Влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина с в сыворотке крови у пациентов различных групп риска развития
Скачать 253.31 Kb.
|
На правах рукописи Черканова марина станиславовна ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ НА АКТИВНОСТЬ МАТРИКСНЫХ МЕТАЛЛОПРОТЕАЗ, ХИТОТРИОЗИДАЗЫ И КОНЦЕНТРАЦИЮ ЦИСТАТИНА С В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ РАЗЛИЧНЫХ ГРУПП РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА И У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА ПОСЛЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ 03.00.04 – биохимия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Новосибирск-2009 Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте физиологии Сибирского отделения РАМН (г. Новосибирск) Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Короленко Татьяна Александровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Душкин Михаил Иванович доктор медицинских наук Ким Лена Борисовна Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Новосибирский медицинский университет Федерального агенства по здравоохранению и социальному развитию Защита состоится «____»____________2009 г. в____час. на заседании диссертационного совета Д 001.034.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте биохимии Сибирского отделения РАМН (630117, г. Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Учреждения Российской академии медицинских наук Научно-исследовательского института биохимии Сибирского отделения РАМН (630117, г. Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2). Автореферат разослан «____» ___________2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат биологических наук Русских Галина Сергеевна ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания, в первую очередь ишемическая болезнь сердца (ИБС), остаются главной причиной летальности в России и в других индустриально развитых странах (Гафаров В.В. и соавт., 2005; Харченко В.И. и соавт., 2005, Gonzalez V.A. et al, 2003). Патологической основой ИБС является атеросклероз, в патогенезе которого большое значение придается хроническому вялотекущему воспалению (Libbi P., 2002; Hansson G.K., 2005; Boyle J.J., 2005; Gordon S., 2007). Исследование маркеров, отражающих не только степень прогрессирования атеросклероза у больных ИБС, но и эффективность терапевтического и хирургического лечения представляется весьма актуальным. При этом если ассоциируемые с атеросклерозом маркеры липидной природы и белки острой фазы воспаления в достаточной степени изучены (Rao M. et al., 2006), то роль таких возможных маркеров как хитотриозидаза (ХТ), матриксные металлопротеазы (ММП) и цистатин С, отражающих степень вовлечения активированных макрофагов в патологический процесс, исследована в меньшей степени (Anderson L., 2005; Malaguarnera L. et al., 2006; Keppler D., 2006; Shave R. et al, 2007). Известно, что при атеросклерозе у человека в сыворотке крови повышается активность ХТ (Sotqiu S. et al., 2005; Artieda M. et al., 2007). В некоторых клинических исследованиях с коронарографическим контролем показана прямая зависимость выраженности сосудистых изменений и изменений активности ХТ и концентрации С-реактивного белка (СРБ-hs) в сыворотке крови (Karadag B. et al., 2008). В литературе описаны изменения цистатина С при атеросклерозе у человека (Bengtsson E. et al., 2005) и на моделях атеросклероза у экспериментальных животных (Shi G. et al., 1999; Sukhova G.K. et al., 2005). Имеются основания полагать, что атеросклеротические бляшки характеризуются увеличением активности цистеиновых протеиназ и снижением концентрации цистатина С (Sukhova G.K. et al., 2005). Предполагается, что локальное нарушение баланса протеазы/ингибиторы протеиназ приводит в последующем к активации ММП-1, ММП-2, ММП-7 и ММП-9 (Loew M. et al., 2005; Turk V., 2008). Показано, что по мере развития атеросклероза у человека, в нестабильной атеросклеротической бляшке снижается активность тканевого ингибитора металлопротеаз первого типа и повышаются уровни ММП-7 и ММП-9, что отражает деструктивные изменения в фиброзной покрышке и самой бляшке (Рагино Ю.И. и соавт., 2008). Известно, что при лечении статинами, обладающими кроме гиполипидемического еще и плейотропными эффектами (Aikawa M. et al., 2001; Davidson M.H., 2005; de Lorenzo F. et al., 2006), у пациентов с ИБС наблюдается снижение в сыворотке крови концентрации СРБ-hs, ТNF-α, IL-6 (Mir M. et al., 2005; Sola S. et al., 2006). Полагают, что применение статинов вызывает снижение активности ММП в атеросклеротических бляшках (Озова Е.М. и соавт., 2007), данные о взаимосвязях изменений ММП и липидных показателей сыворотки крови при лечении статинами противоречивы (Ardans J. et al., 2002; Edep M. E. et al., 2000; Wu T.C. et al., 2005). Сведения об изменениях активности ХТ при применении статинов крайне немногочисленны (Malaguarnera L., 2006). В доступной литературе не удалось обнаружить работы, в которых исследовались изменения активности ММП, ХТ и концентрации цистатина С в сыворотке крови у пациентов после коронарного шунтирования (КШ) на фоне применения статинов. Таким образом, хотя высокий уровень ЛПНП, низкий уровень ЛПВП и повышение активности МПП является общепринятыми факторами риска развития ИБС, не вполне ясным остается, как изменяются активность ХТ ММП и концентрации цистатина С на разных стадиях развития заболевания, а также при использовании хирургических и терапевтических методов лечения. Поэтому представляется актуальным изучение изменений активности ХТ, ММП и концентрации цистатина С во взаимосвязи с липидными показателями и изменениями СРБ-hs в сыворотке крови при применении статинов, в том числе после реваскуляризации миокарда методом КШ. Цель работы. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов группы высокого риска развития ИБС и у больных ИБС после коронарного шунтирования. Задачи исследования: 1. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов с высоким риском развития ИБС. 2. Оценить активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрации цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после реваскуляризации миокарда методом коронарного шунтирования, в том числе в отдаленные сроки после оперативного вмешательства (через 1 год). 3. Изучить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрацию цистатина С в сыворотке крови пациентов с ИБС после коронарного шунтирования с оценкой отдаленных результатов (через 1 год). 4. Оценить влияние статинов на активность матриксных металлопротеаз и хитотриозидазы в сыворотке крови при экспериментальной гиперлипопротеинемии у мышей. Научная новизна исследования. Впервые показано, что общая активность ММП в сыворотке крови повышена у пациентов с ИБС и в группе высокого риска ИБС (мужской пол, возраст 50-65 лет, гиперлипидемия, гипертоническая болезнь, курение, раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников), причем наиболее выраженное повышение обнаружено в группе больных ИБС. Установлены прямые корреляционные взаимосвязи общей активности матриксных металлопротеаз и СРБ-hs у пациентов с ИБС и в группе высокого риска; прямые корреляционные взаимосвязи общей активности матриксных металлопротеаз и концентраций общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ у пациентов с ИБС; прямая корреляционная взаимосвязь активности хитотриозидазы и концентрации СРБ-hs в группе высокого риска. Показано, что к окончанию коронарного шунтирования в сыворотке крови снижается концентрация цистатина С; через 8 часов после коронарного шунтирования в сыворотке крови увеличивается общая активность матриксных металлопротеаз; через 3 суток после коронарного шунтирования возрастает активность хитотриозидазы. Выявлены прямые корреляционные взаимосвязи активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ у пациентов через 8 часов, а также на 2 и 3 сутки после коронарного шунтирования. В отдаленные сроки после операции (через 1 год) выявлено повышение активности хитотриозидазы и снижение активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови по сравнению с уровнем до коронарного шунтирования. В этот период обнаружены прямые корреляционные взаимосвязи между активностью хитотриозидазы и концентрацией общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови, а также активностью матриксных металлопротеаз и концентрацией СРБ-hs. Показано, что лечение симвастатином приводило к снижению активности матриксных металлопротеаз и не влияло на концентрацию цистатина С в сыворотке крови у пациентов с ИБС и в группе высокого риска ИБС, а также сопровождалось повышением активности хитотриозидазы у пациентов группы высокого риска. При лечении симвастатином в группе высокого риска и у пациентов с ИБС через 1 год после коронарного шунтирования выявлена обратная корреляционная взаимосвязь между активностью хитотриозидазы и концентрацией СРБ-hs. На модели экспериментальной гиперлипопротеинемии установлена взаимосвязь выраженности гиполипидемического эффекта статинов с изменениями активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови. Практическая значимость работы. На основании полученных данных рекомендуется использование метода флуоресцентного определения общей активности матриксных металлопротеаз в сыворотке крови при оценке противовоспалительного эффекта статинов. В послеоперационном периоде после коронарного шунтирования общая активность матриксных металлопротеаз может использоваться в качестве одного из показателей активности воспаления. Положения, выносимые на защиту: 1. Общая активность матриксных металлопротеаз, активность хитотриозидазы и концентрация цистатина С в сыворотке крови зависят от степени риска развития ИБС. В соответствии с нарастанием выраженности повышения активности матриксных металлопротеаз, хитотриозидазы и концентрации цистатина С группы обследуемых располагались в следующем порядке: группа низкого риска развития ИБС, группа высокого риска развития ИБС, группа больных ИБС (до коронарного шунтирования). 2. У пациентов с высоким риском развития ИБС лечение симвастатином приводило к снижению в сыворотке крови общей активности матриксных металлопротеаз, концентрации СРБ-hs и повышению активности хитотриозидазы. Обнаружена прямая корреляционная взаимосвязь активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs (r=0,692) и обратная корреляционная взаимосвязь активности хитотриозидазы и концентрации СРБ–hs (r=-0,683). 3. Эффект лечения симвастатином больных ИБС связан с длительностью терапии. Максимальное снижение активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs в сыворотке крови отмечено через 1 месяц лечения. В отдаленные сроки после коронарного шунтирования (через 1 год) отмечено увеличение активности матриксных металлопротеаз, концентрации СРБ-hs и показателей липидного обмена (концентрации общего ХС, ХС ЛПНП и ТГ в сыворотке крови). При этом скорость прироста активности матриксных металлопротеаз и концентрации СРБ-hs была менее значимой в группе больных, получавших симвастатин по сравнению с группой пациентов без лечения симвастатином. 4. Повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови мышей ICR при введении аторвастатина не зависит от степени выраженности экспериментальной гиперлипопротеинемии; изменения общей активности матриксных металлопротеаз при введении аторвастатина зависит от степени выраженности экспериментальной гиперлипопротеинемии. Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на Российской конференции «Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в первичном звене здравоохранения», Новосибирск, 2008; представлены на IV симпозиуме «Химия протеолитических ферментов», Москва, 2007; 16th ESGLD Workshop, September, Perugia, Italy, 2007. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 4 статьи в рекомендуемых ВАК журналах. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста, содержит 28 рисунков и 13 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения результатов, выводов и списка цитированной литературы (60 отечественных и 177 зарубежных источников). Материалы и методы исследования Общая характеристика пациентов. Для выполнения настоящей работы было обследовано 107 пациентов мужского пола. Исследование выполнялось в соответствии с Хельсинской декларацией Всемирной ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 г. и «Правилами клинической практики в РФ», утвержденными Приказом МЗ РФ №266 от 19.06.2003 г.; у всех пациентов получено письменное информированное согласие для проведения исследования. Группа 1 (группа с низким риском развития ИБС) состояла из 25 практически здоровых постоянных доноров 20-45 лет (средний возраст 31,4±6,5 лет, здесь и далее М±m – средняя арифметическая величина и ошибка средней арифметической); без сопутствующей артериальной гипертензии, с нормолипемией (общий ХС в сыворотке крови 4,37±0,11 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,40±0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,40±0,08 ммоль/л, ТГ 1,30±0,08 ммоль/л), курили 2 (8,0%) обследованных. Группа 2 (группа высокого риска развития ИБС) состояла из 50 пациентов с гипертонической болезнью II стадии (по ВОЗ, 1993). При стратификации по степени риска учитывались, что все обследуемые были мужчинами 50-65 лет (средний возраст 56,8±2,9 лет) без клинических проявлений ИБС; 38 пациентов (76,0%) курили, 22 (45,5%) в семейном анамнезе отмечали раннее развитие сердечно-сосудистых заболеваний у близких родственников. Из этой группы 25 пациентов получали симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки, оказывавшей гиполипидемический эффект (общий ХС в сыворотке крови 4,55±0,06 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,48±0,03 ммоль/л, ХС ЛПНП 2,41±0,09 ммоль/л, ТГ 1,45±0,04 ммоль/л). У 25 пациентов, по различным причинам придерживавшихся только диетических рекомендаций, выявлена гиперлипидемия (общий ХС в сыворотке крови 6,06±0,12 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,19±0,05 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,00±0,09 ммоль/л, ТГ 1,92±0,09 ммоль/л). Гипотензивная терапия включала сочетание ингибитора АПФ и антагониста кальция. В исследование не включали лиц с сахарным диабетом, ожирением, почечной недостаточностью, обструктивными легочными заболеваниями, циррозом печени, с указаниями в анамнезе на ишемический или геморрагический инсульт, ИБС, злокачественные опухоли. Группа 3 (группа с ИБС) включала в себя 32 пациента 50-65 лет (средний возраст 56,52±6,97 лет), со стабильной стенокардией, поступивших в клинику ГБУЗ НСО НОККД для выполнения КШ. До госпитализации пациенты принимали аспирин, нитроглицерин, 7 пациентов (21,87%) получали бета-блокаторы, 25 пациентов (78,13%) – сочетание антагонистов кальция, пролонгированных нитратов и бета-блокаторов. Диагноз ИБС был верифицирован с использованием полного клинического, электрокардиографического обследований; решение о проведении КШ принималось после коронарографии. Артериальная гипертензия отмечена у 27 пациентов (84,3%), курили 30 пациентов (93,7%), у всех выявлена гиперлипидемия (общий ХС в сыворотке крови 6,71±0,11 ммоль/л, ХС ЛПВП 1,06±0,03 ммоль/л, ХС ЛПНП 4,29±0,08 ммоль/л, ТГ 3,24±0,18 ммоль/л). В исследование не включались пациенты с сахарным диабетом, обструктивными заболеваниями легких, почечной недостаточностью, циррозом печени, имеющие в анамнезе инфаркт миокарда, реваскуляризацию, злокачественные опухоли, ишемический или геморрагический инсульт, транзиторные ишемические атаки. КШ выполнялось в плановом порядке, в условиях искусственного кровообращения. Послеоперационный период протекал без особенностей, средний срок пребывания после операции в стационаре составлял 17,3±3,9 суток. Начиная с седьмых суток после КШ, 15 пациентов получали симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки, регулярный прием препарата продолжался спустя 1 год после операции. Пробы крови для исследования отбирали перед КШ, сразу после окончания шунтирования, через 8 часов после КШ, на вторые, третьи, четвертые и седьмые сутки после КШ, перед выпиской из стационара, через 1 месяц после выписки из стационара, через 1 год после КШ. |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | К наиболее частым жалобам пациентов с хсн относятся все, кроме Высокая активность ренина в плазме крови у больного с артериальной гипертонией позволяет исключить наличие | | Реферат. Тема: Снижение риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний с помощью статинов Тема: Снижение риска осложнений сердечно-сосудистых заболеваний с помощью статинов |
 | Определение суммарной активности антиоксидантов в сыворотке крови... Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования | | Особенности диагностики кариеса зубов у детей Перед лечением необходимо определить активность кариозного процесса и степень риска развития кариеса |
| Основные сведения об обмене железа Железодефицитная анемия – анемия, обусловленная дефи цитом железа в сыворотке крови и костном мозге, что сопровождается нарушением... | | Конспект урока "Группы крови. Переливание крови. Донорство" (Тема... ... |
| Педиатрия для студентов VI курса Темы рефератов по циклу «Патология детей старшего возраста» Роль участкового педиатра в выявлении групп риска детей и подростков с высокой вероятностью развития артериальной гипертензии | | Сравнительное изучение роста, развития и декоративных качеств сортов... Сравнительное изучение роста, развития и декоративных качеств сортов розы (rosa L.) Различных садовых групп в условиях московской... |
| Автор: Лебедева Ольга Дмитриевна Координаты ... | | Предмет 5 а класс Решение задач на определение групп крови потомков и родителей по заданным условиям |
| Рабочая программа дисциплины Решение задач на определение групп крови потомков и родителей по заданным условиям | | Оптимизация аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых... Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Xi семь дыхательных упражнений йогов для развития различных групп мускулов 24 | | Название урока Ознакомление с окружающим миром ... |
| Программа наименование дисциплины биохимия сельскохозяйственной продукции Решение задач на определение групп крови потомков и родителей по заданным условиям | | Конспект урока. Учитель Филаевская Н. В. Тема урока Графы ... |
