Дизайн исследования.
В исследование были включены женщины, страдающие алкоголизмом, добровольно обратившиеся за медицинской помощью в государственные учреждения «Межрайонный наркологический диспансер №1», «Городская наркологическая больница», муниципальное учреждение «Центр современных наркологических технологии», ЗАО Медицинский центр «Астромед».
После купирования синдрома отмены и постабстинентных аффективных нарушений (допускалось как амбулаторное, так и стационарное лечение) не ранее чем через 10 суток после последнего употребления алкоголя. При условии удовлетворительного самочувствия врачом отменялись назначения лекарственных средств, влияющих на функции центральной нервной системы.
Из-за значительного числа пациентов с низкой мотивацией на лечение в общем потоке больных, принимались женщины, посещавшие врача не менее двух раз до начала аверсивной терапии. Также, из-за значительного числа больных, ориентированных на директивное психотерапевтическое лечение методами эмоционально-стрессовой терапии или «химзащиты» (плацеботерапия с элементами условно-рефлекторной, суггестивной и эмоционально-стрессовой терапии), в исследуемые группы принимались пациентки, не имевшие твердой установки на перечисленные методы лечения, но допускался опыт подобного лечения в анамнезе. Все исследуемые больные ранее не получали высокоинтенсивную психотерапию (групповая терапия, группы само- и взаимопомощи по программе «Анонимных алкоголиков», семейная психотерапия).
Все больные имели удовлетворительное материальное положение, вне зависимости от того работали они или нет. У всех больных были близкие родственники (мужья, родители и/или взрослые дети), заинтересованные в результатах лечения.
Если отмена лекарственной терапии не вызвала значимых изменений в состоянии больных, то врач начинал лечение Колме или дисульфирамом по команде руководителя. Соответственно назначениям, все больные получали в течение первых трех месяцев препараты бесплатно. В последующие три месяца больным выписывались рецепты и предлагалось самостоятельно покупать препараты. Всем больным давалась одинаковая инструкция по приему лекарства. Все больные получали низкоинтенсивную психотерапию, направленную на формирование установки на трезвый образ жизни, преодоление анозогнозии, усиление самоконтроля в ситуациях, связанных с риском рецидива, обучение методикам аутотренинга. Все больные, оставшиеся в исследовании, получили рекомендации продолжить прием Колме или дисульфирама.
Результаты лечения оценивались в течение шести месяцев в процессе пяти визитов.
Первый визит: не ранее чем через 10 дней и не более 14 дней после последнего употребления алкоголя.
Второй визит: через неделю после первого визита (одна неделя лечения).
Третий визит: через две недели после второго визита (три недели лечения).
Четвертый визит: через три недели после третьего визита (один месяц и две недели лечения).
Пятый визит: через шесть недель после четвертого визита (3 месяца лечения).
Шестой визит: через двенадцать недель после пятого визита (6 месяцев лечения).
Исследование включало сбор информации о самочувствии за период между визитами (по возможности, информация верифицировалась со слов родственников), клиническую оценку состояния, заполнения психометрических шкал. При подозрении на алкогольное опьянение проводится исследование содержания этанола в выдыхаемом воздухе с помощью алкотестера.
Эффективность препаратов оценивалась по числу срывов, рецидивов и количеству больных выбывших из программы, включая случаи отказа от лечения с любой мотивировкой. Высокой считалась эффективность, когда пациент на протяжении всего 12-ти недельного исследования находился в ремиссии без срывов и рецидивов; умеренной, когда за период исследования отмечалось до 2-х срывов; слабой, когда отмечалось от 3-х до 5-ти срывов или 1 рецидив массированной алкоголизации. Отсутствие эффекта фиксировалось, когда пациент выбывал из исследования по причине частых срывов (более 5-ти) или 2-х рецидивов. Срывом считалось однократное употребление алкоголя на фоне лечения, а рецидивом – возобновление хронической алкоголизации на период более 2-х дней с отказом или без от приема препаратов.
Допускалось назначение гипотензивных (сердечно-сосудистых) средств, и других средств, не оказывающих прямого действия на психические функции, а также функцию печени, если они принимались пациентом до начала лечения исследуемыми препаратами или были назначены в случаях сопутствующего заболевания, не соответствующего критериям исключения.
Из программы исключались больные с частыми срывами (свыше 5 раз за период исследования) или более чем 1 рецидивом на фоне лечения исследуемыми препаратами, стойкими выраженными аффективными расстройствами и другими психическими заболеваниями, которые манифестировали в период лечения и потребовали специального лечения свыше одного месяца, острые соматические заболевания, потребовавшие отмены исследуемых препаратов. Причины выхода из исследования во всех случаях верифицировались по результатам беседы с родственниками.
Лечение исследуемых препаратов проходило под контролем биохимических исследований АЛТ, АСТ, креатинина, щелочной фосфатазы, билирубина, клинического анализа крови. Биохимические исследования выполнялись на этапе скрининга, через три недели (третий визит) и через шесть недель после начала лечения (четвертый визит).
Материалы и методы исследования.
Материал исследования: составили 45 женщин, страдающих алкоголизмом, ранее не лечившихся препаратом Колме и дисульфирамом. В группу Колме (ГК) вошли женщины от 30 до 44 лет, средний возраст составил 36,6±4,0 г. с продолжительностью заболевания от 5 до 12 лет, в среднем 8±3 года. В группу дисульфирама (ГД) вошли женщины от 32 до 48 лет, средний возраст составил 38,4 ±5,2 г. с продолжительностью заболевания от 4 до 14 лет, в среднем 9±4 года.
Среди всех больных 19 женщин обратились за помощью впервые, 26 женщин ранее лечились методами директивной психотерапии (эмоционально-стрессовая терапия, плацеботерапия с элементами условно-рефлекторной, суггестивной и эмоционально-стрессовой терапии) от одного до двух раз. По данным анамнеза, из 26 женщин, ранее лечившихся от алкоголизма, после первого курса лечения ремиссия длительностью до 3 месяцев наблюдалась у 10 человек (3 рецидива в первый месяц после процедуры), до 6 месяцев у 9 человек, до 1 года у 4 человек, свыше года у 2 человек, более 3 лет у 1 человека. Повторно методами директивной психотерапии лечились 9 человек. После повторного лечения ремиссия длительностью до 3 месяцев наблюдалась у 5 человек (3 рецидива в первый месяц после лечения), до 6 месяцев у 2 человек, до 1 года у 1 человека, свыше 1 года у 1 человека). Больные, не имевшие в прошлом опыта лечения алкоголизма, равно как и имевшие его, были приблизительно поровну распределены в исследуемую ГК и ГД: 10 женщин, впервые обратившихся за наркологической помощи вошли в ГК, 9 - в ГД; 12 женщин, повторно обратившиеся за наркологической помощью вошли в ГК, а 14 - в ГД. Таким образом, ГК составили 22 женщины, и ГД - 23 женщины.
Колме назначался в растворе в суточной дозе 50 мг, разделенной на 2 приема. Во вторые три месяца лечения при условии отсутствия срывов допускалось снижение дозы Колме до 25 мг. Дисульфирам (тетурам) назначался в таблетках в суточной дозе до 1000 мг (по схеме постепенного в течение недели повышения дозы от 250 мг и постепенного снижения до 750 мг в сутки чрез полтора месяца после начала лечения), с допустимым снижением дозы до 500 мг при условии отсутствия срывов во вторые три месяца лечения.
Вошедшие в исследование женщины по численности составили приблизительно третью часть от всех больных, подвергнувшихся предварительному скринингу. Основной причиной исключения больных на этапе скринига был отказ от лечения дисульфирамом, тогда как число больных, желавших лечиться Колме, было значительно выше. Значительная часть пациенток настаивала на применении методов директивной психотерапии. Второй по частоте причиной исключения были высокие биохимические показатели АЛТ и АСТ. Третьей причиной были выраженные, преимущественно аффективные и тревожные нарушения, требовавшие применения психофармакологических средств.
Все больные были обследованы с помощью шкал депрессии и тревоги Гамильтона, а также по методике САН (самочувствие, активность, настроение) в динамике.
Критерии включения:
Возраст: 30 – 50 лет без выраженной сопутствующей (коморбидной) психической и соматической патологии.
Сохранный социальный статус (наличие жилья, родственников, наличие работы или средств для существования), образование не ниже среднего.
Диагноз: Синдром зависимости, вызванный употреблением алкоголя, в настоящее время на поддерживающем режиме контролируемая зависимость (средняя - вторая стадия зависимости). Шифр Международной классификации болезней (МКБ-10) - F 10.222.
Симптомы: Неглубокие колебания настроения до уровня дистимии, периодическая раздражительность, неустойчивый ночной сон с пробуждениями, повышенная утомляемость, эпизодическое обострение патологического влечения к алкоголю, умеренный гипергидроз, слабовыраженный тремор конечностей.
Длительность заболевания 3 – 10 лет.
Минимальный срок трезвости до начала терапии: 10 дней.
Синдром отмены легкой или средней степени тяжести. Лечение синдрома отмены в соответствие со стандартами оказания наркологической помощи:
Дезинтоксикация в течение 3-5 дней подряд: трисоль, хлосоль, физиологический раствор, раствор Рингера-Локка, 5 – 10 % раствор глюкозы - внутривенно капельно.
Натрия тиосульфат 30% раствор 10 - 20 мл внутривенно 2 раза в день.
Унитиол 5% раствор 5 мг/кг 6 раз в сутки внутримышечно.
Витамины: тиамин, пиридоксин, цианокобаламин, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, липоевая, фолиевая кислота.
Транквилизаторы и снотворные: атаракс, феназепам, диазепам, фенибут.
Антиконвульсанты: карбамазепин.
Диуретики: фуросемид.
Магния сульфат 25% 10 мл внутривенно капельно с глюкозой или калия, магния аспарагинат.
Метадоксил 5 мл (300мг) внутривенно капельно, растворив в 500 мл 5% раствора глюкозы или 0,9% раствора натрия хлорида. По мере улучшения состояния переход на таблетированную форму - 1- 2 таблетки (500 - 1000 мг в день. Рекомендуемый курс до 90 дней (амбулаторно).
Критерии исключения: Все случаи психических нарушений, требующие назначения психофармакологических средств, свыше одного месяца. Все случаи острой и декомпенсированной (субкомпенсированной) соматической патологии.
выраженная соматическая и неврологическая патология неалкогольного генеза;
хронические соматические заболевания в стадии обострения (тяжелые сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет, гипертиреоз);
синдром отмены с делирием;
гиперчувствительность к препарату;
сочетание алкогольной зависимости с зависимостью от других видов ПАВ;
участие в клинических исследованиях в течение предшествующих 3-х месяцев;
повышенная судорожная готовность;
острая и хроническая недостаточность функции печени и почек.
СХЕМА ИССЛЕДОВАНИЯ
|
Визит 1
|
Визит 2
|
Визит 3
|
Визит 4
|
Визит 5
|
Визит 6
|
Сроки
|
0+
|
+1 неделя
|
+2 недели
|
+3 недели
|
+6 недель
|
+12 недель
|
Индивидуальная регистрационная карта
|
Х
|
|
|
|
|
|
Психометрические шкалы
|
Х
|
Х
|
|
|
Х
|
Х
|
Шкала побочных эффектов
|
Х
|
Х
|
Х
|
Х
|
Х
|
Х
|
Измерение АД, пульса.
|
Х
|
Х
|
Х
|
Х
|
Х
|
Х
|
Биохимические исследования (АЛТ, АСТ, щел. фосфатаза, креатинин)
|
Х
|
|
|
|
Х
|
|
Анализ крови
|
Х
|
|
|
|
Х
|
|
Обработка данных
|
|
|
|
|
Х
|
Х
|
Продолжительность исследования: шесть месяцев после включения последней больной в исследуемую группу, но не более восьми месяцев и двух недель.
Результаты исследования
В результате рандомизации были образованы две группы, одна из которых получала Колме («группа-Колме» - ГК, 22 человека), а другая – Дисульфирам («группа-дисульфирам» - ГД, 23 человека).
1. Биохимические показатели и соматическое состояние больных в исследуемых группах.
Биохимические исследования показателей крови больных показало, что до начала лечения наблюдается повышение активности АЛТ, АСТ у практически всех исследованных пациентов. Достоверные различия между группами отсутствовали. Однако уже к 6-й неделе лечения произошло понижение активности всех ферментов. Снижение показателя АЛТ в основной группе по сравнению с контрольной произошло приблизительно равномерно (42,1±0,12 и 43,3±0,11; p>0,05). К концу лечения активность АЛТ и АСТ у больных, оставшихся в исследовании, или соответствовала норме, или была повышена в среднем до 15% от нормы без достоверных различий между группами. Активность АСТ в обеих группах также существенно снизилась, в среднем оставаясь незначительно повышенной по сравнению с нормой (5% - 10%). Межгрупповые отличия были недостоверными. Таким образом, активность сывороточных ферментов (АЛТ, АСТ) в процессе терапии как в ГК, так и в ГД демонстрировала равномерную благоприятную динамику. Значимых изменений креатинина, билирубина, щелочной фосфатазы, а также показателей клинического анализа крови в исследуемых группах выявлено не было.
При исследовании сердечно-сосудистой системы отмечались значительные колебания АД и пульса в обеих группах. Однако повышение АД имело место в основном у женщин старше 40 лет и расценивалось как проявление гипертонической болезни. Кроме того, повышение АД и тахикардия отмечались у пациентов обоих групп, осмотренных в неотложном порядке по случаю рецидива на фоне аверсивной терапии.
В более чем 50% случаев имели место отдельные нестойкие полиморфные жалобы на плохое самочувствие. Жалобы первых полутора месяцев лечения отражали в основном имеющиеся астеновегетативные нарушения :
В ГК: быстрая утомляемость, потливость, сердцебиение, нестойкие головные боли, бессонница, трудности в концентрации внимания снижение интенсивности вкусовых ощущений
В ГД: тяжесть и умеренные боли в подреберье, вздутие живота, эпизодическую тошноту металлический привкус во рту
Соматические жалобы спустя три месяца после начала лечения встречались значительно реже, приблизительно у 27% больных оставшихся в программе.
Изменение биохимических показателей и соматического состояния стало причиной исключения из исследования 5 человек. У трех человек биохимические показатели АЛТ и АСТ при повторном исследовании оказались резко повышенными (повышение АЛТ было зарегистрировано более чем 2,5 раза по сравнению с результатами первого анализа, а АСТ более чем в 1,5 раза). Случаи повышения печеночных трансаминаз были отмечены как в ГК так и в ГД в соотношении 1:2. Кроме того, в группе дисульфирама в одном случае имела место аллергическая реакция по типу крапивницы. Одна пациентка из ГК была исключена из-за случайной травмы.
Других случаев исключения в связи с соматическими нарушениями из исследования не было.
2. Психическое состояние больных в исследуемых группах.
Клиническая оценка психического состояния больных в группах не выявила существенных отличий. Как уже отмечалось, первые недели трезвости сопровождались характерными жалобами астеновегетативного характера. В основном эти же больные предъявляли и соматические жалобы. Жалобы аффективно-тревожного характера (немотивированная тревога, пессимистические переживания, сниженное настроение, тревожные сновидения, агрессивность, выраженная постоянная раздражительность) были не характерны и фиксировались в единичных случаях. Следует отметить, что в половине случаев существенных жалоб, за исключением периодической раздражительности и эпизодической бессонницы, не было вовсе. Большинство больных в периоды скрининга и первых недель наблюдения, несмотря на объективно имеющиеся нарушения, были оптимистически настроены в отношении дальнейшего лечения. У всех больных на фоне трезвости в течение первых полутора месяцев отмечалась постепенная редукция патологического влечения к алкоголю, что проявлялось снижением раздражительности, повышением активности в повседневной жизни, появлением адекватной критики к своему состоянию. О нормализации ночного сна большинство женщин сообщили уже во время второго визита. Однако, вне зависимости от групповой принадлежности до 65% женщин продолжали сообщать об эпизодической бессоннице (долгое засыпание и поверхностный сон, раннее пробуждение) на протяжении всего периода наблюдения. Также, вне зависимости от групповой принадлежности, спустя три месяца после начала лечения, наряду с сохраняющимися или вновь появившимися соматическими жалобами, у 37% больных, оставшихся в исследовании, зарегистрировано значимое увеличение жалоб аффективно-тревожного характера. Наряду с жалобами на неустойчивое настроение и тревожность, звучали переживания, связные с чувством вины из-за пьянства, пессимистическим прогнозом на будущее, неуверенностью в устойчивости достигнутой трезвости, опасениями «сорваться», осознанием проблем, накопившихся за период пьянства и т.д. При этом эмоционально-негативные переживания, в том числе, появлялись у пациенток, ранее не имевших каких либо значимых жалоб.
При психологическом исследовании были проанализированны отклонения показателей, указывающих на состояние эмоциональной сферы. По данным тестирования в начале исследования в обеих группах настроение было незначительно снижено: средние показатели 15,1±1,1 в ГК и 16,9±0,9 в ГД по Шкале Гамильтона (депрессия). В обеих группах до начала терапии отмечалась повышенная тревожность: 9,7±0,7 в ГК и 8,6±1,0 в ГД по Шкале Гамильтона (тревога). По мере лечения показатели депрессии и тревоги достоверно снижались несколько различными темпами, но к 6-ой неделе практически нормализовались в ГК и ГД (Табл. 1,2). |
