Соломатин Я.А.
Синтез, и исследование свойств эфиров 3-(трис)-индолилуксусной кислоты
НИИНА по изысканию новых антибиотиков имени Г.Ф. Гаузе РАМН
Научный руководитель: к.х.н., с.н.с., Лавренов С. Н. к.х.н. с.н.с., В работе описывается синтез производных 2,2,2-трис(1H-индол-3-ил)уксусной кислоты, изходя из соответствующих эфиров индолилглиоксалевой кислоты 1:
Также была получена свободная неустойчивая 2,2,2-трис(1H-индол-3-ил)уксусная кислота 3 , деградирующая с образованием катиона 4 , описанного в литературе под названием турбомицин А:
Эфиры 2,2,2-трис(1H-индол-3-ил)уксусной кислоты не содержащие гидрофильных фрагментов 5 были подвергнуты биологическим испытаниям, но в следствие очень малой растворимости не показали биологической активности.
Более хорошо растворимые аминоэфиры 2,2,2-трис(1H-индол-3-ил)уксусной кислоты 5 и 6 показали ярко выраженную противоопухолевую активность, сравнимую с антибиотиком доксорубицином:
Всего было синтезировано и описано 8 новых ранее не изученных соединений.
Тихов Р.М.
Получение новых фармакологически значимых 1-адамантилпиперидинов
ИНЭОС РАН имени А.Н. Несмеянова
Научный руководитель: к.х.н., с.н.с.Кузнецов Н. Ю. В настоящее время для борьбы с различными вирусами гриппа применяется ряд препаратов, среди которых самыми дешевыми и весьма эффективными являются производные аминоадамантана. Механизм противовирусного действия производных аминоадамантана связан с нарушением функционирования протонного канала (М2) создаваемого вирусом в клеточной стенке. Однако развитие резистентности вируса гриппа к этим препаратам требует создания новых эффективных соединений.
В настоящей работе предложен синтез нового пиперидинового производного адамантана – 6-(1-адамантил)-пиперидин-2,4-диона 7 и соединения 13 –N-(1-адамантил)-6-метилен-1,3-оксизинан-2-имина. Соединение 7 синтезируютисходя из 1-бромадамантана 1. Диастереоселективнымаллилированиемимина3 был получен 1-адамантилгомоаллилсульфинамид 4, который с помощью последовательности реакций, включающей в себя енолят-изоцианатную перегруппировку, был превращен в 6-(1-адамантил)-пиперидин-2,4-дион 7.
Соединение 13 синтезируютисходя из 1-аминоадамантана. Синтез основан на превращении гомоаллильного фрагмента 10 в селенид 11 с использованием реакции селеноциклокарбамирования. Под действием сильного основания оно претерпевает депротонирование и превращается в карбодиимин14.
Федина К.Г.
Синтез незащищенного разветвленного пентасахаридного фрагмента арабинанов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis
ИОХ РАН имени Н. Д. Зелинского
Научный руководитель: науч. сотр., к.х.н. Абронина П.И. Основным возбудителем туберкулеза у людей является микроорганизм Mycobacteriumtuberculosis, относящийся к роду микобактерий. Туберкулез уносит миллионы жизней ежегодно, а носителями M.tuberculosis является около трети человечества. Поэтому разработка новых подходов к диагностике, профилактике и лечению этого заболевания является актуальной задачей. Неогликоконъюгаты на основе синтетических олигоарабинофуранозидов, и в частности пентасахаридаAra5, могут служить компонентами новых более эффективных средств диагностики туберкулеза. Поэтому синтез спейсерированных олигосахаридов, родственных концевому фрагменту арабинанов микобактерий и пригодных для иммобилизации на носителях представляет особый интерес. Одним из важных методов получения неогликоконъюгатов является Cu(I)-катализируемое или некатализируемое1,3-диполярное присоединение азидов к терминальным алкинам. Данный подход позволяет сшивать химически разнообразные структуры, поэтому получение микобактериальных олигосахаридов с азидо-группой в агликоне, позволяющей использовать реакции клик-химии для синтеза различных неогликоконъюгатов, является очень важной задачей. Поэтому целью данной работы стало получение терминального пентасахаридного фрагмента клеточной стенки в виде 2-азидоэтил-гликозида1, который может быть позже использован для получения широкого круга неогликоконъюгатов (например, по реакции 1,3-диполярного присоединения азидов к терминальным алкинам или по реакции с квадратной кислотой аминопроизводного пентасахарида, полученного восстановлением азидо-группы). В ходе данной работы был осуществлен новый рациональный синтез незащищенного пентасахаридного фрагмента арабинанов (арабиногалактана и липоарабиноманнана) клеточной стенки Mycobacteriumtuberculosis в форме 2-азидоэтил-гликозида1. Особенностью синтеза является применение нового безбензильного подхода, основанного на использовании ортогональных защитных групп постоянных О-бензоильных и временных О-хлорацетильных. Предложен новый подход к дифференциации гидроксильных групп в арабинофуранозе, основанный а) на образовании и последующем селективном гидролизе 1,2-О-бензилиденового производного арабинофуранозы6 – для получения донора для построения транс-гликозидной связи4 и б) на реакции нуклеофильного раскрытия 3-О-хлорацетильного производного трициклического 1,2,5-ортобензоата арабинофуранозы7 – для получения диола-акцептора 5. Впервые в условиях гликозилированиятиогликозидом 2Охлорацетильного производного арабинофуранозы обнаружено образование олигоарабинофуранозидов с ортоэфирно-связанными моносахаридными остатками. Найден способ перегруппировки трисахаридныхортоэфиров в изомерные олигосахариды 2 с 1,2транс-гликозидными связями между моносахаридными звеньями.На основе синтезированного пентаарабинофуранозида1, родственного терминальному фрагменту арабинанов микобактерий, был получен неогликоконъюгат с BSA. Проверена возможность вовлечения полученного пентасахаридас 2-азидоэтильным агликоном1в Cu(I)-катализируемое 1,3-диполярное присоединение азидов к терминальным алкинам. Апробация работы
Основные результаты исследования опубликованы в виде 5 статей и 7 тезисов в сборниках докладов научных конференций. Результаты работы доложены на 1 отечественной и 2 международных конференциях (1 устный и 2 стендовых доклада).
Публикации по теме диплома:
Статьи:
П.И. Абронина, Н.М. Подвальный, Т.М. Мельникова, А.И. Зинин, К.Г. Федина, В.В. Качала, В.И. Торгов, Л.О. Кононов, Е.А. Панферцев, Е.В. Баранова, В.В. Мочалов, В.И. Дятлова, С.Ф. Бикетов. Синтез ковалентных конъюгатов гексаарабинофуранозида с белками и их тестирование в качестве антигенов для серодиагностики туберкулеза // Изв. АН, Сер.хим.2010, с. 2276-2280.
N.M. Podvalnyy, S.L. Sedinkin, P.I. Abronina, A.I. Zinin, K.G. Fedina, V.I. Torgov, L.O. Kononov. Ringopeningofacylated-D-arabinofuranose 1,2,5-orthobenzoates with nucleophiles allows access to novel selectively protected arabinofuranose building blocks // Carbohydr. Res.2011, v. 346, p. 7-15.
P.I. Abronina, S.L. Sedinkin, N.M. Podvalnyy, K.G. Fedina, A.I. Zinin, V.I. Torgov, L.O. Kononov. Formation of orthoester-linked D-arabinofuranose oligosaccharides and their isomerization into the corresponding glycosides // Tetrahedron Lett.2011, v. 52, p. 1794-1796.
P.I. Abronina, N.M. Podvalnyy, S.L. Sedinkin, K.G. Fedina, A.I. Zinin, A.O. Chizhov, V.I. Torgov, L.O. Kononov. A practical silicon-free strategy for differentiation of hydroxygroups in arabinofuranosederivatives // Synthesis2012, v. 44, p.1219–1225.
K.G.Fedina, P.I.Abronina, N.M.Podvalnyy, N.N.Kondakov, A.O.Chizhov, V.I.Torgov, L.O. Kononov. Synthesis of branched arabinofuranosepentasaccharide fragment of Mycobacterial arabinans as 2-azidoethyl glycoside// Carbohydr. Res. 2012, v. 357, p.62-67.
Тезисы докладов на конференциях:
С.Л. Сединкин, П.И. Абронина, Н.М. Подвальный, А.И. Зинин, К.Г. Федина, В.И. Торгов, Л.О. Кононов.// Синтез 3-O-ацил-1,2,5-ортобензоатов -D-арабинофуранозы и их реакции с O- и S-нуклефофилами // Тезисы докл. III Молодежной конференции ИОХ РАН, посвященной 75-летию со дня основания ИОХ РАН, 2009, Москва, с. 33, У-10.
К.Г. Федина.//Синтез защищенного пентасахаридного фрагмента арабинанов клеточной стенки Mycobacteriumtuberculosis.// XX Менделеевский конкурс студентов-химиков, Архангельск, 2010, устный доклад, Диплом I степени и Золотая медаль "Будущее российской химии" за лучшую научно-исследовательскую работу.
Л.О. Кононов, П.И. Абронина, С.Л. Сединкин, Н.М. Подвальный, К.Г. Федина, А.И. Зинин, В.И. Торгов. // Как различить 2-гидроксигруппу и 3,5-диол в арабинофуранозе? Новый подход без использования кремнийорганических защитных групп // Abstr. Book International Symposium “Advanced Sciencein Organic Chemistry” (ASOC), Мисхор, Украина, 2010, У-01.
К.Г. Федина, П.И. Абронина, Н.М. Подвальный, В.И. Торгов, Л.О. Кононов. // Синтез защищенного пентасахаридного фрагмента арабинанов клеточной стенки Mycobacteriumtuberculosis // Международныйсимпозиум “AdvancedScienceinOrganicChemistry” (ASOC) Мисхор (Украина), 2010. BookofAbstracts, С-211.
L.O. Kononov, P.I. Abronina, S.L. Sedinkin, N.M. Podvalnyy, K.G. Fedina, A.I. Zinin, V.I. Torgov. // Aresilicon-basedprotective groups required for selective protection of 3,5-diol moiety in arabinofuranose derivatives? An alternative less expensive strategy found // Abstr. Book XXV International Carbohydrate Symposium, 2010, Tokyo, Japan, A-P2-001.
P.I. Abronina, K.G. Fedina, N.M. Podvalnyy, V.I. Torgov, L.O. Kononov. // A benzyl-free approach in the synthesis of mycobacterial oligoarabinofyranosides with an azido group in the aglycon // 5th Baltic Meeting on Microbial Carbohydrates,2012, Suzdal, Russia. Abstract O9.
K.G. Fedina, P.I. Abronina, N.M. Podvalnyy, N.N. Kondakov, V.I. Torgov, L.O. Kononov.// Benzyl-free approach allows synthesis of mycobacterial arabinofuranose oligosaccharides with azido group in aglycon // XXVI International Carbohydrate Symposium, 2012, Madrid (Spain). Abstract P038.
Все материалы представлены в редакции авторов.
|