Скачать 0.69 Mb.
|
Е., Wotherspoon A., Catovsky D. Differential diagnosis in chronic lymphocytic leukaemia. Clin. Haematol. 2007; 20(3): 367-384. Rossi D., Bodoni C. L., Genuardi E. et al. Telomere length is an independent predictor of survival, treatment requirement and Richter's syndrome transformation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(11): abstr. 1052. Del Poeta G., Del Principe M. I., ZucchetloA et al. High CD79a expression predicts a poor outcome in B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL). Blood 2008; 112(11): abstr. 1054. Patten P. E. M., Buggins A. G. S.., Richards J. et al. CD38 expression in chronic lymphocytic leukemia is regulated by the tumor microenvironment. Blood 2008; 111(10): 5173—5181. Burger J. A., Quiroga M. P., Hartmann E. et al. High-level expression of the T-cell chemokines CCL3 and CCL4 by chronic lymphocytic leukemia В cells in nurse-like cell cocultures and after BCR stimulation. Blood 2009; 113(13): 3050—3058. Rassenti L. Z., Jain S., Keating M. J. et al. Relative value of ZAP70, CD38, and immunoglobulin mutation status in predicting aggressive disease in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2008; 112(5): 1923-1930. Niedermeier M., Hennessy В. Т., Knight Z. A. et al. Isoform-se-lective phosphoinositide З'-kinase inhibitors inhibit CXCR4 signaling and overcome stromal cell-mediated drug resistance in chronic lymphocytic leukemia: a novel therapeutic approach. Blood 2009; 113(22): 5549-5557. Redondo-Munoz J., Ugarte-Berzal E., Garcia-Marco J. A. et al. a4Rl integrin and 190-kDa CD44v constitute a cell surface docking complex for gelatinase B/MMP-9 in chronic leukemic but not in normal В cells. Blood 2008; 112(1): 169—178. Guarini A., Chiaretti S., Tavolaro S. et al. BCR ligation induced by IgM stimulation results in gene expression and functional changes only in IgVH unmutated chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells. Blood 2008; 112(3): 782-792.
КУЗНИК, Б.И. ГРУППЫ КРОВИ И СИСТЕМА ГЕМОСТАЗА/ Б.И. КУЗНИК// ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ.-2010.-№1.-С.32-36. Резюме. В статье приведены сведения литературы и собственные данные автора о состоянии системы гемостаза в зависимости от групповой принадлежности крови по системе AB0. Ключевые слова: группы крови 1(0), 11(A), 111(B), IV(AB), свертываемость крови, агрегация тромбоцитов, тромбозы. Известно, что существует связь между группами крови и предрасположенностью людей к различным заболеваниям. Более того, установлена тесная зависимость между отдельными групповыми признаками по системам AB0 и Rh+ и состоянием системы гемостаза [1—10]. Впервые на связь групп крови по системе AB0 с состоянием системы гемостаза обратили внимание В. Bronte-Stewart и соавт. [1]. Оказалось, что у людей, имеющих группу крови 11(A), увеличен риск возникновения тромбозов в связи с ускорением способности крови к свертыванию. Вскоре Т. Allan и A. Dawson [2] показали, что мужчины, имеющие группы крови А(П), В(Ш) и AB(IV), значительно чаще подвержены возникновению ишемической болезни сердца. А уже через год после этих исследований Н. Jick и соавт. [3] сообщили, что у людей ненулевой группы крови приблизительно в 2 раза чаще возникают венозные тромбоэмболии. В дальнейшем многочисленными исследованиями было доказано, что люди с группами крови А(Н), В(Ш) и AB(IV) по сравнению с лицами, имеющими 0(1)-группу, больше предрасположены к развитию тромбоэмболических заболеваний. В настоящее время известно, что люди, имеющие группу крови 0(1), менее подвержены тромбозам, но при этом у женщин отмечается более выраженная наклонность к патологической кровопотере в родах. В нашей лаборатории установлено, что у здоровых людей и больных атеросклерозом, имеющих группы крови А(П), В(Ш) и AB(1V), повышена активность прокоагулянтов в эритроцитах [4]. Оказалось, что у таких людей усилены процессы перекисного окисления липидов в мембранах различных клеток и снижена электрофоретическая подвижность красных кровяных телец [5, 6]. У людей с А(П) группой крови, по сведениям Г. А. Лобань [5], несколько увеличено число тромбоцитов. Согласно данным, полученным в нашей лаборатории [7], у людей с группами крови А(П), В(Ш) и AB(IV) по сравнению с носителями 1(0)-группы содержание тромбоцитов увеличено, хотя и не выходит за пределы средних показателей нормы. Однако основная причина тромбоопасности у людей с группами крови А(П), В(Ш) и AB(IV) меньше всего зависит от свойств самих эритроцитов. Установлено, что у людей с группами крови А(П), В(Ш) и AB (IV) в плазме увеличена концентрация фактора фон Виллебранда (ФВ) и фактора VIII(OVIll) [8, 11]. Одновременно у людей с 0 (1)-группой по сравнению со 11(A) и другими группами крови оказалась ослабленной экспрессия GpIIb/IIIa на тромбоцитах, что коррелирует с уменьшением концентрации ФУШ и ФВ. Если блокировать GpIIb/IIIa тиро-фибаном, то скорость образования тромбоцитарной пробки и сгустка крови у людей с 0(1)- и А(П)-группами крови становится одинаковой [11]. У людей с 0(1)-груп-пой крови по сравнению с ненулевыми группами усилена способность металлопротеиназы ADAMTS-13 разрушать гигантские мультимеры ФВ [9, 10]. Исследованиями, проведенными в нашей лаборатории [11], установлено, что у людей с А(И) и AB(IV) группами крови увеличена скорость спонтанного образования тромбоцитарных агрегатов, тогда как у лиц с В(Ш) группой имеется лишь тенденция к возрастанию агрега-бельной активности тромбоцитов. Кроме того, у лиц с группами крови А(П), В(1П) и AB(IV) по сравнению с 0(1)-группой агрегация оказалась повышенной, если в качестве лиганда использовался коллаген. Адреналин вызывал большее, чем у обладателей 0(1)-группы, усиление агрегации тромбоцитов лишь у лиц с АВ(1У)-группой крови. Известно [8, 9, 11], что спонтанная агрегация тромбоцитов осуществляется, главным образом, при участии фибриногена, вступающего во взаимодействие с GpIIb/ Ша, благодаря чему между отдельными тромбоцитами образуются мосты. Вместе с тем у лиц с ненулевыми группами крови по сравнению с 0(1)-группой экспрессия GpIIb/IIIa повышена [7]. Именно этим свойством, а также увеличением числа тромбоцитов объясняется усиление спонтанной агрегации тромбоцитов у людей, имеющих ненулевые группы крови. При индуцированной агрегации тромбоцитов коллагеном их склеивание осуществляется при участии ФВ. Если учесть, что ненулевые группы крови содержат повышенную концентрацию ФВ [7—9], то можно понять, почему агрегация на коллаген усилена в крови, принадлежащей к группам крови А(П), В(Ш) и AB(IV). Кроме того, ФВ содержит в своем составе антигены А и В. В то же время антигены А и В способны покидать эритроциты и переходить в плазму [12, 13]. Не исключено, что "плазменные" антигены А и В усиливают агрегацию тромбоцитов. Вполне возможно, что у людей с АВ(1У)-группой на тромбоцитах повышена плотность адренорецепторов, что может способствовать усилению агрегации, если в качестве лиганда используется адреналин. Однако это предположение нуждается в экспериментальной проверке. Следует отметить, что групповые признаки крови не отражаются на ее фибринолитической активности [5]. Т. Larsen и соавт. [14] наблюдали 71 129 женщин во время беременности и в послеродовом периоде и при этом у 129 обнаружили венозные тромбозы. Наиболее высокая вероятность тромбоза оказалась у женщин со II группой крови с фенотипами АА и АО. В отличие от других исследователей эти авторы не выявили повышенной склонности к развитию тромбозов у беременных женщин с группой крови В(Ш). М. Canonico и соавт. [15] обследовали 271 женщину с клиническими проявлениями венозных тромбоэмболии и 610 женщин из группы контроля. Все женщины (за исключением 2 женщин, находящихся в менопаузе), принимали 17(3-эстрадиол. Средняя доза препарата для приема внутрь составила 1,5 мг в день (0,5—2 мг), дозировка трансдермальных эстрогенов — 50 мкг и менее. Установлено, что у женщин с ненулевыми группами крови риск развития венозных тромбоэмболии оказался в 2 раза выше, чем у обладательниц группы крови 0(1). При этом пероральный прием эстрогенов увеличивал риск до 68%. Напротив, трансдермальное применение эстрогенов не связывалось с риском развития венозной тромбоэмболии. Известно, что ожирение, семейный анамнез тромбоэмболии и наличие протромботических мутаций сами по себе являются предрасполагающими факторами к развитию тромбоэмболических заболеваний. Однако среди обследуемых женщин не обнаружено связи между этими факторами, группой крови и развитием венозных тромбоэмболии. Оригинальные данные получены К. Wiggins и соавт. [16], изучавшими генотипы AB0 и риск возникновения тромботических и геморрагических осложнений. При этом были обследованы мужчины и женщины пожилого возраста, перенесшие инфаркт миокарда, ишемический инсульт, артериальные или венозные тромбозы. Сразу же следует отметить, что авторы не обнаружили связи между геморрагиями и различными группами крови. Вместе с тем риск возникновения артериальных и венозных тромбозов увеличился у людей при наличии А,- и В-аллелей. У лиц, в крови которых содержится аллель Ам- или А,,-диплотип, по сравнению с людьми с наличием группы 0,0, был явно повышен риск возникновения венозных тромбозов. При наличии В-гапло- или диплотипа был повышен риск не только венозных тромбозов, но и ише-мического инсульта, что было обнаружено впервые. Кстати, среди лиц с указанными групповыми признаками значительно увеличено содержание ФВ и ФУШ. Особенно высоким оказался риск возникновения венозных тромбозов при наличии диплотипа АВ Исследования с использованием коронарной ангиографии, проведенные N. von Beckerath и соавт. [17], показали, что риск возникновения инфаркта миокарда приблизительно на 39% меньше у лиц с присутствием по крайней мере одного 01-аллеля по сравнению с не имеющими этого группового признака. В то же время риск возникновения инфаркта миокарда увеличивается троекратно (!) в присутствии В-аллеля по сравнению с людьми, у которых этот групповой признак отсутствует [18]. У женщин, находящихся в менопаузе, при наличии групп крови А(П) или В(Ш) риск возникновения ише-мической болезни сердца по сравнению с женщинами с группой крови 0(1) увеличивается в 2 раза [19]. В исследованиях, проведенных в Нидерландах [20], показано, что у людей с диплотипами А,А,, А,0, В и АВ риск возникновения венозных тромбозов оказался в 2 раза выше, чем у обладателей диплотипов 0,0,/0,02. И этот список мог быть значительно продолжен. С. Norma и соавт. [21] предприняли попытку установить, как изменяется содержание антигена ФВ, его рис-томицинового кофактора и ФУШ у людей в зависимости от наличия различных подгрупп крови. С этой целью были обследованы 114 здоровых доноров. Оказалось, что носители одного аллеля 0 (АО или ВО) отличались более низким содержанием ФУШ и ФВ. Концентрация указанных факторов, а также ристомицинового кофактора была значительно ниже у людей, имеющих подгруппы крови А20|, А30,, АД и BelOl, по сравнению с теми, кто имел группы 0,0,, АА, АВ, ВВ и А2В. Улиц с подгруппой крови А20, содержание ФУШ, ФВ и ристомицинового кофактора было меньше, чем у обладателей АА, АВ, ВВ, А2В, но выше, чем у обследованных с 0,0, группой. Следовательно, люди с группой 0 и А2 и низким содержанием ФУШ меньше подвержены риску тромбоза, чем лица с группами А,, А,В и В,. В то же время у доноров с высокой концентрацией Н-антигена отмечалось уменьшение уровня ФУШ и антигена ФВ по сравнению с теми, у кого уровень Н-антигена был относительно низким. Объяснение полученным фактам в работе не приводится. Согласно данным A. Garcia и соавт. [22], наибольшая активность ФУШ и ФВ отмечается при следующих сочетаниях антигенов: А,А,/А,А2, А|0,/А,02, А,В/А2В, ВВ/ В0,/В02 и А202/А202/А2А2. Наименьшее содержание ФУШ и ФВ отмечается при генотипе 00. Авторы пришли к парадоксальному выводу, что при высоком содержании ФУШ и ФВ значительно увеличивается риск не только тромбозов, но и возникновения кровотечений в случае использования антагонистов витамина К. Это явление исследователи объяснили тем, что при указанных состояниях повреждение эндотелия не зависит от уровня ФУШ и ФВ, а происходит по другим, неизвестным причинам. Однако не исключено, что при отсутствии антигенов 00 одновременно с увеличением концентрации ФУШ и ФВ компенсаторно в крови происходит снижение витамин К-зависимых факторов. Интересно отметить, что возможность возникновения тромбозов при наличии фактора V-Лейден у людей, имеющих группу крови 0(1), меньше, чем при других группах крови. Более того, согласно данным V. Morelli и соавт. [20], у людей с группой 0(1) фактор V-Лейден встречается реже, чем при других групповых признаках. Известно, что при наличии фактора V-Лейден отмечается резистентность к действию активированного протеина С, вследствие чего возникают гиперкоагуляция и при отягчающих обстоятельствах развитие тромбозов. F. Massimo и М. Pier [23] исследовали наличие мутаций генов фактора II, протеина С, фактора XIII, ингибиторов активатора плазминогена, метилентетрагидро-фолатредуктазы (МТГФР) в зависимости от групп крови AB0. С этой целью они обследовали 127 больных с венозными тромбоэмболиями и 53 — без таковых. При этом все обследуемые больные являлись носителями гомозиготных мутаций фактора V-Лейден. Обнаружено, что среди пациентов с венозными тромбоэмболиями частота встречаемости Т-аллеля МТГФР С677Т выше, чем у больных без тромботических осложнений (68 и 45% соответственно). При этом не выявлено различий в но-сительстве других протромботических мутаций. Однако ненулевые группы крови чаще встречались у лиц с клиническими проявлениями тромбоэмболии, чем у бессимптомных носителей (84 и 57% соответственно). Вместе с тем Т. Ohira и соавт. [24] отмечают, что тромбозы глубоких вен гораздо чаще наблюдаются среди афроамериканцев, чем у представителей белой расы. В то же время у афроамериканцев чаще, чем у коренных европейцев и американцев белой расы, встречается группа крови 0(1). Проведя исследования у 492 пожилых пациентов с тромбозом глубоких вен и 1008 лиц того же возраста, не страдавших данной патологией и относящихся к представителям белой и черной расы, Т. Ohira и соавт. [24] не смогли подтвердить факты, установленные V. Morelli и соавт. [20]. Оказалось, что по сравнению с белыми афроамериканцы чаще страдают ожирением, диабетом, имеют высокий уровень ФУШ и очень низкую частоту фактора V-Лейден и протромбина G20210A, предрасполагающих к развитию тромбоза глубоких вен. Кроме того, афроамериканцы имеют более высокий уровень фибриногена, ФВ, D-димеров и комплексов плаз-мин-антиплазмин, но наиболее низкую концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1 [25]. У людей, не страдающих тромбозом глубоких вен и , имеющих группу крови 0(1), частота встречаемости фактора V-Лейден и протромбина G20210A была приблизительно такая же, как и у обследованных с другими группами крови. Однако наличие фактора V-Лейден у людей с группой крови 0(1) обусловливает меньший риск возникновения тромбоза глубоких вен, чем у представителей ненулевой группы. Не выявлено различий в содержании фибриногена у людей с различными группами крови. В то же время скорость свертывания крови у людей с ненулевой группой крови была в 1,64 раза выше, чем у людей с группой 0(1) того же возраста. Исследователи приходят к парадоксальному выводу, что люди с ненулевой группой крови подвержены развитию тромбоза глубоких вен независимо от уровня ФУШ, а содержание ФУШ является предрасполагающим моментом к возникновению тромбоза глубоких вен независимо от групп крови AB0. Между тем у представителей ненулевой группы крови низкое содержание ФВ встречалось даже чаще, чем у лиц, имеющих группу крови 0(1). Кроме того, у лиц, имеющих группы крови А(П) и AB(IV), содержание ФУШ и ФВ было ниже, чем у людей с группой В(Ш). Следует также отметить, что у пациентов с группой крови А(11) чаще, чем у представителей 0(1)-группы, встречался сахарный диабет (/? < 0,06). В то же время у здоровых людей концентрация ФУШ и ФВ была значительно ниже, чем у больных с тромбозами глубоких вен [26]. Вместе с тем, как отмечают A. Minano и соавт. [27], у людей с ненулевой группой крови риск возникновения артериальных и венозных тромбозов глубоких вен при наличии мутаций фактор V-Лейден и протромбина G20210A намного выше, чем у людей с группой крови 0(1). До сих пор не существует единого мнения относительно того, при какой концентрации ФУШ возникает риск развития тромбозов, инсультов и инфаркта миокарда. J. Hemandez-Jeronimo и соавт. [28], обобщив сведения, имеющиеся в литературе, отмечают, что при активности ФУШ 120—150 МЕ/мл риск возникновения тромбозов возрастает в 3 раза, а при активности выше 150 МЕ/мл — в 6 раз. Лиц с активностью ФУШ выше 100 МЕ/мл авторы относят к группе риска возникновения тромбозов и тромбоэмболических осложнений. В то же время большинство исследователей считают, что, если содержание ФУШ в крови превышает 175% (условно норма принимается за 100%), развивается тромбофилия, так как система протеина С не справляется с разрушением ФУШ [29—33]. Среди условно здоровых людей региона Западной Сибири частота тромбофилий вследствие высокого содержания ФУШ соответствует приблизительно 8%, причем в 3% случаев она превышала 200% от установленной классической нормы [32]. Высказано предположение, что ген, ответственный за формирование групповых признаков крови, одновременно связан с особенностями метаболизма факторов гемокоагуляции в плазме и форменных элементах крови [6], что и приводит к увеличению прокоагулянтной активности эритроцитов и других клеток крови. Однако, какова связь между агглютиногенами А и В и повышением концентрации ФВ, удалось установить только в последние годы [8, 9]. Оказалось, что агглютиногены А и В, являющиеся углеводными структурами, связанными с протеинами на поверхности эритроцитов, обнаружены также в молекуле ФВ. В ходе посттрансляционного изменения предшественника ФВ в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи к нему присоединяются Н- и 0-связанные олигосахаридные боковые цепи и среди них — групповые цепи AB0. Образование данных структур начинается с общего предшественника Н-антигена, который под воздействием гликозилтрансфераз изменяется и превращается в антигены А и В. Влияние различных антигенов группы AB0 на уровень ФВ осуществляется на стадии его процессинга с последующим изменением стабильности или элиминации фактора. В частности, антиген Н (группа I или 0) может усиливать клиренс ФВ вследствие уменьшения защиты последнего от расщепления метал-лопротеиназами, в частности ADAMTS-13 [8, 9]. В связи с этим скорость расщепления ФВ имеет следующий порядок при различных группах AB0: 0 > В > А > АВ. В таком же порядке повышается активность ФВ и, в частности, его способность связываться коллагеном [34]. Установлено, что у 70—80% всех больных болезнью Виллебранда имеется группа 0(1). У таких больных к генетическим особенностям ФВ присоединяются те изменения устойчивости этого фактора к металлопротеина-зам, о которых говорилось выше [9]. В то же время у обладателей группы 0(1) снижена экспрессия GpIIb/IIla на тромбоцитах [7] и повышена активность фермента ADAMTS-13, разрушающего гигантские мультимеры ФВ [9]. Следует отметить, что увеличение концентрации ФУШ в крови оказывает влияние на скорость ее свертывания не только за счет более быстрого образования внутренней теназы (ФУШа + Ф1Ха) и протромбиназы (ФУа + ФХа). За последние годы установлено, что ФУШ играет существенную роль в активации тромбоцитов. В частности, при инкубации тромбоцитов с ФУШ усиливается их агрегационная активность, а также способность прилипать к нитям фибрина. По-видимому, этот механизм играет роль в патогенезе тромбозов у лиц ненулевой группы крови [35]. Наконец, необходимо обратить внимание на то, что повышение концентрации ФУШ является одной из основных причин возникновения тромбоза глубоких вен и эмболии легочной артерии. Согласно данным Д. М. Зу-баирова [36], A. Nicolaides и соавт. [37] и И. С. Явелова [38], врожденные тромбофилий, связанные с увеличением концентрации ФУШ, встречаются в популяции в 11%, а среди больных с тромбозами глубоких вен и/или эмболиями легочной артерии — в 25%. У практически здоровых людей может быть увеличено содержание Ф1Х (свыше 130%) и при этом также отмечается повышенный риск возникновения венозных тромбозов. Очень опасно одновременное увеличение концентрации ФУШ и Ф1Х, что чаще наблюдается при наличии групп крови А(П) и В(Ш) [19, 21]. Вопрос о связях групповых признаков с процессом свертывания крови не решен окончательно. Имеются данные [39], что в селезенке мышей и человека выявлены В-1-лимфоциты, способные в норме синтезировать ау-тоантитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса М, к углеводному компоненту групповых антигенов А и В. Не исключено, что образуемые при этом иммунные комплексы могут повреждать мембрану эритроцитов и тем самым усиливать процесс свертывания крови. Особенно интенсивно подобная реакция должна протекать при различных патологических состояниях [40]. Известно, что беременность сопровождается значительной гиперкоагуляцией и депрессией фибринолиза. Эти реакции являются эволюционно оправданными, ибо направлены на ограничение кровопотери в родах. Вместе с тем при гетероспецифической беременности изменения в свертываемости крови нередко выходят за рамки приспособительных физиологических реакций и приводят к развитию хронического ДВС-синдрома, а зачастую заканчиваются возникновением патологической кровопотери в родах. Так, у женщин при Rh-несовместимости групп крови матери и плода патологическая кровопотеря в родах составляла, по данным исследований наших сотрудников, около 13%, тогда как при гомоспецифиче-ской беременности — всего лишь 3,3% [41, 42]. При сочетании АВО-несовместимости как с Rh~, так и с Rh+ у 70% беременных при ультразвуковом исследовании на сроке 32—34 нед в плаценте были обнаружены признаки фетоплацентарной недостаточности (множественные инфаркты, низкое краевое предлежание плаценты), что позволяет иммунным антителам проникнуть к плоду и неблагоприятно отразиться на его развитии [43]. Существует взаимосвязь между группами крови и биомеханическими и реологическими свойствами эритроцитов [44]. Наибольший средний объем эритроцитов присущ людям с В(Ш), а наименьший — с 0 (I)- и А (II)-группами крови. Показатель анизоцитоза максимален у доноров с АВ (IV), а минимален у людей с В(Ш)-группой крови. Наибольшая способность к дезагрегации свойственна людям с группами крови 0(1) и А(Н). Эритроциты группы В(Ш) обладают повышенной агрегационной активностью, тогда как группы AB(IV) быстро разрушаются в процессе хранения. В отличие от резус-отрицательных эритроцитов, которые склонны к агрегации, резус-положительные легче поддаются дезагрегации и фрагментации [44]. Вместе с тем, не подвергая сомнению результаты, приведенные автором, мы все же должны отметить, что полученные данные должны быть проверены с помощью более совершенных современных методов исследования. Представленные данные свидетельствуют о том, что проблема взаимосвязи между группами крови и ее способностью к свертыванию, а также риском возникновения тромбозов и кровотечений пока далека от окончательного разрешения. Необходимо помнить, что при прочих равных условиях наличие ненулевых групп крови является существенным дополнительным фактором, предрасполагающим к развитию тромбозов, тромбоэмболических заболеваний и синдрома диссеминированного внутрисосуди-стого свертывания крови (ДВС). Особо следует обратить внимание на то, что тромбозы чаще возникают у женщин, принимающих оральные контрацептивы, а также у беременных, носительниц групп крови А(П), В(Ш) и AB(IV) [15, 24]. Об этом необходимо знать врачам всех специальностей и своевременно принимать профилактические меры, предупреждающие развитие тромбоэмболических заболеваний и ДВС-синдрома. ЛИТЕРАТУРА
|
Ежегодно 14 июня отмечается Всемирный День донора Всемирной организации здравоохранения (воз), Международной федерации Красного Креста и Красного Полумесяца, Международной федерации... | Мероприятия к памятным и знаменательным датам, по патриотическому... «Дружба», День Победы, День защиты детей, День здоровья, экскурсия для детей в лесную зону (2), 80,90-летние юбиляры (2), День Ивана... | ||
Уроки культуры чтения День знаний; день матери; день Земли; масленица; Рождество; общественные акции: день борьбы с наркоманией и наркобизнесом и др.;... | 1 день: Прибытие в Аэропорт Катания, встреча с русскоговорящим представителем.... День: Завтрак в отеле Экскурсия на Вулкан Этна. Сопровождение и русскоговорящий гид на целый день | ||
12 июня в России отмечается День России День России раньше, до 2002 года, имел название День принятия Декларации о государственном суверенитете России. День России государственный... | Классный час Тема: «День птиц» ... | ||
Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Ведущий: Добрый день, дорогие друзья! Пришло лето, наступил Июнь! Сегодня мы с вами здесь собрались, чтобы весело и дружно отметить... | День здоровья в ппо мбоу сош №3 Барабинского района Да, каждые каникулы для учителей проводится «День здоровья», который уже стал доброй традицией в нашем образовательном учреждении.... | ||
Уроки начинаются в 8: 45 и заканчиваются в 11: 45 Кол-во уроков 6 в день на человека (30 уроков в неделю) 4 урока в день (группа), 2 урока в день (один на один) | Наши первые тьюторские пробы Объявление заинтересовало детей. Целый день они толпились около стенда. Читали, что-то громко обсуждали между собой, но не сделали... | ||
Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В октябре отмечают один из самых любимых профессиональных праздников — День учителя. В этот день учителя принимают поздравления от... | Конспект сюжетно-ролевой игры «На день рождения к Мальвине» средняя... ... | ||
Сценарий 25-летнего юбилея школы Добрый день, дорогие друзья! Добрый день, дорогие коллеги! Добрый день, дорогие гости! Поздравляем вас с праздником, который не отмечен... | «Утверждаю» Директор школы Е. Б. Гаврильчак декабря 2012 г. День открытых дверей день здоровья | ||
Финуниверситета в 2012 году Вход в университет в день экзамена или в день консультации по списку, находящемуся | Методические рекомендации по проведению открытых уроков по донорству... Создать благоприятный образ донора – взрослого, ответственного человека, достойного уважения |