Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина
Скачать 227.18 Kb.
|
На правах рукописиШТЫРЛИН НИКИТА ВАЛЕРЬЕВИЧСИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ 6-ЗАМЕЩЕННЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДОКСИНА 02.00.03 – Органическая химия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук КАЗАНЬ - 2010Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М. Бутлерова Казанского (Приволжского) федерального университета Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент Штырлин Юрий Григорьевич Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор, Резник Владимир Савич доктор химических наук, профессор, Бухаров Сергей Владимирович Ведущая организация: ГОУ ВПО “Самарский государственный университет” Защита состоится «11» ноября 2010 г. в 14 час. 30 мин. на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 при Казанском (Приволжском) федеральном университете по адресу: ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А. М. Бутлерова КФУ, Бутлеровская аудитория. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета. Отзывы на автореферат просим направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. А.М. Бутлерова. Автореферат разослан «__ » октября 2010 г. Ученый секретарь диссертационного Совета, кандидат химических наук Казымова М. А. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. Функционализация природных биологически активных соединений является одним из важнейших подходов к созданию новых лекарственных средств. Ярким представителем таких соединений является витамин В6 - один из ключевых витаминов, вовлеченный в метаболизм с более чем 100 ферментами и участвующий в процессах биосинтеза аминокислот, метаболизме углеводов, жирных кислот и липидов. Среди более тысячи синтезированных производных пиридоксина обнаружены вещества, проявляющие кардиопротекторную, антихолинэстеразную, ноотропную, радиопротекторную, антидепрессантную и другие виды активности. В течение последних десяти лет в Химическом институте им. А.М. Бутлерова проводится систематическое изучение химических, физических и биологических свойств замещенных ацеталей пиридоксина. Установлены факторы, определяющие реакционную способность витамина В6 и пространственное строение семичленного гетероцикла в зависимости от природы заместителей у фенольного атома кислорода и ацетального атома углерода, изучены нелинейно-оптические свойства и проведены исследования in vitro и in vivo антибактериальной и антихолинэстеразной активности некоторых производных пиридоксина. Несмотря на достаточно большой задел в этой области, 6-замещенные производные пиридоксина к началу настоящей работы были изучены явно недостаточно, что обусловлено экспериментальными сложностями при проведении реакций замещения атома водорода в этом положении пиридинового цикла. Вместе с тем не вызывает сомнений, что раскрытие их богатого синтетического потенциала может стать совершенно новым направлением при создании высокоэффективных и безопасных инновационных лекарственных средств пиридинового ряда. Цель работы заключалась в разработке подходов к синтезу широкого ряда 6-замещенных производных пиридоксина и выявлению среди них соединений - кандидатов в лекарственные средства. Научная новизна работы состоит в том, что впервые: - разработан подход к синтезу 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и проведено теоретическое и экспериментальное изучение реакций образования циклических кеталей на его основе; - разработана методика синтеза циклических кеталей на основе 2,4,5,6–тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола; - с использованием кетальной защиты гидроксиметильных групп 6-замещенных производных пиридоксина проведено региоселективное окисление гидроксильных групп в различных положениях пиридинового цикла до карбальдегидов и получены соответствующие оксимы и тиосемикарбазоны; - разработаны методики региоселективного замещения гидроксильных групп 6-замещенных гидроксиметильных производных пиридоксина на атомы хлора и с использованием различных нуклеофильных реагентов синтезирован ряд тио-, амино- и фосфорсодержащих пентазамещенных пиридинов; - синтезированы 52 новых производных пиридоксина. Практическая значимость. Некоторые из полученных в работе соединений могут быть рекомендованы в качестве кандидатов в лекарственные средства. Экспериментами in vivo установлено, что модификация шести- и семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина фармакофорной группой приводит к значительному уменьшению токсичности известного нестероидного противовоспалительного средства (напроксена) при сохранении противовоспалительной активности. Фосфорсодержащее производное пиридоксина in vitro показало высокую бактериостатическую активность по отношению к Staphylococcus aureus, сопоставимую с известными антибиотиками пеницилланового и цефалоспоринового ряда. Публикации. По материалам работы опубликовано 2 статьи в центральных научных журналах, материалы и тезисы 10 докладов на международных, всероссийских и региональных конференциях, одна статья находится в печати. Объем и структура работы. Диссертация изложена на 167 страницах, содержит 6 таблиц и 22 рисунка. Работа состоит из введения, трех глав, раздела постановки задачи, выводов, списка цитируемой литературы из 214 наименований и приложения на 6 страницах. В обзоре литературы, приведенном в первой главе, представлены данные по реакционной способности широкого ряда производных витамина В6. Вторая глава представляет собой обсуждение полученных результатов. В первом разделе приведены данные по теоретическому и экспериментальному изучению 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и циклических ацетонидов на его основе. Во втором разделе рассмотрены данные по модификации метильной группы 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола. В третьем разделе описаны реакции ацилирования 6-замещенных производных пиридоксина по ароматической гидроксильной группе. В четвертом разделе представлены реакции региоселективного окисления 6-гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина. Пятый раздел посвящен реакциям получения хлорзамещенных производных пиридоксина и реакциям нуклеофильного замещения на их основе. В шестом разделе представлены данные по биологической активности полученных соединений. Третья глава содержит описание экспериментальной части работы. В приложении приведены данные по биологической активности синтезированных соединений, предсказанные программой PASS. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ6-Метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ол и циклические ацетониды на его основе Разработан новый подход к синтезу 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола, включающий три стадии: ацетонидную защиту гидроксиметильных групп в 4- и 5-положениях пиридоксина, гидроксиметилирование полученного семичленного циклического кеталя пиридоксина II в щелочной среде и последующее снятие кетальной защиты в кислой среде. В отличие от известного в литературе предложенный нами метод является более удобным в отношении количества стадий, их трудоемкости, доступности субстрата и реагентов и позволяет получать целевой продукт с общим выходом 50 %.  Для соединения IV возможно образование четырех циклических ацетонидов: три из них представлены бициклическими моноацетонидами (III, V, VI), а один - трициклическим бис-ацетонидом VII.  С использованием различных квантово-химических методов рассчитаны энергии реакции образования ΔG0f ацетонидов (III, V-VII) из соединения IV и ацетона (таблица 1). Установлено, что предпочтительным является процесс образования шестичленного кеталя V, в то время как другие кетали энергетически значительно менее выгодны. Таблица 1. Энергии реакции образования ΔG0f (ккал/моль) циклических кеталей (III, V-VII) по результатам квантово-химических расчетов.
Как оказалось, результаты теоретического изучения хорошо согласуются с экспериментальными данными. В реакции ацетонирования при высоких концентрациях кислотного катализатора (более 20% от массы раствора) наблюдается исключительное формирование термодинамически выгодного продукта V в виде растворимого в ацетоне хлоргидрата. Посредством варьирования концентрации катализатора и выведения из сферы реакции нерастворимых в ацетоне продуктов конденсации удалось получить кинетически контролируемые соединения III и VII. Пиридиниевая соль семичленного кеталя III и гидрохлорид дикеталя VII селективно образуются при концентрациях хлороводорода 5% и 14% от массы раствора соответственно. Отметим, что использование в качестве начального субстрата соединения III также приводит к целевым ацетонидам V и VII.  Аналогичные результаты были получены при использовании в качестве кислотного катализатора п-толуолсульфокислоты: при высоких концентрациях катализатора образуется кеталь V, а при более низких – нерастворимые в ацетоне пиридиниевые соли VIII и IХ. Многократные попытки получения семичленного ацетонида VI, даже при широком варьировании экспериментальных условий (температура, время реакции, концентрация катализатора), оказались безуспешными.  Следует отметить, что соединение VIII кристаллизуется в двух полиморфных модификациях, различающихся конформацией гидроксиметильной группы относительно плоскости пиридинового цикла (рисунок 1). Рисунок 1. Структура полиморфных кристаллов соединения VIII по данным РСА. Модификация метильной группы 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола Для синтеза новых производных пиридоксина, содержащих гидроксиметильные группы во втором и шестом положениях, на первой стадии соединение III ацилировали уксусным ангидридом. Полученное соединение X N-оксидировали м-хлорпербензойной кислотой с последующей перегруппировкой N-окиси в среде уксусного ангидрида. Попытка синтеза пентола XIII путем одновременного снятия защитных групп у соединения XII оказалась безуспешной ввиду неустойчивости целевого продукта в кислых условиях. Путем снятия ацетатной защиты в основных условиях, при сохранении кетальной защиты двух гидроксиметильных групп, удалось выделить соединение XIV в индивидуальном виде. Последнее при большом избытке кислотного катализатора изомеризуется в термодинамически выгодный шестичленный кеталь XV.  Аналогичная процедура с первоначальным N-оксидированием, ацилированием и снятием ацетатной защиты в основных условиях была использована, когда в качестве начального субстрата использовали монокеталь V и дикеталь VII. В условиях значительного избытка кислотного катализатора в среде ацетона полученный дикеталь XXI легко превращается в шестичленный кеталь XV. Состав и структура выделенных с помощью колоночной хроматографии соединений доказаны методами ЯМР 1Н спектроскопии, элементного анализа и масс-спектрометрии.   По данным квантово-химических расчетов наиболее энергетически выгодным является процесс образования шестичленного кеталя XV, тогда как образование других моно- и дикеталей является значительно менее выгодным (таблица 2). Таблица 2. Свободная энергия Гиббса реакций образования ΔG298f (ккал/моль) циклических кеталей (XIV, XV, XXI-XXV) по данным квантово-химических расчетов (Gaussian98/B3LYP/ 6-31G(d, p))
Введение карбальдегидной и карбоксильной групп в 6-замещенные производные пиридоксина Важнейшим направлением функционализации 6-гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина стало получение на их основе соответствующих альдегидов и их производных. Получить целевой альдегид XXVI практически с количественным выходом удалось при использовании в качестве окислителя активированного диоксида марганца. При снятии ацетонидной защиты с альдегида XXVI образующийся продукт XXVII оказался нестабильным, и выделить его в индивидуальном виде не удалось. По этой причине все последующие модификации с его участием производились in situ.  С целью получения широкого ряда потенциально биологически активных соединений были синтезированы несколько производных пиридоксина, содержащих карбальдегидную группу в орто-положении к атому азота пиридинового цикла. Последовательно были получены защищенные по фенольному гидроксилу альдегиды XXXII и XXXIII путем первоначальной обработки соответствующих производных III и XXVIII метилхлорметиловым эфиром в присутствии гидрида натрия. Далее полученные соединения окисляли активированным диоксидом марганца.  Алкилированием ароматической гидроксильной группы соединения III 2,4-динитробромбензолом с последующим окислением полученного продукта диоксидом марганца был получен альдегид XXXV, содержащий в пара-положении к альдегидной группе электроноакцепторный заместитель.  Отметим, что для соединений XXXII, XXXIII и XXXV программа PASS предсказывает кардиотоническую активность с вероятностью более 90%. Далее представляло интерес на основе региоизомерных карбальдегидов получить соответствующие оксимы, которые в отличие от альдегидов, с одной стороны, являются весьма стабильными соединениями, а с другой - представляют интерес в плане их биологической активности. Окисление соединения III в кислой среде включало три стадии: на первой стадии в кислой среде снималась кетальная защита, далее проводилось окисление диоксидом марганца и затем взаимодействием с солянокислым гидроксиламином получали целевой оксим XXXVI. Особо следует отметить региоспецифичность этой реакции: окисление проходит исключительно по гидроксиметильной группе в четвертом положении пиридинового цикла. Структура оксима XXXVI по данным РСА представлена на рисунке 2.  Рисунок 2. Структура соединения XXXVI по данным РСА.  Попытка получения оксима XXXVIII из соединения XXXVII путем снятия ацетонидной защиты оказалась неудачной вследствие нестабильности целевого продукта в кислой среде. Получить соединение XXXVIII удалось другим путем, включающим быстрое снятие кетальной защиты с альдегида XXVI с последующим взаимодействием промежуточного продукта с гидроксиламином и выводом целевого оксима из сферы реакции. Многократные попытки алкилирования оксимов XXXVI и XXXVII при варьировании реакционных условий и природы алкилирующего агента (бромистый метил, йодистый метил, диметилсульфат), с целью получения аналогов известных реактиваторов холинэстеразы, не привели к ожидаемым пиридиниевым солям. Мы полагаем, что главная причина столь разительного понижения реакционной способности полученных соединений на фоне производных пиридина и пиридоксина, в частности, обусловлена стерической загруженностью атома азота со стороны орто-заместителей и эффектами “стерической поддержки” со стороны заместителей в трех других положениях. На основе региоизомерных карбальдегидов также были получены соответствующие тиосемикарбазоны, относящиеся к весьма перспективному классу биологически активных соединений. Соединения XXXIX, XL и XLI представляют собой кристаллические вещества с температурой плавления выше 140oС. Состав и структура полученных соединений доказаны методами ЯМР 1Н спектроскопии и элементного анализа.  С целью введения карбоксильной группы в 6-замещенные производные пиридоксина были проведены попытки окисления соединений III и IV с использованием диоксида марганца или перманганата калия в щелочной среде. Однако в обоих случаях получить желаемый продукт не удалось из-за сильного осмоления реакционной смеси. Поэтому карбоксильная группа была введена алкилированием фенольного гидроксила этиловым эфиром бромуксусной кислоты с последующим снятием сложноэфирной защиты. При этом с хорошим выходом была выделена натриевая соль соответствующей кислоты XLIII.  Реакции нуклеофильного замещения в ряду 6-гидроксиметилзамещенных производных пиридоксина Для первоначальной активации гидроксиметильных групп соответствующих семи- и шестичленных кеталей 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола, по аналогии с производными пиридоксина, были предприняты попытки получения мезитильных производных. Однако, вместо ожидаемых мезилатов были получены соответствующие хлорпроизводные XLIV и XLV. Мы полагаем, что столь неожиданный ход реакции, как и в рассмотренных выше случаях, связан с эффектом стерической загруженности пентазамещенных пиридинов, проявляющимся в значительном увеличении скорости замещения мезилатной группы присутствующим в реакционной смеси хлорид-ионом.  Хлорпроизводное XLV удалось получить также и более “традиционным” способом, используя в качестве хлорирующего агента хлористый тионил. Замечено, что в реакции семичленного кеталя III с хлористым тионилом происходит изомеризация с образованием термодинамически выгодного шестичленного кеталя XLV, который также можно получить встречным синтезом из соединения V.  Первоначально были проведены реакции нуклеофильного замещения полученных хлорпроизводных с рядом серосодержащих нуклеофилов. Взаимодействие соединения XLV с двукратным избытком тиофенола практически с количественным выходом приводит к образованию соответствующего дитиопроизводного XLVI. Последующее снятие кетальной защиты с соединения XLVI в кислой среде приводит к целевому продукту с выходом 92%. Реакция монохлорпроизводного XLIV с тиофенолом также протекает достаточно гладко и после снятия мезилатной защиты образуется продукт XLIX. Дальнейшее снятие кетальной защиты в кислой среде позволило получить соединение L, содержащее тиофенольную группу в орто-положении к атому азота. Состав и структура выделенных с помощью колоночной хроматографии соединений доказаны методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии и масс-спектрометрии.  Таким образом, на примере реакции с тиофенолом был отработан подход, позволяющий с использованием реакций нуклеофильного замещения селективно модифицировать гидроксиметильные группы во втором и третьем положениях 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола. Это открывает широкие перспективы селективного введения различных функциональных групп в 6-замещенные пиридоксины. Помимо тиофенола в реакции нуклеофильного замещения были вовлечены и другие серосодержащие нуклеофилы, в частности, бензилмеркаптан, о-бис(меркаптометил)бензол и метиловый эфир меркаптоуксусной кислоты. В результате реакции соединения XLV с двухкратным мольным избытком бензилмеркаптана или метилового эфира меркаптоуксусной кислоты были выделены соответствующие производные LI и LIII. В реакции с о-бис(меркаптометил)бензолом при эквимольном соотношении субстрата и реагента был получен циклический продукт LII. Следует отметить, что со всеми изученными серосодержащими нуклеофилами реакции протекают не селективно, и при эквимольном соотношении субстрат/реагент наблюдается образование всех трех возможных продуктов.  Также не селективно протекает окисление соединения XLVI м-хлорпербензойной кислотой с образованием неразделимой смеси продуктов окисления. При исчерпывающем окислении образуется соответствующая N-окись бис-сульфона LIV.  С целью дальнейшего раскрытия синтетического потенциала 6-замещенных производных пиридоксина представляло интерес получить ряд производных путем взаимодействия с различными азот- и фосфорсодержащими нуклеофилами. В реакциях соединения XLV с аммиаком, изопропиламином или этилендиамином как при эквимольном, так и при избыточном количестве аминной компоненты всегда наблюдается неразделимая колоночной хроматографией смесь продуктов аминирования. Реакция с большим избытком вторичного амина (диметил- или диэтиламина) протекает селективно, и с высоким выходом образуется единственный продукт. Структура полученных трициклических соединений LV и LVI доказана методами ЯМР 1Н и 13С-спектроскопии, элементного анализа и масс-спектрометрии. Мы полагаем, что столь необычный факт селективного получения четвертичных аммониевых солей, указывающий на близкие скорости последовательных реакций алкилирования вторичного амина двумя хлорметильными группами соединения XLV, связан со стерическими особенностями пентазамещенных пиридинов (см. выше).  Реакция соединения XLV с избытком трифенилфосфина протекает мягко, и с высоким выходом образуется бисфосфониевая соль LVII. Структура доказана методами ЯМР 1Н, 13С, 31P-спектроскопии и масс-спектрометрии.  Биологическая активность некоторых производных пиридоксина В рамках поставленной в работе задачи по выявлению среди синтезированных соединений кандидатов в лекарственные средства нами были протестированы некоторые из 6-замещенных производных пиридоксина на различные виды активности. Исследование антибактериальной активности соединений IV, XXXVI, XXXVII и LVII на штаммах патогенных микроорганизмов показало, что наибольший интерес представляет бисфосфониевая соль LVII. Результаты исследования активности этого соединения приведены в таблицах 3 и 4. В качестве реперных соединений использовались известные антибиотики цефалоспоринового и пенициллинового ряда, а также бензилтрифенилфосфоний хлорид – структурный аналог соединения LVII. Таблица 3. Данные по ингибированию роста патогенных бактерий растворами тестируемых соединений (10 мкг/мл) после 24 часов культивирования.
Таблица 4. Минимальная ингибирующая концентрация (мкг/мл) тестируемых соединений на штаммах патогенных микроорганизмов после 24 часов культивирования
Из представленных данных можно сделать вывод, что соединение LVII удачно сочетает в себе высокую активность и избирательность действия против Staphylococcus aureus, относящегося к числу наиболее резистентных штаммов микроорганизмов. Для лечения воспалительных заболеваний опорно-двигательного аппарата наиболее часто используются нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые обладают рядом побочных эффектов. В литературе описано немало работ, посвященных получению амидов и сложных эфиров на основе НПВС. Как правило, полученные соединения in vivo становятся значительно более безопасными, но при этом на фоне исходных субстанций существенно проигрывают по противовоспалительной активности. С этих позиций представлялось интересным ответить на вопрос: возможно ли в эфирах напроксена, содержащих пиридоксиновый фрагмент, сохранить высокую противовоспалительную активность и при этом уменьшить токсичность, в первую очередь, гастротоксичность? Исследование противовоспалительной активности проводили в группе доцента Фаттаховой А.Н. на кафедре биохимии КФУ с использованием модели «формалинового отека» на мышах. В качестве тестируемых соединений использовались эфиры напроксена, полученные взаимодействием хлорангидрида S-напроксена с ацеталями и кеталями пиридоксина. В отличие от пиридоксина реакция его 6-гидроксиметилзамещенных производных с хлорангидридом S-напроксена как при эквимольном, так и при двукратном избытке ацилирующей компоненты приводила к образованию неразделимой смеси продуктов.  Результаты исследования показали, что все три соединения (LVIII, LIX и LX) в пределах экспериментальной ошибки определения обладают одинаковой с напроксеном противовоспалительной активностью. Вместе с тем, значение ЛД50 для одного из соединений оказалось в три раза выше по сравнению с S-напроксеном. Таким образом, использование эфиров S-напроксена на основе производных пиридоксина представляет интерес при разработке новых безопасных НПВС. ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ И ВЫВОДЫ 1. Разработан удобный способ синтеза 6-замещенных пиридоксинов. На основе 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола синтезированы 52 новых пиридоксиновых производных. 2. Проведено теоретическое и экспериментальное изучение реакций образования циклических кеталей на основе 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола и 2,4,5,6–тетракис(гидроксиметил)пиридин-3-ола. Установлено, что в обоих случаях продуктами термодинамического контроля являются шестичленные кетали по ароматической гидроксигруппе и гидроксиметильной группе в четвертом положении пиридинового кольца. 3. С использованием кетальной защиты гидроксиметильных групп 6-замещенных производных пиридоксина проведено региоселективное окисление гидроксильных групп в различных положениях пиридинового цикла до карбальдегидов, и получены соответствующие оксимы и тиосемикарбазоны. 4. Предложены методики синтеза ряда тио-, амино- и фосфорсодержащих пентазамещенных пиридинов на основе реакций нуклеофильного замещения хлорпроизводных шести- и семичленных кеталей 6-метил-2,3,4-трис(гидроксиметил)пиридин-5-ола. 5. Установлено, что фосфорсодержащее производное 6-замещенного пиридоксина обладает высокой бактериостатической активностью по отношению к Staphylococcus aureus, сопоставимую с известными антибиотиками пеницилланового и цефалоспоринового ряда. 6. Экспериментами in vivo показано, что модификация некоторых шести- и семичленных ацеталей и кеталей пиридоксина с использованием известного нестероидного противовоспалительного средства S-напроксена приводит к значительному понижению токсичности этих производных на фоне высокой противовоспалительной активности. Основное содержание диссертации изложено в следующих публикациях:
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе... Работа выполнена в гоу впо «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному... |  | Синтез и химические превращения n-замещенных 3-имино-3н-фуран-2-онов Работа выполнена на кафедре природных и биологически активных соединений Пермского государственного университета |
| Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1- н -бутил-3-метилксантинов Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный... | | Синтез и превращения гетероциклических производных на основе индол-3-альдегидов Работа выполнена в нии физической и органической химии Южного федерального университета |
| Урок русского языка в 7 классе на тему «Слитное и раздельное написание производных предлогов» ... | | Реферат Синтез и превращения азотпроизводных угольной кислоты В области органического синтеза рассматриваемые процессы используют главным образом для производства спиртов C2-C5, фенолов, простых... |
| «Вычисление производной» Цель урока: закрепление формул производных основных функций и правил дифференцирования, формирование умений нахождения производных... | | Реферат Синтез и превращения азотпроизводных карбоновых кислот В области органического синтеза рассматриваемые процессы используют главным образом для производства спиртов C2-C5, фенолов, простых... |
| Тема: Слитное и раздельное написание производных предлогов. Различение... Цели: показать условия выбора слитного и раздельного написания производных предлогов; научить отличать производные предлоги от... | | Примерная программа наименование дисциплины «Биологическая химия» К задачам дисциплины «Биологическая химия» относятся следующие направления в ее преподавании |
| Макаров Валентин Михайлович Традиционным направлением научных исследований... Исследование динамики левитирующего сверхпроводящего тела в магнитном поле. Выявление силовых характеристик, обеспечивающих левитацию... | | Общая характеристика работы Целью настоящей работы является изучение взаимодействия производных хлорофилла а с бис (N,N-диметиламино)метаном как возможного метода... |
| Учебно-методический комплекс дисциплины «Биологическая химия» Биологическая химия служит фундаментом для наук, изучающих живую природу, в частности для физиологии растений, физиологии и анатомии... | | Программа дисциплины дпп. Ф. 10 Органический синтез цели и задачи... Курс «Органический синтез» проводится после изучения систематического курса органической химии и выполнения практических работ малого... |
| Рабочая программа учебной дисциплины химия биологическая для подготовки... Программа составлена в соответствии с требованиями фгос впо по направлению подготовки 111100. 62 «Зоотехния» и примерной учебной... | | Исследование (русский язык и литература) Класс 7 Тема «Использование... Тема «Использование производных предлогов и союзов в повести Л. Н. Толстого «Детство» |
