины с нормозооспермией сравнивались с фертильной контрольной группой, было установлено, что у мужчин, страдающих бесплодием, понижено количество свободного (295 против 521 мкмоль/л; P < 0,001) и общего карнитина (513 против 743 мкмоль/л; P < 0,001). Таким образом, можно предположить, что ALC является потенциальным диагностическим маркером для необъяснимых случаев бесплодия у мужчин с нормальными параметрами семени [Aopfgen et al., 2000]. Азооспермия Еще одним потенциальным применением семенного LC является диагностика этиологии азооспермии. Потенциальный диагноз может быть основан на том факте, что карнитин в семенной плазме попадает туда из придатка яичка и семенных пузырьков. У мужчин с обструктивной азооспермией, при которой уровень постэпидидимальной обструкции очень высок, например, из-за недоразвития (агенеза) семяпровода, уровень карнитина значительно понижен (Menchini-Fabris et al., 1984). С другой стороны, у мужчин с обструкцией более низких отделов (внутритестикулярной или эпидидимально-тестикулярной) уровни карнитина остаются в пределах нормы [Saeed et al., 1994]. Астенозооспермия Предполагается, что существует связь между карнитинами и подвижностью сперматозоидов. Сперматозоиды остаются неподвижными при их удалении с помощью микропункции из тех отделов головки придатка яичка, в которых уровень карнитинов еще не высок [Hinton et al., 1979]. Более того, добавление LC и ALC к человеческим сперматозоидам in vitro увеличивает их подвижность [Tanphaichitr, 1977]. Хотя отдельные значения уровней LC и ALC могут быть выше в образцах с астенозооспермией [Bartellini et al., 1987], соотношение ALC/LC и процент ацетилирования в них всегда понижен [Kohengkul et al., 1977; Golan et al., 1984; Bartellini et al., 1987]. Существенная разница в ALC/LC и проценте ацетилирования может быть объяснена дефектами ферментативной системы (карнитинтрансферазы), которая контролирует реакцию превращения карнитина в ацетилкарнитин, что, в свою очередь, ведет к снижению подвижности сперматозоидов.

Похожие:

	Г закон минимума Химическое соединение, в высоких концентрациях вызывающее образование злокачественных опухолей		Реферат по курсу: «введение в специальность» для специальности 290503... Здания и сооружения играют важную роль в жизни современного общества. Можно утверждать, что уровень цивилизации, развитие науки,...
	Сергей Корнилов Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Достопримечательности Лондона Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	«Культура отношений» Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Вылет из киева 00 Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	Гнев орка Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Изо Рикадзе Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	Фальсифицированная история Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Президенты США Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	"хроники визитов нло" Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Vi международная научная конференция Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	Москва 2002 Оглавление Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Правительство российской федерации Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...
	Сценарий Питера Бриггса Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...		Предварительные замечания издателя Мы признаем критически важную роль, которую играют малые фермерские хозяйства, особенно под руководством женщин, в трансформации...