Скачать 349.55 Kb.
|
На правах рукописи Воронкова Наталья ВасильевнаХронический гепатит С с нормальным уровнем трансаминаз: клиника, диагностика, тактика ведения больных. 14.00.10 – инфекционные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2002Работа выполнена в Государственном учреждении Комитета здравоохранения г.Москвы Инфекционной клинической больнице № 1 Научный руководитель: доктор медицинских наук,профессор Н.П.Блохина Официальные оппоненты: доктор медицинских наук,профессор А.К.Токмалаев доктор медицинских наук,профессор В.И.Лучшев Ведущая организация: Государственное учреждениеМосковский государственныймедико-стоматологический университет им. Н.А.Семашко Защита диссертации состоится “____” ________________ 2002 г. в _____ час. на заседании диссертационного совета Д.001.020.01 в Институте вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН (123098, Москва, ул. Гамалеи,16). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института вирусологии им. Д.И.Ивановского РАМН. Автореферат разослан “____” ________________ 2002 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Н.П.Косякова Общая характеристика работы. Актуальность проблемы. В настоящее время вирусный гепатит С представляет серьезную проблему для здравоохранения многих стран мира, в том числе и России. В мире зарегистрировано около 150 млн. пациентов, инфицированных ВГС. На долю хронического гепатита С (ХГС) приходится до 70% всех хронических заболеваний печени. ВГС является этиологическим фактором у 40% больных с циррозом печени и у 60-70% пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (Материалы EASL International Conference of Hepatitis C, Paris,1999). В России учтенная заболеваемость гепатитом С за последние 6 лет выросла более чем в 6 раз – с 3,2 до 19,3 на 100 тыс. населения (И.В.Шахгильдян,2000). Около 25% инфицированных ВГС больных, несмотря на обнаружение у них РНК ВГС в сыворотке крови, имеют стойко нормальный уровень трансаминаз (Шерлок Ш.,1999; Hoofnagle J.H.,1997; Marcellin P.,1999; Jacobson I.M.,2000). До настоящего времени многие вопросы диагностики и лечебной тактики у этой категории больных остаются открытыми. Минимальная клиническая симптоматика заболевания и отсутствие гиперферментемии, традиционно ассоциирующейся со степенью активности гепатита, не позволяют оценить действительный характер поражения печени и определиться с прогнозом болезни у этих пациентов, которые являются, в основном, лицами трудоспособного возраста. Данная категория больных имеет и большое эпидемиологическое значение как источник инфекции, так как длительное время заболевание может оставаться недиагностируемым, а факт инфицирования ВГС устанавливается лишь при случайном скрининговом обследовании. Большинство исследователей, занимающихся проблемой ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, отмечают преобладание слабовыраженных изменений ткани печени у этой категории больных по данным морфологического обследования (Никитин И.Г.,1998; Marcellin P.,1995; Prieto M.,1995; Silini E.,1995; Herve S.,1999; Persico M.,2000; Puoti C.,2001). В то же время, некоторые авторы (Серов Н.А.,1999; Silini Е.,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997; Puoti C.,1997; Sangiovanni A.,1998; Shiffman M.L.,2000) указывают на возможность развития умеренной степени воспалительной активности и выраженного фиброза, cвидетельствующих о серьезном поражении печеночной ткани, в среднем, у 10-30 % больных ХГС, имеющих нормальные показатели аминотрансфераз. При этом, отечественные исследования, посвященные этому вопросу, являются единичными. Отсутствует единодушие и в вопросе целесообразности применения альфа-интерферонов у больных ХГС при нормальной ферментативной активности. На International Consensus Conference on Hepatitis C (Paris,1999) было рекомендовано воздержаться от проведения интерферонотерапии у этой категории больных в виду ее невысокой вирусологической эффективности и, в целом, благоприятного прогноза заболевания. В то же время, отмечалась необходимость дальнейшего изучения этого вопроса в связи с наличием у некоторой части больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз морфологических признаков серьезного поражения печени – умеренной степени некрозо-воспалительной активности и выраженного фиброза. В современной клинической практике отсутствуют конкретные рекомендации по диагностической и лечебной тактике у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, чем и определяется необходимость комплексного изучения особенностей течения ХГС в отсутствии биохимической акивности с оценкой в динамике процесса результатов клинико-лабораторного и морфологического обследования, а также эффективности интерферонотерапии. Цель работы. Цель настоящего исследования – выработать диагностическую и лечебную тактику у больных ХГС при наличии у них стойко сохраняющихся нормальных показателей аминотрансфераз. Задачи исследования.
Положения, выносимые на защиту.
Научная новизна.
Практическая значимость.
Внедрение результатов в практику здравоохранения. Рекомендации по диагностической и лечебной тактике больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз включены в материалы методического пособия Комитета Здравоохранения г.Москвы «Клиника, диагностика, лечение и диспансеризация при вирусных гепатитах у взрослых и детей». Разработанный алгоритм по тактике ведения больных указанной категории внедрен в практику работы Консультативного специализированного гепатологического отдела ИКБ №1 г.Москвы. Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VIII Международной специализированной выставке «Аптека-2001» и Третьей Международной ассамблее «Новые медицинские технологии» (30 октября - 3 ноября 2001, г.Москва), а также на Научном обществе врачей-инфекционистов г. Москвы 15 февраля 2002 г. Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 научных работ. Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений и их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 38 таблицами и 14 рисунками, документирована 4 клиническими примерами и 6 фотоснимками гистологических препаратов. Список использованной литературы содержит 25 работ отечественных и 148 работ зарубежных авторов. Содержание работы. Работа была проведена в течение 1998-2001 гг. на базе Консультативного специализированного гепатологического отдела (руководитель – д.м.н., профессор Н.П.Блохина) Инфекционной клинической больницы №1 (главный врач – д.м.н., профессор Н.А.Малышев). Лабораторные исследования осуществлялись в клинико-диагностическом отделении ИКБ №1 (зав. КДО – Н.М.Саврасова), лаборатории индикации ЦНИИЭиМ им. Н.Ф.Гамалеи (зав.лабораторией – д.м.н.,профессор М.И.Михайлов). Гистологическое исследование биоптатов печени проводилось в патоморфологическом отделении ИКБ №1 (зав. отделением – Е.И.Келли). Материалы и методы исследования. Для изучения клинико-морфологических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз среди 525 больных с HCV-инфекцией, выявленных при скрининговом обследовании, было выделено 70 пациентов с положительными тестами на РНК ВГС, у которых в течение не менее 6 месяцев показатели аминотрансфераз сохранялись в пределах нормы. В группу сравнения, по численности равную основной, вошли больные с ХГС, у которых заболевание протекало с умеренной гиперферментемией (до 5-6 норм). В обеих группах преобладали лица молодого возраста. Среди больных с нормальным уровнем трансаминаз большинство составляли женщины. В группе больных с гиперферментемией отмечалось обратное соотношение по полу. В таблице №1 представлены основные демографические показатели исследуемых пациентов. Таблица №1. Характеристика исследуемых групп пациентов.
Для изучения эффективности интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз из 70 пациентов указанной категории было выделено 26 больных, которые были разделены на две группы в зависимости от наличия противовирусной терапии: основную группу составили 16 пациентов, прошедших курс интерферонотерапии, в контрольную группу вошли 10 больных, которым противовирусное лечение не проводилось. Возрастной состав пациентов в этих группах был, примерно, одинаковым: средний возраст больных в основной группе составил 27,97,3 лет, в контрольной – 32,7511,9 лет. Среди пациентов указанных групп преобладали женщины: в основной группе из 16 человек было 14 женщин и 2 мужчин, в контрольной группе – из 10 человек было 8 женщин и 2 мужчин. Пациентам всех исследуемых групп было проведено комплексное клиническое, лабораторное и морфологическое обследование. Клиническое обследование включало опрос и физикальный осмотр больного. Это позволило выявить основные клинические синдромы: субъективные (астенический, диспепсический, артралгический) и объективные (гепато,-сплено,-гепатоспленомегалию), а также определить степень выраженности клинической симптоматики.. При лабораторном обследовании проводилось общеклиническое исследование крови, определялись основные биохимические показатели, характеризующие состояние печени. Количественное определение билирубина и его фракций в сыворотке крови определялось по методу Йендрашика. Исследование активности аминотрансфераз проводилось кинетическим методом с использованием непрямого оптического теста Варбурга. Определение белковых фракций осуществлялось методом электрофореза. Важнейшей составляющей лабораторного обследования было проведение вирусологических исследований. Сыворотки крови исследовались на наличие HBsAg, анти-HBs, анти-HBcore сумм., анти-HCV (методом ИФА), РНК ВГС, 1в и 2а генотипов ВГС (методом ПЦР). Морфологическое обследование заключалось в проведении пункционной биопсии печени и последующем микроскопическом исследовании гистологического препарата. Пункционная биопсия печени проводилась чрескожно с использованием пункционной иглы “Hepafix” (типа Menghini) диаметром 1,2-1,6 мм. Гистологические препараты окрашивались гематоксилином и эозином, а также пикрофуксином по методу Ван-Гизона. Оценка структурных изменений печеночной ткани проводилась полуколичественным методом с использованием шкалы Knodell и вычислением индекса гистологической активности (ИГА). На основе ИГА определялась степень активности заболевания и стадия фиброза. В контролируемом исследовании эффективности интерферонотерапии у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаназ применялся рекомбинантный альфа-интерферон по 3 млн. МЕ трижды в неделю внутримышечно или подкожно. Лечение продолжалось от 3 месяцев до 12 месяцев. Средняя продолжительность лечения при этом составила 7,444,27 месяцев. Пациентам контрольной группы проводилась базисная терапия. Наблюдение за больными исследуемых групп осуществлялось в течение не менее 1,5 лет. Кратность физикального и лабораторного обследования составляла 1 раз в 3 мес. Пациентам, участвовавшим в контролируемом исследовании эффективности интерферонотерапии, пункционная биопсия печени была проведена дважды. Больным, получавшим альфа-интерфероны, повторная биопсия печени проводилась через 3-6 месяцев после окончания лечения. При этом средний срок между биопсиями печени составил 204,78 месяцев. В контрольной группе повторная биопсия печени проводилась, в среднем, через 26,28,61 месяцев. Статистическая обработка полученных результатов проводилась на компьютере IBM Pentium II c применением пакета статистической программы BIOSTAT. Для оценки статистической значимости полученных результатов применялись параметрические и непараметрических методы, при этом определялись критерии Стьюдента, Хи-квадрат, Манна-Уитни, Крускала-Уоллиса, коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Различия считались достоверными при р<0.05. Таблицы и рисунки выполнены с помощью пакета программ Microsoft Excel и Microsoft Word. Результаты исследований. Д анные , полученные при изучении клинических особенностей ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, свидетельствуют о том, что указанная форма ХГС, в целом, характеризуется неяркой клинической симптоматикой. У 20% больных исследуемой категории не было отмечено ни субъективных , ни объективных признаков заболевания и у 59% больных была выявлена только одна из этих категорий симптомов, то есть или жалобы на самочувствие, или гепато,- гепатоспленомегалия. В то же время, у 21% больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз были обнаружены и субъективные, и объективные симтомы хронического заболевания печени (рисунок № 1). 1 – без симптомов. 2 – только субъективные или только объективные симптомы. 3 – сочетание субъективных и объективных симптомов. Рисунок №.1. Частота регистрации субъективных и объективных симптомов гепатита и их сочетаний у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. При сравнительном анализе клинических проявлений ХГС у больных с нормальной активностью аминотрансфераз (основная группа) и у больных с гиперферментемией (контрольная группа) были получены следующие данные: среди субъективных синдромов достоверные различия были выявлены лишь в частоте регистрации диспепсического синдрома (20% и 28,6% соответственно, р=0,026), тогда как астенический и артралгический синдромы выявлялись, примерно, с одинаковой частотой как у больных с нормальными показателями аминотрансфераз, так и у больных с гиперферментемией – 20% / 24% (р=0,68) и 3% / 5,7% (р=0,67) соответственно (рисунок № 2). 1.астенический синдром 2. диспепсический синдром 3. артралгический синдром Рисунок № 2. Частота регистрации клинических синдромов у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и у больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа). При сравнительном анализе результатов объективного осмотра пациентов исследуемых групп отмечены достоверные различия. Так, гепато- и/или спленомегалия обнаружена у 60% больных, имеющих стойко нормальный уровень трансаминаз, тогда как при наличии гиперферментемии увеличение печени- и/или селезенки у 80 % больных (р=0,017). В работе было проведено сравнение частоты наличия в анамнезе ранее перенесенного ВГВ, а также употребления наркотических препаратов и алкоголя среди больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и среди больных с гиперферментемией (контрольная группа). Так, в основной группе ВГВ в анамнезе был зарегистрирован у 7% пациентов, в контрольной группе – у 20% больных. Факт употребления наркотических веществ и алкоголя среди больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз признали 27% и 3% больных соответственно, среди пациентов с гиперферментемией такие данные получены у 51% и у 16% больных соответственно. Выявленные различия в частоте регистрации в анамнезе ВГВ, употребления наркотических веществ и злоупотребления алкоголем у пациентов исследуемых групп статистически достоверны (р=0,048, р=0,013, р=0,02 соответственно), что свидетельствует о влиянии вышеуказанных факторов на биохимическую активность у больных ХГС (рисунок № 3). 1.- ВГВ 2- наркотики 3- алкоголь Рисунок № 3. Сравнение частоты регистрации ВГВ, употребления наркотиков и алкоголя у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и у больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа). Всем больным и основной, и контрольной групп было проведено исследование ряда биохимических показателей, которые характеризуют различные стороны патологического процесса в печени: билирубина, -ГТП, Fe, -глобулинов. Средние значения этих биохимических показателей оказались в пределах нормы как у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, так и у больных с гиперферментемией. Это позволяет в большинстве случаев, при отсутствии дополнительных показаний, ограничиться минимальным биохимическим обследованием с определением уровней АСТ и АЛТ у больных ХГС, что является важным, особенно для практического здравоохранения. Одной из основных вирусологических характеристик при ХГС является генотип ВГС. В нашем исследовании мы проводили идентификацию 1в и 2а генотипов ВГС как наиболее значимых в клинической практике. В группе больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз 1в генотип ВГС был идентифицирован у 37,8% пациентов этой группы, 2а генотип – у 13,5%. Полученные результаты свидетельствуют о возможном преобладании 1в генотипа ВГС у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз. Однако, окончательно сделать такой вывод мы не можем, так как у 48,7% больных указанной категории генотип ВГС остался неидентифицирован. Данные о преобладании 1в генотипа ВГС у больных ХГС с нормальными показателями аминотрансфераз получены в работах S.Levy (1997), P.Marcellin (1999), N.C.Tassopoulos (1999). С опоставляя результаты, полученные при генотипировании у больных ХГС с нормальными показателями трансаминаз и с гиперферментемией, мы не обнаружили статистически значимых различий (р=0,647): 1в генотип ВГС был обнаружен у 37,8% и у 38,5% пациентов соответственно, 2а генотип – у 13,5 и у 15,8% больных соответственно (рисунок № 4). Аналогичные данные были полученны в исследованиях М.Shindo (1995), Е.Silini (1995), А.Rossini (1997), Р.Marcellin (1999).
3. прочие генотипы Рисунок № 4. Распределение больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и больных ХГС с гиперферментемией ( контрольная группа) в зависимости от генотипа ВГС. Учитывая определяющее значение характера структурных изменений печени в определении степени активности и стадии заболевания, в работе большое внимание было уделено анализу данных морфологического обследования. Результаты проведенного морфологического обследования 70 больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз свидетельствуeт о том, что гистологическая структура ткани печени у пациентов указанной категории характеризуется наличием морфологических признаков хронического поражения печени различной степени выраженности с преобладанием минимальной и слабовыраженной степени активности. Так, минимальная степень активности некрозо-воспалительного процесса в печени была обнаружена у 14% больных, слабовыраженная степень активности – у 59% пациентов, что суммарно составило 73% больных исследуемой группы. В то же время, умеренная степень активности выявлена у 27% больных, то есть почти у 1/3 пациентов изучаемой группы (рисунок № 5). 1 – минимальная активность; 2 – слабовыраженная активность; 3 – умеренная активность. Рисунок № 5. Распределение больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз по степени активности гепатита (данные биопсии печени ). Полученные результаты несколько отличаются от данных ряда авторов, чьи работы свидетельствуют о более низкой воспалительной активности в целом и более редкой частоте распространения гепатита умеренной степени активности у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (Healey C.J.,1995; Marcellin P.,1995; Orito E.,1996; Rossini A.,1997; Herve S.,1999; Puoti C.,2001). В то же время, в некоторых исследованиях получены результаты близкие к нашим (Серов Н.А.,1999; Silini Е.,1995; Okanoue Т.,1996; Gholson C.F.,1997; Puoti С.,1997; Sangiovanni А.,1998). При этом, хочется отметить, что в тех работах, где применялась шкала Knodell для оценки структурных изменений ткани печени, получены результаты, практически идентичные нашим данным – 25,8% (Серов Н.А.,1999) и 27% (Sangiovanni А.,1998). При изучении степени выраженности фиброза у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз, характеризующую стадию заболевания, были получены следующие результаты: признаки фиброзирования отсутствовали у 3 из 70 больных (4%), слабовыраженный фиброз был выявлен у подавляющего большинства пациентов изучаемой группы, то есть в 79% случаев, и у каждого шестого больного (у 17%) были обнаружены признаки выраженного фиброза (рисунок № 6). 1 – фиброз отсутствует; 2 – слабовыраженный фиброз; 3 – выраженный фиброз. Рисунок № 6. Степень выраженности фиброза у пациентов ХГС с нормальным уровнем трансаминаз (данные биопсии печени). Одной из составной частью представленной работы стало изучение характера морфологических изменений у больных ХГС с нормальным уровнем трансаминаз в сопоставлении с больными, имеющими повышенные биохимические показатели, то есть проведение контролируемых исследований. При сравнении результатов количественной оценки характера гистологических изменений у больных ХГС с нормальными показателями АЛТ и у больных с гиперферментемией, были получены следующие данные: средний показатель ИГА у больных с нормальными ферментами составил 7,352,73 баллов, а у больных с биохимической активностью - 7,882,38 баллов. При этом достоверных различий между средними показателями ИГА у больных основной и контрольной групп выявлено не было: р=0,224 (таблица № 2). Таблица № 2. Показатели ИГА у больных ХГС c нормальным уровнем трансаминаз (основная группа) и больных ХГС с гиперферментемией (контрольная группа).
|
Хроническая сердечная недостаточность: основные вопросы этиопатогенеза,... Этиопатогенетические механизмы, факторы риска возникновения гипертонической болезни. Классификации, клиника, диагностика, осложнения.... | Тема Оказание акушерской помощи Предлежание плаценты, этиология, патогенез, диагностика, клиника, тактика фельдшера, неотложная помощь, профилактика | ||
Список вопросов для квалификационного экзамена Специальность: «Акушерское дело» Фоновые заболевания женщин. Понятие. Виды. Причины. Клиника. Диагностика. Тактика | Вопросы для сертификационного экзамена по акушерству и гинекологии Предраковые заболевания шейки матки. Клиника. Диагностика. Лечение. Диспансеризация больных | ||
Тематический план практических занятий по инфекционным болезням для... Занятие №1 – 5 часов. Грипп и острые респираторные вирусные инфекции. Клиника, диагностика, дифдиагностика, лечение и профилактика.... | Амбулаторная хирургия. Диагностика и обследование амбулаторных больных В хирургических кабинетах амбулаторий и поликлиник лечатся около 80% людей, которые не нуждаются в госпитализации. Около 50% больных... | ||
Педиатрический факультет Вирусный гепатит А. Дифференциальная и лабораторная диагностика. Лечение. Диспансеризация | Инструкция по правилам отбора,хранения и доставки материала для микробиологического... Медико-тактическая характеристика эпидемических очагов. Клиника, диагностика и лечение больных особо опасными инфекциями. Характеристика... | ||
Хирургическая тактика лечения больных с желчнокаменной болезнью и ее осложнениями | Реферат на тему: Тромбозы воротной вены в гематологической практике:... Тромбозы воротной вены в гематологической практике: этиология, патогенез, клиника, диагностика | ||
Гирудотерапия в лечении хронической сердечной недостаточности у больных... Обучающая цель – совершенствовать навык работы в группе при выборе правильного ответа | Тактика ведения. Учебно-практическая конференция 2 декабря проф.... | ||
Хронический панкреатит: этиология Хронический панкреатит воспалительный процесс в поджелудочной железе, продолжительностью более 6 месяцев, обычно проявляющийся болями... | В. А. Рослякова Стоматологическая клиника (г. Харьков) e-mail Система психотерапевтического сопровождения больных со злокачественными опухолями челюстно-лицевой области | ||
Вопросы к зачету Нагноительная трихофития волосистой части головы: этиология, эпидемиология, клиника, диагностика | Список литературы. Терапевтическая стоматология Лукиных Л. М., Шестопалова Л. В. «Пульпит. Клиника, диагностика, лечение» Н. Н., Нгма, 2002 |