Челябинской Медицинской Академии Начат: 20. 02. 04 Окончен: 26. 02. 04 2 October 2001 Annals of Internal Medicine Volume 135 • Number 7
Скачать 120.53 Kb.
|
| Перевод Бойко Дениса Викторовича, Студента 6 курса Челябинской Медицинской Академии Начат: 20.02.04 Окончен: 26.02.04 2 October 2001 Annals of Internal Medicine Volume 135 • Number 7 Theodore E. Warkentin, MD, and John G. Kelton, MD Delayed-Onset Heparin-Induced Thrombocytopenia and ThrombosisОтсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения и тромбозПредпосылкиГепарин-индуцированная тромбоцитопения – это протромботическая реакция на данный лекарственный препарат, обусловленная антителами, активирующими тромбоциты, которые распознают комплексы тромбоцитарного фактора 4 и гепарина. Цель исследованияОписать синдром, названный «отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения», при котором тромбоцитопения и тромбозы развиваются через 5 или более дней после отмены гепарина. Объекты исследованияИстории болезней Больные12 человек, у которых развилась серологически подтвержденная отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения, включая 6 больных с развитием данного синдрома уже после выписки. РасчетыТромбоцитарно-серотониновый тест был применен для того, чтобы оценить IgG-индуцированную гепарин-зависимую и гепарин-независимую активацию тромбоцитов. Также использовался ИФА для определения IgG против комплекса фактор 4 тромбоцитов-гепарин. РезультатыБольные с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией, которая проявлялась (вместе с тромбоцитопенией) тромбозами в среднем через 9,2 дня (разброс от 5 до 19 дней) после окончания терапии гепарином. 9 больных получали гепарин дополнительно с дальнейшим уменьшением количества тромбоцитов. По сравнению с контрольной группой больные с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией имели более высокие титры антител класса IgG к комплексу фактор 4 тромбоцитов-гепарин и большую IgG-индуцированную гепарин-зависимую и гепарин-независимую активацию тромбоцитов. ВыводыОтсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения должна быть заподозрена у больных с тромбоцитопенией и тромбозом, развившемся до 3 недель после терапии гепарином. Этот синдром может быть подтвержден после выявления высоких титров тромбоцит-активирующих IgG, индуцированных введением гепарина. Список сокращений: ИФА – иммуноферментный анализ, ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии Гепарин-индуцированная тромбоцитопения – это иммунологическая реакция на лекарственный препарат, характеризующаяся парадоксальным сочетанием венозных и артериальных тромбозов (1, 2). Этот синдром обычно обусловлен появлением антител класса IgG против комплексов фактор 4 тромбоцитов-гепарин (3). В типичных случаях у больных развивается тромбоцитопения при назначении им гепарина, пик которой приходится на период с 5 по 8 день после начала терапии гепарином (2). В этой публикации мы описали 12 больных, у которых развилась тромбоцитопения или тромбозы в среднем через 9 дней после отмены гепарина. Мы назвали этот феномен «отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения». История болезниПациент №1 68-летняя женщина перенесла лапароскопическую холецистэктомию. Она получила 1 предоперационную и 2 послеоперационные подкожные инъекции по 5000 Ед нефракционированного гепарина до выписки на первый день после операции. 8 дней спустя она вновь поступила в стационар по поводу внезапной тяжелой антероретроградной амнезии. Количество тромбоцитов в крови составляло 50*10*9/л. Антероградная амнезия разрешилась через 6 часов, но за ней появилась транзиторная общая амнезия. Хотя гепарин больше не применялся, количество тромбоцитов еще снизилось до 14*10*9/л (самый низкий уровень из всех). У больной развилась ишемия левого полушария головного мозга и ДВС-синдром. Уровень фибриногена составлял 1,1 г/л (при норме 1,5-4,5 г/л), D-димеров – 3000 мг/л (при норме менее 500 мг/л), комплексов тромбин-антитромбин – более 60 мг/л (при норме менее 4 мг/л). Был выставлен диагноз гепарин-индуцированной тромбоцитопении. После проведения 11-дневного курса лечения данапароидом ишемические симптомы и нерологическая симптоматика купировалась. Через 24 дня после назначения данапароида тромбоцитопения персистировала на уровне 94*10*9/л. У больной развился проксимальный тромбоз глубоких вен. Она получала 40-дневный курс данапароида с клиническим улучшением. Однако через 100 дней после окончания 2-го курса данапароида тромбоцитопения не разрешалась (109*10*9/л) и развился тромбоз глубоких вен. Больная получила дополнительно данапароид в течение 8 дней, и ей назначили варфарин на 6 месяцев. Через 6 месяцев после развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении количество тромбоцитов поднялось до 150*10*9/л. Пациентка чувствовала себя хорошо весь последующий год. Результаты лабораторного исследования были положительными на антитела к гепарину. Образец сыворотки больной давал 94% секреции серотонина тромбоцитами при нулевой концентрации гепарина в 1 мл, 100% - при 0,2 Ед/мл, 0% при 100 Ед/мл гепарина. Вдобавок, антитела класса IgG к комплексу фактор 4 тромбоцитов-гепарин определялись по ИФА (1,95 единиц оптической плотности, тогда как положительным считается результат при плотности более 0,45 единиц). Антитела в крови могут определяться до 9 месяцев спустя развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Все последующие тесты давали отрицательный результат. Серологические исследования на антифосфолипидные антитела (неспецифический ингибитор и антикардиолипиновые антитела), так же, как и тесты на антитромбин III, протеин С, протеин S (измеренные после прерывания терапии варфирином), дали нормальные результаты. Мутация фактора V Лейдена не обнаружилась. МЕТОДЫ Больные В наше исследование включались больные, у которых была тромбоцитопения и эпизоды тромбозов через 5 или более дней после отмены гепарина. Мы выбрали минимальный 5-дневный интервал между последним назначением гепарина и началом тромбоцитопении (для стационарных больных) и началом эпизода тромбоза (для амбулаторных больных), поскольку считали, что большая часть введенного внутривенно или подкожно гепарина элиминируется к этому времени. 6 больных находились в университетских больницах Гамильтона (провинция Онтарио, Канада) среди примерно 180 больных с серологически подтвержденной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Вдобавок, 3 больных находились в рядовых больницах и были затем переведены для дальнейшего лечения в госпиталь Гамильтона. Еще 3 больных так же находились в рядовых больницах, пока доктора совещались, нужно ли отвозить образцы крови на исследование в другую больницу. Это было необходимо из-за атипичной клиники гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Лабораторные исследования Мы предложили 2 теста на антитела к гепарину: тромбоцитарно-серотониновый тест (4) и ИФА, определяющий антитела класса IgG против комплекса фактор 4 тромбоцитов-гепарин (5, 6). Мы сравнили образцы сывороток 12 больных с произвольно выбранными 24 контрольными сыворотками от больных, которых мы наблюдали год назад с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и которые хранились при температуре –70 С. Гепарин-зависимая активация тромбоцитов измерялась на нефракционированном гепарине в концентрации 0,2 Ед/мл (итоговая концентрация), в то время, как гепарин-независимая активация тромбоцитов измерялась без добавления гепарина. Статистическое сравнение серологических результатов больных с отсроченной и с типичной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией проводилось с использованием t-критерия (Quattro Pro 8 [1997], Corel Corp., Ottawa, Canada). Ученый Совет университета McMaster утвердил протокол исследования. РЕЗУЛЬТАТЫКлинические исходы Таблица 1 суммирует характеристики 12 больных с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. Тромбоцитопения и связанные с ней осложнения начинались в среднем через 9,2 дня (разброс от 5 до 19 дней) после последнего введения нефракционированного гепарина (никто из больных не получал низкомолекулярный гепарин). У всех 6 госпитализированных больных количество тромбоцитов снижалось по крайней мере через 5 дней после отмены гепарина. Эпизоды тромбозов начинались в среднем через 8,3 дня (разброс от 5 до 14 дней) после отмены гепарина. У 6 амбулаторных больных развивались симптомы тромбоза в среднем через 10 дней (разброс от 6 до 19 дней) после выписки. Для 8 из 12 больных предшествующий период применения гепарина, который привел к сенсибилизации, составлял 3 и менее дней. 4 больных получали гепарин подкожно. У всех 12 больных развился 1 или более тромботических осложнений. У 9 больных – венозные тромбоэмболии (у 3 из них ТЭЛА). Другие осложнения (по одному у нескольких больных): билатеральный артериотромбоз нижних конечностей, послеоперационная окклюзия сосудистого трансплантата, ишемия пальцев, варфарин-ассоциированная венозная гангрена, инфаркт надпочечников. 9 больных получали дополнительно гепарин из-за тромбозов, и у всех еще более снизилось количество тромбоцитов. У 1 больного развилась остановка сердца на 15 минут после болюсного введения гепарина. Таблица 1. 12 больных с гепарин-индуцированной тромбоцитопенией и тромбозами, наблюдаемые после отмены гепарина.  * Первый день использования гепарина обозначен, как день 0. Гепарин вводился весь или часть подкожно у больных № 1, 3, 5, 10. † Интервал между последним введением гепарина и началом падения уровня тромбоцитов (у стационарных больных) или повторной госпитализацией по поводу тромбозов (у амбулаторных больных). ‡ Минимальный уровень тромбоцитов после дальнейшего введения гепарина. § Использование гепарина ограничилось внутривенными инфузиями для сохранения проходимости катетера.  Количество тромбоцитов снизилось на 60% от нормы у больных с миелопролиферативными заболеваниями. Серологические исследованияВ обоих исследованиях образцы сывороток 12 больных с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией показали резкоположительный результат на антитела к гепарину (Рисунок 1). Образцы сывороток больных, которые показывали значительно большую гепарин-зависимую активацию тромбоцитов в серии разведений, сравнивали с контрольными образцами. К тому же, образцы сывороток всех 12 больных показали значительно большую гепарин-независимую активацию тромбоцитов, чем контрольные сыворотки. Рисунок 1. Образцы сывороток 12 больных с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией.  Верхний график: гепарин-зависимая и гепарин-независимая активация в образцах сывороток 12 больных с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (серые столбцы) и 24 контрольных пациента с типичной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией (белые столбцы). Итоговые разведения сывороток от 1/5 (стандарт) до 1/160. Добавление моноклональных антител, блокирующих Fc-рецепторы, значительно уменьшает секрецию серотонина до уровня менее 5% (не показано). Это подтверждает тот факт, что активация тромбоцитов была вызвана антителами класса IgG, взаимодействующими с Fc-рецепторами тромбоцитов. Нормальные контрольные сыворотки стойко дают менее 5% серотониновой секреции при всех условиях реакции (не показано). Нижний график: комплексы фактор 4 тромбоцитов-гепарин-IgG, выявленные на ИФА. Итоговые разведения сывороток от 1/50 (стандарт) до 1/2000. Нормальные контрольные сыворотки дали отрицательный результат (не показано). Показана так же стандартная статистическая ошибка, с отклонением: *0.01 < P < 0.05; †P < 0.01; ‡P = 0.063; §P > 0.2; P = 0.193.ОБСУЖДЕНИЕМы обсуждаем 12 больных с необычной клиникой гепарин-индуцированной тромбоцитопении, характеризующейся отсроченным появлением тромбоцитопении и тромбозов, в среднем через 9,2 дня (разброс от 5 до 19 дней) после отмены всего гепарина. Наблюдались тромботические и другие осложнения. Венозные тромбоэмболии (у 9 больных) и тромбозы артерий или артериальных трансплантатов (у 2 больных) являлись наиболее частыми. Другие необычные осложнения – это геморрагический инфаркт надпочечников, варфарин-ассоциированная гангрена нижних конечностей и транзиторная общая амнезия (2). 3 из 12 больных (25%) имели тяжелый ДВС-синдром, ассоциированный с распадом фибриногена. Это редкое осложнение гепарин-индуцированной тромбоцитопении (2, 7), но мы полагаем, что оно может встречаться несколько чаще у больных с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией. У таких больных гепарин элиминировался из кровотока, позволяя, таким образом, беспрепятственно синтезироваться тромбину (8, 9) вследствие прокоагулянтного эффекта тромбоцитарных микроагрегатов (10-12). Наши серологические исследования показали, что у больных с отсроченной гепарин-индуцированной тромбоцитопенией высок титр тромбоцит-активирующих антител, что видно по повышенной гепарин-зависимой и независимой активации тромбоцитов. Установлено, что антитела к гепарину распознают 1 или более участков фактора 4 тромбоцитов (5, 13), которые конформационно модифицируются под влиянием самого гепарина или эндогенных гликозаминогликанов, например, эндотелиального гепарансульфата (14, 15). Таким образом, отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения может быть вызвана высокими титрами антител к гепарину, которые распознают фактор 4 тромбоцитов на поверхности самих тромбоцитов без наличия даже остаточного количества гепарина в крови. Так же может распознаваться фактор 4 тромбоцитов в комплексе с эндотелиальными гликозаминогликанами, или то и другое одновременно. Из-за того, что наше исследование имеет малую выборку, мы не можем описать четкие правила оптимальной терапии. Последние рекомендации настаивают, что гепарин-индуцированная тромбоцитопения должна лечиться преператами, ингибирующими как фактор Xа (препарат данапароид), так и тромбин (препарат аргатробан). Эти препараты дают лучший результат, чем, например, анкрод – дефибринированный змеиный яд (18), который не уменьшает синтез тромбина (19) (Таблица 1). Теперь известно, что можно избежать гепарин-индуцированной тромбоцитопении, используя гепарин менее 4 дней (20). Однако 8 из наших больных получали его 3 или менее дней. Таким образом, даже если ограничить использование гепарина, по крайней мере некоторые больные дадут гепарин-индуцированную тромбоцитопению с угрожающими жизни осложнениями. Низкомолекулярный гепарин обусловливает иммунную тромбоцитопению реже, чем нефракционированный (1, 6) и такое осложнение, как отсроченная гепарин-индуцированная тромбоцитопения развивается менее часто при его использовании. Врачи должны заподозрить отсроченную гепарин-индуцированную тромбоцитопению, когда у больного развивается тромбоз и необъяснимая тромбоцитопения до 3 недель после окончания гепаринотерапии. Наше исследование показало важность диагностики этого синдрома. 9 из 12 больных были дополнительно пролечены гепарином, что дало дальнейшее снижение тромбоцитов. К тому же повторное использование гепарина осложнилось остановкой сердца у 1 больного. Ранняя диагностика этого синдрома особенно важна, поскольку назначение негепариновых антикоагулянтов короткого действия (16, 17) сейчас вполне возможно. From McMaster University and the Hamilton Regional Laboratory Medicine Program, Hamilton, Ontario, Canada. Acknowledgments: The authors thank Wendy M. Nicholson (Burlington, Ontario), Harold Richter (Boca Raton, Florida), Donald H. Berdeaux (Great Falls, Montana), and M.E. Tweeddale (Toronto, Ontario) for referring four of the patients described in this report. Grant Support: By the Heart and Stroke Foundation of Ontario (B-3763 and T-4502 [Dr. Warkentin] and T-4404 [Dr. Kelton]). Requests for Single Reprints: Theodore E. Warkentin, MD, Hamilton Regional Laboratory Medicine Program, Hamilton General Hospital, Hamilton Health Sciences, 237 Barton Street East, Hamilton, Ontario L8L 2X2, Canada. Current Author Addresses: Dr. Warkentin: Hamilton Regional Laboratory Medicine Program, Hamilton General Hospital, Hamilton Health Sciences, 237 Barton Street East, Hamilton, Ontario L8L 2X2, Canada. Dr. Kelton: Department of Medicine, Room 3W10, McMaster University Medical Centre, Hamilton Health Sciences, 1200 Main Street West, Hamilton, Ontario L8N 3Z5, Canada. Author Contributions: Conception and design: T.E. Warkentin, J.G. Kelton. Analysis and interpretation of the data: T.E. Warkentin, J.G. Kelton. Drafting of the article: T.E. Warkentin, J.G. Kelton. Critical revision of the article for important intellectual content: T.E. Warkentin, J.G. Kelton. Final approval of the article: T.E. Warkentin, J.G. Kelton. Provision of study materials or patients: T.E. Warkentin. Statistical expertise: T.E. Warkentin. Obtaining of funding: T.E. Warkentin. Administrative, technical, or logistic support: T.E. Warkentin. Collection and assembly of data: T.E. Warkentin. Литература 1. Warkentin TE, Levine MN, Hirsh J, Horsewood P, Roberts RS, Gent M, et al. Heparin-induced thrombocytopenia in patients treated with low-molecularweight heparin or unfractionated heparin. N Engl J Med. 1995;332:1330-5. [PMID: 7715641] 2. Warkentin TE. Clinical picture of heparin-induced thrombocytopenia. In: Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. New York: Marcel Dekker; 2001:43-81. 3. Amiral J, Bridey F, Dreyfus M, Vissoc AM, Fressinaud E, Wolf M, et al. Platelet factor 4 complexed to heparin is the target for antibodies generated in heparin-induced thrombocytopenia [Letter]. Thromb Haemost. 1992;68:95-6. [PMID: 1514184] 4. Warkentin TE, Hayward CP, Smith CA, Kelly PM, Kelton JG. Determinants of donor platelet variability when testing for heparin-induced thrombocytopenia. J Lab Clin Med. 1992;120:371-9. [PMID: 1517683] 5. Horsewood P, Warkentin TE, Hayward CP, Kelton JG. The epitope speci- ficity of heparin-induced thrombocytopenia. Br J Haematol. 1996;95:161-7. [PMID: 8857955] 6. Warkentin TE, Sheppard JA, Horsewood P, Simpson PJ, Moore JC, Kelton JG. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 2000;96:1703-8. [PMID: 10961867] 7. Zalcberg JR, McGrath K, Dauer R, Wiley JS. Heparin-induced thrombocytopenia with associated disseminated intravascular coagulation [Letter]. Br J Haematol. 1983;54:655-7. [PMID: 6871112] 8. Warkentin TE, Elavathil LJ, Hayward CP, Johnston MA, Russett JI, Kelton JG. The pathogenesis of venous limb gangrene associated with heparin-induced thrombocytopenia. Ann Intern Med. 1997;127:804-12. [PMID: 9382401] 9. Greinacher A, Eichler P, Lubenow N, Kwasny H, Luz M. Heparin-induced thrombocytopenia with thromboembolic complications: meta-analysis of 2 prospective trials to assess the value of parenteral treatment with lepirudin and its therapeutic aPTT range. Blood. 2000;96:846-51. [PMID: 10910895] 10. Warkentin TE, Hayward CP, Boshkov LK, Santos AV, Sheppard JA, Bode AP, et al. Sera from patients with heparin-induced thrombocytopenia generate platelet-derived microparticles with procoagulant activity: an explanation for the thrombotic complications of heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 1994; 84:3691-9. [PMID: 7949124] 11. Warkentin TE, Sheppard JI. Generation of platelet-derived microparticles and procoagulant activity by heparin-induced thrombocytopenia IgG/serum and other IgG platelet agonists: a comparison with standard platelet agonists. Platelets. 1999;10:319-26. 12. Hughes M, Hayward CP, Warkentin TE, Horsewood P, Chorneyko KA, Kelton JG. Morphological analysis of microparticle generation in heparininduced thrombocytopenia. Blood. 2000;96:188-94. [PMID: 10891450] 13. Ziporen L, Li ZQ, Park KS, Sabnekar P, Liu WY, Arepally G, et al. Defining an antigenic epitope on platelet factor 4 associated with heparininduced thrombocytopenia. Blood. 1998;92:3250-9. [PMID: 9787161] 14. Visentin GP, Ford SE, Scott JP, Aster RH. Antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia/thrombosis are specific for platelet factor 4 complexed with heparin or bound to endothelial cells. J Clin Invest. 1994;93: 81-8. [PMID: 8282825] 15. Greinacher A, Po¨tzsch B, Amiral J, Dummel V, Eichner A, Mueller- Eckhardt C. Heparin-associated thrombocytopenia: isolation of the antibody and characterization of a multimolecular PF4-heparin complex as the major antigen. Thromb Haemost. 1994;71:247-51. [PMID: 8191407] 16. Warkentin TE, Chong BH, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: towards consensus. Thromb Haemost. 1998;79:1-7. [PMID: 9459312] 17. Hirsh J, Warkentin TE, Raschke R, Granger C, Ohman EM, Dalen JE. Heparin and low-molecular-weight heparin: mechanisms of action, pharmacokinetics, dosing considerations, monitoring, efficacy, and safety. Chest. 1998;114: 489S-510S. [PMID: 9822059] 18. Demers C, Ginsberg JS, Brill-Edwards P, Panju A, Warkentin TE, Anderson DR, et al. Rapid anticoagulation using ancrod for heparin-induced thrombocytopenia. Blood. 1991;78:2194-7. [PMID: 1932741] 19. Warkentin TE. Limitations of conventional treatment options for heparininduced thrombocytopenia. Semin Hematol. 1998;35:17-25; discussion 35-6. [PMID: 9855180] 20. Mohiuddin SM, Hilleman DE, Destache CJ, Stoysich AM, Gannon JM, Sketch MH Sr. Efficacy and safety of early versus late initiation of warfarin during heparin therapy in acute thromboembolism. Am Heart J. 1992;123:729- 32. [PMID: 1539524] 506 2 October 2001 Annals of Internal Medicine Volume 135 • Number 7 www.annals.org |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Виды, условия и формы оказания медицинской помощи, предоставляемой... Российской Федерации от 17. 12. 2012 №1069н «Об утверждении случаев, в которых возможна сдача крови и (или) ее компонентов за плату,... | | Челябинской области решение коллегии Заслушав доклад начальника отдела контроля качества медицинской помощи управления лицензирования и контроля качества медицинской... |
 | Смоленской государственной медицинской академии Контактный адрес:... Кафедра клинической фармакологии и антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии | | Курс лекций по дисциплине “физическая культура” Для медицинских и фармацевтических В. В. Пономарёвой, заведующей кафедрой Лечебной физкультуры и физического воспитания Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова... |
| Законодательное собрание челябинской области постановление Постановление законодательного собрания Челябинской области от 27. 10. 2005 n 1895 "о законе челябинской области "о внесении изменения... | | Белорусской медицинской академии последипломного образования Совет молодых ученых Национальной академии наук Беларуси совместно с ООО «Лаборатория интеллекта» организует III международную молодежную... |
| Формирование исследовательских умений в проектной деятельности студентов... Е. В. Плащевая, В. А. Смирнов, Н. В. Нигей «формирование исследовательских умений в проектной деятельности студентов медицинской... | | Рабочая программа учебной дисциплины «Основы латинского языка с медицинской терминологией» Советом Министерства образования и науки Челябинской области по примерным основным профессиональным образовательным программам начального... |
| Возможности стимуляции секреции слезы у больных с гиполакримией при... А кафедре глазных болезней Государственного образовательного учреждения Высшего профессионального образования Московской медицинской... | | Приказ №1022, от 25 июня 2002 г. №2398, от 21 января 2003 г. №135, от 28 ноября 2008 г. №362 Х и XI (XII) классов общеобразовательных учреждений Российской Федерации (приказ Минобразования России от 3 декабря 1999 г. №1075,... |
| Рабочая программа Учебной дисциплины Основы латинского языка с медицинской... Советом Министерства образования и науки Челябинской области по примерным основным профессиональным образовательным программам начального... | | 19 октября 2000 года Дата введения Методические указания подготовлены сотрудниками Института медицинской паразитологии и тропической медицины им. Е. И. Марциновского... |
| Патентам и товарным знакам (19) А, 23. 06. 1992. De 202004021326, 30. 08. 2007. Jp 2001-303173, 31. 01. 2001. Jp 2001-214236, 07. 08. 2001. Jp 09-176786, 08. 07.... | | Практикум по бизнес-планированию 1 135,90 135,90 2 |
| Тезисы докладов и статьи просим направлять в адрес оргкомитета конференции:... Победе в Великой Отечественной войне, 95-лет Казанской государственной медицинской академии и в честь 25-летия кафедры скорой медицинской... | | Бюллетень новых поступлений за март 2013 г В соответствии с Законом Челябинской области "О стимулировании туристско-рекреационной деятельности в Челябинской области" Правительство... |
