Список исполнителей
1. в.н.с., д.х.н., профессор Потапов Владимир Алексеевич
2. в.н.с., д.х.н. Мартынов Александр Викторович
3. с.н.с., к.х.н. Албанов Александр Иванович
4. н.с., к.х.н. Хабибуллина Альфия Галимуловна.
5. н.с., к.х.н. Пензик Максим Викторович
6. н.с., к.х.н. Мусалов Максим Викторович
7. н.с., к.х.н. Махаева Наталья Александровна
8. м.н.с., к.х.н. Мусалова Мария Владимировна
9. аспирант Филиппов Андрей Сергеевич
10. лаборант Рыкунова Юлия Игоревна
Реферат
Предложен и разрабатывается новый фундаментальный подход к синтезу неизвестных ранее непредельных сераселенсодержащих соединений, в том числе гетероциклических, на основе новых хемо-, региоселективных реакций и неизвестных ранее перегруппировок с расширением или сужением цикла, движущей силой которых является анхимерный эффект атома селена.
Новые электрофильные реагенты дихлорид и дибромид селена, впервые введенные нами в органический синтез, создают в аддуктах анхимерный эффект атома селена, который впервые количественно оценен нами.
Дивинилсульфид - широкопрофильный полупродукт современного органического синтеза, который стал доступен благодаря нашим исследованиям (Трофимов Б.А., Амосова С.В.). На основе реакций присоединения к нему дихлорида и дибромида селена разработаны однореакторные способы получения 2-бром(хлор)метил-1,3-тиаселенолов с высоким и близким к количественному выходом. Эти соединения проявили необычную реакционную способность в реакциях с основными и нуклеофильными реагентами.
Открыты новые перегруппировки 2-бромметил-1,3-тиаселенола, движущей силой которых является анхимерный эффект атома селена. Изучены неизвестные ранее селективные реакции нуклеофильного замещения 2-бромметил-1,3-тиаселенола рядом меркаптозамещенных азотсодержащих гетероциклов. Эти реакции сопровождаются перегруппировкой с расширением цикла и образованием представителей нового класса производных 2,3-дигидро-1,4-тиаселенина, функционализированного через сульфидный мостик хинолиновым, бензоксазольным, бензтиазольным и бензимидазольным циклами с высокими выходами. Реакции идут в мягких условиях, в среде ДМФА при комнатной температуре.
Обнаружено, что 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензоксазол, -бензтиазол и -бензимидазол в растворах способны претерпевать перегруппировку с сужением 2,3-дигидро-1,4-тиаселенинового цикла и образованием ранее неизвестных пятичленных 1,3-тиаселенолов, функционализированных через метилсульфанильный мостик бензоксазольным, бензтиазольным и бензимидазольным циклами. [(1,3-Тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензоксазол, -тиазол и имидазол получены с высокими и препаративными выходами в мягких условиях: в растворе ДМФА или хлороформа при комнатной температуре.
Полученные соединения представляют значительный интерес как потенциально биологически активные вещества с глутатионпероксидазаподобным эффектом, а содержащие в их составе азотистые гетероциклы лежат в основе многих природных физиологически активных веществ и лекарственных средств.
Изучены неизвестные до наших исследований региоселективные реакции нуклеофильного замещения 2-бромметил-1,3-тиаселенола с натриевыми солями арилкарбоновых кислот: бензойной, пара-фторбензойной и мета-йодбензоной, которые сопровождаются перегруппировками с расширением цикла и образованием новых 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-иловым эфиров замещенных арилкарбоновых кислот с высокими выходами.
В реакцию вовлечена мононатриевая соль малоновой кислоты. Реакция сопровождается перегруппировкой с расширением цикла за счет анхимерного эффекта атома селена и образованием ранее неизвестного 3-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илокси)-3-оксапропановой кислоты. Эта реакция позволила ввести в замещенный 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин свободную кислотную функцию.
Запланированные на 2013 г. исследования выполнены в полном объеме и в срок.
По результатам проекта опубликовано 1 статья в ведущем российском журнале (ЖОрХ) и 2 статьи подготовлены для публикации в зарубежные журналы. Материалы представлены на трех конференциях: на Международной конференции «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» («Реактив–2013») устным докладом, а на Кластере конференций по органической химии "Оргхим-2013" и Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов по химии и наноматериалам "Менделеев-2013" - двумя стендовыми докладами молодых ученых.
Содержание
| |
Список исполнителей.......................................................................................
|
2
| | |
Реферат...............................................................................................................
|
2
| | |
Содержание.......................................................................................................
|
3
| | |
Введение............................................................................................................
|
3
| | |
Основная часть..................................................................................................
|
4
|
1.
2.
3.
|
Изучение новых реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола с меркаптозамещенными бензимидазолом, бензтиазолом, бензоксазолом, хинолином с целью получения новых непредельных селенсодержащих гетероциклических соединений
Исследование новых реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола с гликолями и 2,3-димеркаптохиноксалином с целью получения новых непредельных сераселенсодержащих реагентов для высокотехнологичных материалов, обладающих потенциально широкой биологической активностью, в том числе с глутатиопероксидазоподобным эффектом
Новые перегруппировки с расширением цикла при взаимодействии 2-бромметил-1,3-тиаселенола с солями карбоновых и дикарбоновых кислот, в том числе непредельными, и их производными
|
4
8
9
| | |
Заключение.
|
11
| | |
Список работ опубликованных в печати в 2013 году.
|
11
|
Введение
Разработан высокоэффективный однореакторный способ получения 2-бромметил-1,3-тиаселенола с выходом близким к количественному на основе неизвестной ранее реакции дивинилсульфида с новым реагентом дибромидом селена, который впервые введен нами в органический синтез [Amosova S.V., Potapov V.A., Penzik M.V. and all // Tetrahedron Lett. 2009. – V.50, No.3. – P.306-308; J. Organomet. Chem. – 2009. – V.694., No.20. – P.3369-3372; Tetrahedron Letters. – 2010. – V. 51, No. 1. – P. 89-92; J. Organomet. Chem. – 2010. – V.695, No.10-11. – P. 1603-1608.]. Таким образом, 2-бромметил-1,3-тиаселенол - новый базовый сераселенсодержащий гетероцикл - доступный реагент, получаемый на основе промышленного сырья: ацетилена и сульфида натрия (дивинилсульфид) и элементного селена (дибромид селена), который проявляет неожиданные химические свойства в нуклеофильных реакциях за счет анхимерного эффекта атома селена. Исследования этих новых реакции представлены в отчете.
Бензоксазол, бензимидазол, бензтиазол и их производные представляют важный класс соединений в органической химии, поскольку они являются структурными фрагментами многих биологических молекул и лекарственных препаратов. Так бензимидазол входит в состав ряда природных веществ, в частности витамина В12, а также ряда лекарственных средств, например дибазола (2-бензилбензимидазола), понижающего кровяное давление. 5-Метокси-2-меркаптобензимидазол является промежуточным продуктом в синтезе лекарственного препарата омепразола. Найдено, что некоторые производные 2-меркаптобензтиазола обладают различными видами биологической активности, в том числе противораковой.
Основная часть
1. Изучение новых реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола с меркаптозамещенными бензимидазолом, бензтиазолом, бензоксазолом и хинолином с целью получения новых непредельных селенсодержащих гетероциклических соединений
Изучена новая реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптобензоксазолом в ДМФА при комнатной температуре с образованием ранее неизвестного непредельного сераселенсодержащего шестичленного гетероцикла, функционализированного через сульфидный мостик бензоксазольным циклом, 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензоксазола с выходом 81%.
Растворитель играет важную роль в диссоциации тиолов, генерирует органилтиолат-анионы и связывает бромистый водород, образующийся в результате нуклеофильного замещения.
С целью оптимизации условий синтеза данная реакция была проведена в ацетонитриле при комнатной температуре и нагревании в присутствии карбонатов щелочных металлов. Проведение реакции в ацетонитриле имеет ряд преимуществ, поскольку исключает водную обработку и экстракцию реакционной смеси. Найдено, что использование карбоната калия наиболее предпочтительно, поскольку в случае карбонатов лития и натрия реакция протекает крайне медленно.
Таблица 1.
Условия реакции 2-бромметил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптобензоксазолом
п.п.
|
Растворитель
|
Температура, °С
|
Основание
|
Время, ч
|
Выход, %
|
1
|
ДМФА
|
20-25
|
-
|
2
|
81
|
2
|
MeCN
|
20-25
|
K2CO3
|
25
|
82
|
3
|
MeCN
|
60
|
К2CO3
|
0.5
|
57
|
Структура соединения доказана с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C и 77Se, масс-спектрометрии. Состав подтвержден данными элементного анализа. В спектре ЯМР 1Н протоны CH2Se группы находятся в области 3.40 и 3.77 м.д., протон группы SСНS имеет значение химического сдвига 6.00 м.д. Протоны двойной связи цикла проявляются при 6.52 и 6.55 м.д. Химический сдвиг атома селена 180 м.д. В масс-спектре гетероцикл проявляется в виде молекулярного иона с m/z = 325.
Обнаружено, что 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензоксазол в растворе CDCl3 подвергается неизвестной раннее самопроизвольной перегруппировке с сужением цикла и образованием 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензоксазола.
Данная перегруппировка наблюдалась с помощью ЯМР 1H в растворе CDCl3.
Таблица 2.
Перегруппировка 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензоксазола
Время, сут
|
6-членный цикл
|
5-членный цикл
|
1
|
93
|
7
|
3
|
73
|
27
|
4
|
64
|
36
|
6
|
46
|
54
|
10
|
0
|
100
|
2-(2,3-Дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензоксазол выделен и охарактеризован с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C и 77Se и масс-спектрометрии. Состав подтвержден данными элементного анализа. Структура пятичленного цикла подтверждается значением КССВ протонами при двойной связи 3J = 6.3 Гц, что соответствует значениям в исходном 2-бромметил-1,3-тиаселеноле.
Изучена неизвестная ранее реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптобензотиазолом. Реакция протекает в ДМФА при комнатной температуре и приводит к продукту перегруппировки с расширением цикла, ранее неизвестному 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензотиазолу с выходом 77%.
Реакция в ацетонитриле в присутствии эквимольных количеств карбоната лития при комнатной температуре приводит к образованию смеси продуктов: кинетического продукта - 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензотиазола, за счет перегруппировки с расширением цикла и термодинамического продукта, - 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензотиазола. Эти превращения были отслежены в динамике с помощью спектроскопии ЯМР 1Н и представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптобензтиазолом
(растворитель ацетонитрил, карбонат лития, комнатная температура)
-
Время
|
А
|
В
|
С
|
0.5 ч
|
0.29
|
1
|
0.02
|
1.0 ч
|
0.16
|
1
|
0.03
|
1.5 ч
|
0.17
|
1
|
0.07
|
4.0 ч
|
0.11
|
1
|
0.06
|
24 ч
|
0.02
|
1
|
0.13
|
160 ч
|
0.01
|
1
|
0.71
|
При увеличении температуры реакции до 60°С соотношение компонентов реакционной смеси через 0.5 часа от начала реакции составляло А : В : С = 0.11 : 0.7 : 1, а через 3 часа единственным продуктом реакции был пятичленный гетероцикл С, выход которого составлял 72%. Оба гетероцикла выделены и охарактеризованы с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C и 77Se и масс-спектрометрии. Состав подтвержден данными элементного анализа.
Шестичленный цикл имеет следующие спектральные характеристики: протоны СН2Se группы имеют химические сдвиги 3.41 и 3.75 м.д. Протон в положении 2 цикла наблюдается при 5.72 м.д. Химические сдвиги протонов при двойной связи имеют значения с 6.44 и 6.53 м.д. с КССВ 3J = 9.9 Гц. Протоны бензтиазольного цикла находятся в области 7.77, 7.43, 7.32 и 7.89 м.д. Химический сдвиг атома селена составляет 180 м.д. В масс-спектре наблюдается молекулярный ион с m/z = 332.
Доказательство структуры 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензотиазола основаны: на значении КССВ 3J = 6.4 Гц для протонов при двойной связи цикла, характерном для исходного пятичленного цикла; наличии прямой КССВ между атомом селена и углеродом в положении 2 (1JSeC = 69.9 Гц); значении химического сдвига атома селена составляет 515.7 м.д. (в исходном 2-бромметил-1,3-тиаселеноле - 525 м.д.).
Путь образования продуктов перегруппировок с расширением или сужением цикла можно представить как нуклеофильное замещение бром-аниона в 2-бромметил-1,3-тиаселеноле, идущее в промежуточном селенераниевом катионе под действием органилтиолат-аниона, при этом идет перегруппировка с расширением цикла и образованием 2-замещенного 2,3-дигидро-1,4-тиаселенина (кинетического продукта). Однако за счет обратимости реакций в полярных растворителях этот шестичленный гетероцикл претерпевает через промежуточный селенераниевый катион новую перегруппировку с сужением цикла и образованием пятичленного цикла, 2-замещенного 1,3-тиаселенола.
Таким образом, найдены условия позволяющие селективно направлять реакции в сторону образования 2-(2,3-дигидро -1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензокса(тиа)золов или в сторону образования 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензокса(тиа)золов.
Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптобензимидазолом протекает менее селективно и наблюдается образование побочных продуктов. Проведение реакции в ацетонитриле в присутствии карбоната лития приводит к образованию только шестичленного тиаселенинового цикла - 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-1,3-бензоимидазола через 0.5 часа от начала реакции. В спектре 1H реакционной смеси его содержание 72% наряду с 28% исходного 2-бромметил-1,3-тиаселенола. Через 1 час реакционная смесь содержит 18% исходного тиаселенола, 72% 2,3-дигидро-1,4-тиаселенинового производного и уже 10% продукта его перегруппировки с сужением цикла - 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензимидазола. Через 24 часа сигналы исходного тиаселенола исчезают, а соотношение шестичленного и пятичленного гетероциклов составляет 62:38, а через 5 суток это соотношение составляет 46:54, т.е. пятичленного гетероцикла стало больше, чем шестичленного. При этом суммарный выход достигает 85%.
Проведение реакции в ДМФА при комнатной температуре приводит к 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензимидазолу, однако выход продукта реакции не превышает 30-40%, что обусловлено сложностью выделения продукта реакции из реакционной смеси. Колоночной хроматографией 2-[(1,3-тиаселенол-2-илметил)сульфанил]-1,3-бензимидазол выделен и охарактеризован с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C и 77Se. Состав подтвержден данными элементного анализа. Также, как и для выше описанных пятичленных гетероциклов, спектральные параметры являются характерными (значение КССВ для протонов двойной связи цикла 3J = 6.4 Гц; прямая КССВ между атомом селена и углеродом в положении 2 1JSeC = 69.8 Гц; значение химического сдвиг атома селена 516.3 м.д.).
Реакция 2-брометил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптохинолином в ДМФА при комнатной температуре приводит к ранее неизвестному продукту перегруппировки с расширением цикла - 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)хинолину с выходом 81%.
При проведении реакции в ацетонитриле в присутствии Li2CO3 выход продукта реакции составляет 65%, а время реакции увеличивается до 23 часов.
Структура соединения доказана с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C и 77Se, масс-спектрометрии. Состав подтвержден данными элементного анализа. В спектре ЯМР 1Н протоны CH2Se группы находятся в области 3.40 и 3.77 м.д., протон группы SСНS имеет значение химического сдвига 6.00. Протоны двойной связи цикла проявляются при 6.52 и
6.55 м.д. Химический сдвиг атома селена 180 м.д. В масс-спектре гетероцикл проявляется в виде молекулярного иона с m/z = 325.
Таблица 4.
Реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с 2-меркаптохинолином
п.п.
|
Растворитель
|
Температура, °С
|
Основание
|
Время, ч
|
Выход, %
|
1
|
ДМФА
|
20-25
|
-
|
2
|
81
|
2
|
MeCN
|
20-25
|
Li2CO3
|
23
|
65
|
В отличие от выше описанных шестичленных гетероциклов, 2-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)хинолин не претерпевает перегруппировку с сужением цикла, даже при кипячении в CHCl3.
Предполагаемый механизм данных перегруппировок включает в себя стадию образования селенираниевого катиона, в котором имеется три реакционных центра для нуклеофильной атаки - атом селена и два атома углерода. Нуклеофильная атака на атом углерода СН-группы будет приводить к образованию шестичленного цикла - 2-замещенного 2,3-дигидро-1,4-тиаселенинового производного.
Перегруппировка с сужением цикла с образованием пятичленного гетероцикла идет за счет нуклеофильной атаки на атом углерода СН2-группы селенираниевого интермедиата.
Таким образом, в результате систематических исследований новых реакций 2-брометил-1,3-тиаселенола с меркаптозамещенными азотсодержащими гетероциклами: бензоксазолом, бензтиазолом, бензимидазолом и хинолином разработаны селективные пути синтеза новых непредельных функционализированных пяти- и шестичленных сераселенсодержащие гетероциклов, имеющих в качестве заместителей азотсодержащие конденсированные гетероциклы, обладающие важными биологическими свойствами.
2. Исследование новых реакций 2-бромметил-1,3-тиаселенола с гликолями и 2,3-димеркаптохиноксалином с целью получения новых непредельных сераселенсодержащих реагентов для высокотехнологичных материалов, обладающих потенциально широкой биологической активностью, в том числе с глутатиопероксидазоподобным эффектом
Изучена реакция 2-брометил-1,3-тиаселенола с димеркаптохиноксалином при соотношении реагентов 2:1 в ДМФА при комнатной температуре. Реакция приводит к продукту монозамещения - ранее неизвестному 3-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илсульфанил)-2-хиноксолинтиолу с выходом 53%. Структура продукта подтверждена спектроскопией ЯМР 1Н, где наблюдаются сигналы четырех неэквивалентных протонов хиноксолинового цикла, вместо двух для ожидаемого симметричного продукта.
В спектре ЯМР 1Н полученного гетероцикла наблюдаются сигналы протонов двойной связи тиаселениновго цикла при 6.58 и 6.65 м.д. с КССВ 3J = 10.0 Гц, характерной для тиаселенинового цикла. Протоны хоноксалинового цикла проявляются при 7.50, 7.60, 7.65 и 7.86 м.д. Протон SH группы не проявляется, поскольку спектр снят в ацетоне-d6 (продукт реакции имеет крайне низкую растворимость в CDCl3). Элементный анализ соответствует продуктумонозамещения.
Вероятно, стерические факторы препятствуют формированию симметричного продукта даже при соотношении реагентов 2:1.
Ранее, в отчете по проету 2012 года, было показано, что реакция с меркаптоэтиленгликолем в ДМФА протекает селективно с участием меркаптогруппы с раскрытием цикла и образованием продукта реакции линейного строения, который в растворе хлороформа перегруппировывается в замещенный 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин.
Нами показано, что реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с алкоголятами щелочных металлов (метилат и этилат натрия) протекают с расширением цикла и приводят к образованию 2-алкокси-2,3-дигидро-1,4-тиаселенинов.
Реакция с этиленгликолем в аналогичных условиях не привела к ожидаемым продуктам реакции и сопровождалась образованием продуктов осмоления.
3. Новые перегруппировки с расширением цикла при взаимодействии 2-бромметил-1,3-тиаселенола с солями карбоновых и дикарбоновых кислот, в том числе непредельными, и их производными
Соли карбоновых кислот являются одними из наиболее слабых нуклеофилов. Поэтому их алкильные производные - сложные эфиры - получают, как правило, не алкилированием солей карбоновых кислот, а этерификацией кислот спиртами. Получить сложные эфиры с приемлемыми выходами алкилированием солей карбоновых кислот возможно только при использовании особых методов, например, метода межфазного катализа. Другим методом может быть использование высоко реакционноспособных электрофильных алкилирующих реагентов, например, соединений, в которых атом галогена активирован эффектом анхимерного содействия атомом халькогена. Недавно нами проведены кинетические исследования, которые показали, что эффект анхимерного содействия атома селена на порядок превосходит эффект анхимерного содействия атома серы.
Изучена новая региоселективная реакция 2-бромметил-1,3-тиаселенола с натриевыми солями бензойной, пара-фтор- и мета-иодбензойной кислотами, которая сопровождается перегруппировкой с расширением цикла и приводит к образованию неизвестных ранее соответствующих 2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илкарбоксилатов. Реакция протекает в ацетонитриле при 60ºС.
Все соединения выделены в индивидуальном виде, их структуры подтверждены с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C и 77Se, масс-спектрометрии. Состав подтвержден данными элементного анализа. Характерными спектральными параметрами полученных соединений, так же как и для выше описанных, являются значения КССВ протонов при двойной связи цикла 3J = 9.9 - 10.0 Гц; наличие прямой КССВ между атомом селена и углеродом СН2 группы (1JSeC = 66.0-66.5 Гц), значение химического сдвиг атома селена - 122-123 м.д. Протон в положении 2 цикла находится в области 6.2-6.4 м.д.
На примере мононатриевой соли малоновой кислоты показана возможность синтеза продуктов моноприсоединения, в которых вторая карбоксильная группа остается свободной. Реакция идет в ацетонитриле при 60ºС с образованием ранее неизвестной 3-(2,3-дигидро-1,4-тиаселенин-2-илокси)-3-оксапропановой кислоты с выходом 57%.
Структура соединения подтверждена с помощью спектроскопии ЯМР 1H, 13C масс-спектрометрии.
Предполагаемый механизм данных реакций включает в себя стадию образования селенираниевого катиона, в котором нуклеофил атакует атом углерода СН-группы с образованием функционализированного 2,3-дигидро-1,4-тиаселенинового цикла.
|
