Клиническая характеристика и методы лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией.
Скачать 431.9 Kb.
|
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫВыявлены особенности течения острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии у детей с соматическими заболеваниями. Изучено влияние противоопухолевой полихимиотерапии на течение острых и хронических вирусных гепатитов различной этиологии у детей с гемобластозами и злокачественными солидными опухолями. Изучена эффективность различных схем интерферонотерапии хронического гепатита В и С у детей с тяжёлыми заболеваниями в зависимости от генотипа вируса и характера соматической патологии. ВНЕДРЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ. Результаты диссертации внедрены в практику работы Российской Детской клинической больницы МЗ РФ, НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, детской городской клинической больницы №9 и Морозовской детской клинической больницы г. Москвы. Основные положения работы используются при проведении учебных занятий и чтении лекций на кафедре детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, а также включены в методические пособия для студентов, интернов, ординаторов и врачей. АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИИ И ПУБЛИКАЦИИ. Материалы диссертации были доложены на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедры детских инфекционных болезней с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ, академической группы академика РАМН Н.И.Нисевич, Российской Детской клинической больницы МЗ РФ и НИИДОГ РОНЦ им Н.Н.Блохина РАМН, Фальк-Симпозиуме "Гастроэнтерология и гепатология" (г.Санкт-Петербург, 1996 г.), Зальцбургском семинаре "Современные вопросы педиатрии" (г. Зальцбург, Австрия, 1997 г.), Совместной Конференции сотрудников Детского Госпиталя Колумбуса и Университета Штата Огайо (г. Колумбус, Огайо, США, 1999 г.), Зальцбургском семинаре "Современные вопросы педиатрии" (г. Зальцбург, Австрия, 1999 г.), Всероссийском Конгрессе "Человек и Лекарство" (г. Москва, 2001 г.), Первом конгрессе педиатров-инфекционистов России (г. Москва, 2002г.). По теме диссертации опубликована 51 работа.СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения и указателя литературы, включающего 27 отечественных и 316 иностранных источников. Диссертация изложена на 243 стр. машинописного текста, содержит 15 выписок из истории болезни, 35 таблиц и 62 рисунка. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НАБЛЮДАВШИХСЯ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИХ ОБСЛЕДОВАНИЯ. Под нашим наблюдением находились 476 детей. 164 из них получали и 312 не получали препараты рекомбинантного интерферона по поводу хронических вирусных гепатитов на фоне различных соматических заболеваний. Среди 312 детей, не получавших интерферонотерапии было 178(57,1%) мальчиков и 134(42,9%) девочки. 23(7,4%) ребенка были в возрасте до 3 лет, 104(33,3%) - от 3 до 7 лет, 186(59,3%) – старше 7 лет. Этиологическая структура вирусных гепатитов у детей с соматической патологией представлена в таблице 1. Таблица 1. Этиологическая структура вирусных гепатитов в группах детей с различными соматическими заболеваниями (N=312)
При анализе клинических данных использовали классификацию вирусных гепатитов у детей, предложенную Н.И.Нисевич ( Нисевич Н.И. "Вирусный гепатит" В кн.: Руководство по инфекционным болезням у детей. (п/р С.Д.Носова)., М., 1980, с.521-551). . Диагноз заболевания устанавливали на основании клинико-эпидемиологических данных, результатов биохимического обследования, ультразвукового сканирования печени. При постановке диагноза использовали современные методы серологической диагностики вирусных гепатитов. Диагностика различных форм хронического вирусного гепатита проводилась на основании данных комплекса клинико - лабораторных и диагностических исследований. В настоящее время общепризнанной является классификация хронического гепатита (Desmet, Gerber M., Hoofnagle J.H. et. al., 1995), в основу которой положены морфологические признаки хронических гепатитов. Однако, тяжесть состояния обследованных нами больных с хроническими вирусными гепатитами по имеющимся у них соматическим заболеваниям (гемобластозы, злокачественные солидные опухоли, гемофилия, хроническая почечная недостаточность и др.) не позволила осуществить морфологическое исследование ткани печени. Высокая степень риска возникновения ряда серьезных осложнений не дала возможности провести пункционную биопсию печени. В связи с этим, учитывая клинический опыт кафедры, нами были выработаны критерии (В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев, 2000), на основании которых осуществлялась диагностика различных форм хронического вирусного гепатита Активность аминотрансфераз использовалась как ориентировочный критерий степени активности хронического гепатита. Так, возрастание активности АлАТ и АсАТ в 1,5-2 раза против нормы расценивалось как минимальная активность гепатита; возрастание активности в 3-4 раза как низкая; в 5-10 раз как умеренная и возрастание более чем в 10 раз как выраженная активность процесса (В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев, 2000). В оценке степени фиброзирования использовались результаты ультразвукового сканирования печени. Мы использовали следующие ультразвуковые критерии стадий фиброзирования при хроническом вирусном гепатите, полученные на нашей кафедре (В.Ф.Учайкин, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писарев, 2000). (Таблица 2). Таблица 2. Ультразвуковые критерии стадий фиброза печени при хроническом гепатите у детей.
Под динамическим наблюдением находились 164 ребенка с тяжелой соматической патологией, получающие для лечения хронических вирусных гепатитов препараты рекомбинантного интерферона . Среди них 90 детей получали лечение по поводу хронического гепатита В, 74 – по поводу хронического гепатита С. Таблица 3. Препараты, использовавшиеся для лечения хронических вирусных гепатитов у детей с соматической патологией (n=164).
Длительность курса лечения при ХГВ составила 6 месяцев у 10, 9 месяцев – у 14 и 12 месяцев – у 66 детей. Длительность курса лечения при ХГС составила 6 месяцев у 6, 9 месяцев – у 5 и 12 месяцев – у 63 детей. Критерии эффективности интерферонотерапии определялись в соответствии с консенсусом "EUROHEP" (Graxi A., Almasio P., Schlam S. 1996). 1. Первичная ремиссия – 2 последовательных нормальных значения уровня АлАТ в процессе лечения – ближе к концу, с интервалом не менее 2 недель; исчезновение РНК HСV к концу терапии. 2 Стабильная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие РНК HСV в течение 6 мес после окончания терапии. 3. Длительная ремиссия – нормальная АлАТ, отсутствие РНК HСV в течение 24 мес после окончания терапии. 4. Прекращение ремиссии в ходе лечения ("ускользание") – в ходе 6 мес терапии после нормализации АлАТ, ее уровень вновь повысился (2 последовательных анализа с интервалом в 2 недели), повторное появление РНК HСV в любой точке времени после ее исчезновения. 5. Отсутствие ремиссии – любая другая динамика активности АлАТ и наличие РНК HСV к окончанию терапии. Контрольная группа состояла из 291 ребёнка. В нее входили 138 больных с хроническим гепатитом В и 153 – с хроническим гепатитом С. Эти дети получали базисную терапию, включающую только желчегонные, витаминные препараты и гепатопротекторы. Для исследования распространенности генотипов HBV среди детей с ХГВ на фоне соматической патологии, было проведено генотипирование у 90 ДНК HBV-позитивных пациентов получавших лечение препаратами рекомбинантных интерферонов и 69 не получавших препаратов ИФН. Было проведено генотипирование среди 74 РНК HСV-позитивных пациентов получавших лечение препаратами рекомбинантных интерферонов и 44 не получавших препаратов ИФН. Определение генотипов вирусов гепатита В и С проводилось в Отделении Патологии Национального Института Инфекционных Болезней Японии. При генотипировании HBV отбирались ДНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипирование проводилось в два этапа. На первом этапе использовались универсальные праймеры Р1 и S1-2, на втором – типоспецифические B2, BA1R, BB1R, BC1R, BD1, BE1, BF1, B2R (Naito H.S., Hayashi S., Abe K. 2001). Для генотипирования HCV отбирались РНК-позитивные в ПЦР образцы крови. Генотипоспецифические праймеры были получены на основе 91 изолята HCV и были классифицированы как 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 3b, 4, 5a, 6a. (Ohno T., Mizokami M., Wu R. et al., 1997). Определение серологических маркеров вирусных гепатитов методом ИФА проводили в лаборатории кафедры детских инфекций РГМУ, лаборатории Российской Детской клинической больницы МЗ РФ. Биохимические исследования проводились в клинической лаборатории стационара общепринятыми методами. Ультразвуковое исследование печени и желчевыводящих путей проводилось с использованием сканера "Superscan 50" фирмы "Roche" (Франция). При остром вирусном гепатите у части больных отмечали равномерное повышение эхогенности паренхимы печени с появлением множественных эхосигналов, не превышающих по амплитуде 1/3 максимальной высоты. Прогредиентность течения хронического вирусного гепатита оценивали по описанным выше критериям диагностики степени фиброза печени, разработанным В.Ф.Учайкиным, Т.В.Чередниченко, А.Г.Писаревым (2000). Результаты исследований обрабатывались методом вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М) и средней ошибки (m). Достоверность различий сравниваемых показателей определяли по критерию Стьюдента и хи-квадрата. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ. Среди наблюдавшихся нами 476 детей с вирусными гепатитами на фоне соматической патологии, были 312 пациентов, которые не получали интерферонотерапии и 164 больных, получавших препараты рекомбинантного интерферона . У 44,2% больных был гепатит В, у 49,1% – гепатит С, у 6,7% – вирусный гепатит смешанной этиологии. Полученные данные отражают рост удельного веса гепатита С по отношению к гепатиту В, связанный с внедрением вакцинопрофилактики ВГВ. Так по данным Н.И Нисевич., В.Ф Учайкина., М.О Гаспарян. и др. (1999) на современном этапе гепатит В составляет 49,8%, гепатит С – 40%, тогда как до 1990 года доля гепатита С составляла лишь 21% в этиологической структуре хронических гепатитов у детей. Одной из задач нашего исследования было изучение особенностей течения гепатита В у детей с соматической патологией. Анализ эпидемиологических данных показал, что почти половина детей с острым гепатитом В была инфицирована уже на первом году наблюдения по поводу основного соматического заболевания. Острая манифестная HBV-инфекция у детей с соматической патологией в 3/4 случаев протекала в виде легких и среднетяжелых форм. Отмечается тенденция (P>0,1) к развитию более тяжелых форм ОГВ у детей, получающих ПХТ по поводу основного заболевания по сравнению с детьми, не получавших цитостатиков. Это связано с проявлением гепатотоксического действия полихимиотерапии реализующегося на фоне HB-вирусной инфекции.(Папернова Н.Ю, 1987, Зиновьева Л.И., 1987). В исходе острых манифестных форм гепатита В у детей с соматической патологией в 82,9% случаев произошло выздоровление. У 17,1% пациентов заболевание приобрело хроническое течение, что является принципиальным различием течения HBV-инфекции у детей с соматическими заболеваниями и пациентов с неотягощенным преморбидным фоном, у которых хронизации начальной манифестной HBV-инфекции не происходит (9, 15, 17, 57). Формирование хронического процесса в исходе манифестных форм гепатита В явилось результатом иммунодепрессивного состояния, индуцированного цитостатиками у пациентов со злокачественными новообразованиями(3). При этом в последние годы получены данные, позволяющие понять механизм формирования ХГВ в исходе манифестных форм начальной HBV-инфекции у наблюдавшихся нами больных. Так, японские исследователи с целью определения длительности виремии в течение острого гепатита В, проводили обследования на ДНК HBV в сыворотке крови иммунокомпетентных пациентов с самолимитирующимся острым гепатитом В. У ряда больных в сыворотке крови продолжала сохраняться ДНК HBV (вероятно покрытая вирусными протеинами) в сроки 6 – 19 месяцев от начала заболевания, несмотря на полную серокрнверсию (anti-HBs). Концентрации ДНК после сероконверсии были значительно ниже, чем в острую фазу инфекции. В большинстве случаев вирусный материал присутствовал в виде иммунных комплексов в крови и ткани печени. (Yotsuyanagi H., Yasuda K., Iino S et al., 1998). В группе из 109 детей с хронической HBV-инфекцией на фоне различных соматических заболеваний у 25(22,9%) была диагностирована минимальная, у 42(38,6%) - низкая, у 31(28,4%) - умеренная и у 11(10,1%) - выраженная активность процесса в печени. При этом у детей, не получавших полихимиотерапию цитостатиками ХГВ протекал легче, чем у детей, получавших ПХТ. Так, у больных с ХПН минимальная активность процесса наблюдалась достоверно чаще, чем у детей со злокачественными новообразованиями (Р<0,05). Тогда как умеренная активность процесса в печени при ХГВ у детей, получавших ПХТ формировалась достоверно чаще, чем у больных не получавшими цитостатиков (Р<0,01). Это обусловлено гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической полихимиотерапии, а также состоянием иммунодепрессии, вызываемым злокачественными новообразованиями (3). Данные о более высокой активности процесса в печени при ХГВ у иммунокомпроментированных лиц по сравнению с больными были получены и другими исследователями. Так, у больных, получивших трансплантацию почки и последующее лечение цитостатиками (циклоспорин) в 70% случаев ХГВ происходит обострение хронического процесса. В случае же отторжения трансплантанта почки и прекращения цитостатической терапии функциональные показатели состояния печени улучшаются. (Yagisawa T., Toma H., Tanabe K. et al., 1998). Однако в работах нашей кафедры по изучению влияния цитостатической терапии на динамику течения HBV-инфекции у детей со злокачественными новообразованиями было показано, что достоверного повышения активности гепатоцеллюлярных ферментов не происходит (Папернова Н.Ю., 1987, Зиновьева Л.И., 1987). Таким образом, в целом у пациентов, леченных цитостатиками, формируется более высокая активность процесса при ХГВ, чем у детей без глубоких нарушений иммунной системы. Но продолжение цитостатической полихимиотерапии не приводит к дальнейшему резкому ухудшению функционального состояния печени (3, 8, 15, 17, 19). Среди 109 детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне соматической патологии, у 49 (44,9%) был диагностирован слабовыраженный, у 43(39,5%) - умеренный, у 15(13,8%) - выраженный фиброз и у 2(1,8%) - признаки цирроза печени. Клинико – лабораторные проявления ХГВ у детей с соматической патологией претерпевали обратную динамику. Так, через 7 лет от начала наблюдения у детей происходило достоверное снижение частоты выявления гепатомегалии (p<0,001) и спленомегалии (p<0,01). Репликативная активность HBV характеризовалась достоверным снижением частоты выявления HBeAg (p<0,001) и увеличением частоты выявления анти-HBe (p<0,001) у детей через 7 лет динамического наблюдения. Параллельно с этим достоверно снижалось и количество ДНК HBV – позитивных пациентов (p<0,001). Нами было установлено, что генотип HBV влияет на особенности течения ХГВ у соматических больных. Так, у детей имевших неклассифицированныый генотип вируса, через 5 лет от момента установления диагноза ХГВ происходило достоверное снижение частоты выявления гепатомегалии (p<0,05), тогда как у пациентов с генотипом D и другими генотипами подобной динамики мы не наблюдали Активность АлАТ у пациентов с генотипом D была достоверно выше, чем у детей с неклассифицированным и другими генотипами на всех этапах мониторинга. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01. У детей с генотипом D ДНК вируса постоянно обнаруживалась на протяжении 7 лет наблюдения. Тогда как среди детей с неклассифицированным и другими генотипами HBV через 3, 5 и 7 лет от начала наблюдения отмечалось достоверное снижение числа ДНКHBV-позитивных пациентов. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01. Наши результаты совпадают с данными, полученными другими исследователями, показавшим, что генотип D HBV вызывает более тяжёлое поражение печени, чем генотип А и неклассифицированный генотип HBV (Mayerat C., Mantegani A., Frei P., 1999, Kao J.-H., 2002). Группа сравнения состояла из 248 детей с ХГВ без сопутствующих соматических заболеваний, наблюдавшихся на нашей кафедре (Гусева Н.А., 2002 г.). Было установлено, что клинические проявления, биохимическая, вирусологическая активность и фиброзирование ткани печени при ХГВ у детей на фоне соматической патологии более выражены, чем у больных без отягощённого преморбидного фона. При этом у всех пациентов соматического стационара ХГВ протекал с постоянно сохраняющейся клинико-лабораторной и вирусологической активностью процесса. Другой задачей нашего исследования было изучение особенностей течения и отдалённых исходов гепатита С у детей с соматическими заболеваниями в зависимости от характера соматической патологии и генотипов HCV. Анализ эпидемиологических данных показал, что более половины детей с ОГC были инфицированы уже на первом году наблюдения по поводу основного соматического заболевания. Среди 40 детей с ОГС у 17(42,5%) была диагностирована безжелтушная, у 8(20,0%) - легкая, у 13(33,5%) - среднетяжелая и у 2(5,0%) - тяжелая форма болезни. При этом у детей, не получавших ПХТ наблюдались лишь легкие и безжелтушные формы болезни. Тогда как у пациентов, получающих полихимиотерапию по поводу основного заболевания преобладали среднетяжёлые и тяжёлые формы гепатита С. Это связано с проявлением гепатотоксического действия противоопухолевой полихимиотерапии, реализующегося на фоне вирусного поражения печени у детей со злокачественными новообразованиями, а также с бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами. (3, 8, 15). В исходе острых манифестных форм гепатита С у детей с соматической патологией в 22,5% случаев произошло выздоровление. У 77,5% пациентов заболевание приобрело хроническое течение. Среди детей с хронической HСV-инфекцией преобладают пациенты, наблюдавшиеся по поводу основной соматической патологии менее 3 лет. Это свидетельствует о том, что инфицирование больных ХГС происходит уже на ранних сроках наблюдения по поводу соматической патологии. При этом после инфицирования HСV-инфекция чаще протекает латентно. Среди 127 детей с ХГС на фоне различных соматических заболеваний у 30(23,6%) была диагностирована минимальная, у 37(29,1%) - низкая, у 28(22,1%) - умеренная и у 32(25,2%) - выраженная активность процесса в печени. При этом у детей, не получавших ПХТ, минимальная и низкая активность процесса при хроническом гепатите С наблюдалась достоверно чаще (Р<0,001), тогда как у детей, получавших ПХТ чаще формировалась умеренная и выраженная активность процесса в печени (Р<0,01). Это обусловлено гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической полихимиотерапии, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами, а также состоянием имунодепрессии, вызываемым самими злокачественными новообразованиями. (3, 8, 15). Более высокая активность процесса в печени при ХГС у иммунокомпроментированных пациентов по сравнению с больными с нормальной функцией иммунной системы была отмечена и другими исследователями. Так, у больных гемофилией смертность, связанная с поражением печени, выше у пациентов с гепатитом С и ВИЧ-инфекцией, чем с изолированной HCV-инфекцией. Кроме того, признаки печёночной недостаточности при ХГС у больных с гемофилией развиваются в течение 20 лет и более, тогда как у больных с гипогаммаглобулинемией этот срок составляет лишь 3-10 лет (Collier J., Heathcote J. (1998); Romano C., Cecere A., Caiazzo R. et al. (1998). У 43(33,8%) из 127 детей с ХГС на фоне соматической патологии был диагностирован слабовыраженный, у 49(38,6%) - умеренный, у 26(20,5%) - выраженный фиброз и у 9(7,1%) - признаки цирроза печени. При этом у больных, получавших ПХТ умеренный и выраженный фиброз печени выявлялся достоверно чаще, чем у пациентов, не получавших цитостатиков (p<0,01). Это отражает более высокую циррозогенную направленность ХГС у больных со злокачественными новообразованиями, что связано с гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием цитостатической полихимиотерапии, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами, а также состоянием имунодепресси, вызываемым самими злокачественными новообразованиями. (3, 8, 15). При изучении особенностей течения ХГС у детей с соматическими заболеваниями было установлено, что к 7-му году наблюдения произошло снижение числа больных с низкой активностью (р<0,02)., и повышение процента детей с выраженной активностью процесса (p<0,05) по сравнению с 1-м годом наблюдения. Доля детей с ХГС, имевших слабовыраженный (p<0,001) и умеренный (p<0,02) фиброз неуклонно сокращалась к 7 году от начала динамического наблюдения Тогда как процент детей с УЗ-признаками выраженного фиброза печени при ХГС на фоне соматической патологии через 7 лет мониторинга более чем удвоился (p<0,001). Генотип HCV влиял на особенности течения ХГС у детей с соматической патологией. Так, у детей, имевших генотип 1b, спленомегалия обнаруживалась чаще, а активность АлАт и АсАТ была выше, чем у пациентов, имевших другие генотипы HCV на всех этапах 7-летнего мониторинга. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01. Полученные результаты совпадают с данными, полученными другими исследователями, показавшими, что генотип 1b вызывает более тяжёлое поражение печени, чем другие генотипы HСV (Higuchi M., Tanaka E., Kiyosawa K., 2002) Группа сравнения состояла из 197 детей с ХГС, не страдавших сопутствующей соматической патологией, наблюдавшихся на нашей кафедре (Молочкова О.В., 2000). На протяжении всех 7 лет наблюдения гепато-спленомегалия и активность АлАТ и АсАТ у наблюдавшихся нами детей были выше, чем у больных из группы сравнения. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,02. При этом у 17%-22% детей, не страдавших соматическими заболеваниями HCV-инфекция протекала без биохимической активности. Тогда как у всех РНК HCV-позитивных пациентов соматического стационара активность гепатоцеллюлярных ферментов превышала норму. Виремия при ХГС достоверно чаще обнаруживалась у соматических больных, чем у детей из группы сравнения. Значения р колебались от p<0,05 до p<0,01. При этом у всех пациентов соматического стационара ХГС протекал с постоянно сохраняющейся клинико-лабораторной и вирусологической активностью процесса. Тогда как по данным Молочковой О.В. (2000) при ХГС у детей с неотягощённым преморбидным фоном выделяются и другие варианты его течения ( волнообразное течение, течение с длительной полной ремиссией). Выявленные отличия особенностей гепатита С у детей с соматической патологией от больных из группы связаны с гепатотоксическим и иммуннодепресивным действием препаратов, используемых для лечения соматических заболеваний, бластной инфильтрацией печени у больных с гемобластозами, состоянием иммунной системы у наблюдавшихся нами больных (3, 8, 15). Другой задачей нашего исследования было изучения особенностей течения ВГ смешанной этиологии у детей с соматическими заболеваниями. Среди 17 детей с ОВГ смешанной этиологии у 6 была диагностирована легкая, у 5 среднетяжелая и у 6 тяжелая форма болезни. В группе из 21 ребенка с ХВГ смешанной этиологии на фоне различных соматических заболеваний у 7 была диагностирована минимальная, у 6 - низкая, у 7 - умеренная и у 1 выраженная активность процесса в печени. У 20 из них был диагностирован слабовыраженный, у 1 умеренный фиброз печени. В ходе динамического наблюдения достоверных изменений клинико-лабораторных проявлений у пациентов с ХВГ смешанной этиологии не отмечалось. Лишь частота выявления спленомегалии у них достоверно увеличивалась через 5 лет от момента установления диагноза (p<0,001). Число детей со слабовыраженным фиброзом сокращалось к 5 году наблюдения (p<0,001). Тогда как доля детей с УЗ-признаками выраженного фиброза печени при ХВГ смешанной этиологии на фоне соматической патологии возросла через 5 лет мониторинга от 0% до 50 (p<0,001). Нами проведено лечение 90 детей препаратами рекомбинантного интерферона (ИФН) альфа по поводу хронического гепатита В, протекающего на фоне соматической патологии. Контрольная группа состояла из 138 с ХГВ на фоне соматических заболеваний, не получавших интерферонотерапию. Первичная биохимическая ремиссия была диагностирована у 9(10%), первичная полная ремиссия у 1(1,1%), стабильная биохимическая ремиссия у 12(13,4%), стабильная полная ремиссия у 1(1,1%), длительная биохимическая ремиссия у 4(4,4%), длительная вирусологическая ремиссия у 4(4,4%), полная длительная ремиссия у 22(24,5%), рецидив – у 1(1,1%), отсутствие ремиссии – у 36(40%) больных из 90 пациентов, леченых препаратами ИФН. Таким образом, эффективность интерферонотерапии ХГВ у детей с соматическими заболеваниями оказалась ниже, чем у больных с неотягощенным преморбидным фоном. Так, анализ длительного наблюдения (8-11 лет) за детьми с хроническим гепатитом В, получающих лечение ИФН-, показывает, что в среднем у 40-60% пациентов происходит элиминация ДНК HBV. Длительная биохимическая ремиссия среди больных, не элиминировавших ДНК HBV, среди леченых ИФН- больных составляет 50-60% (Lin S., Sheen I., Chien R. et al., 1999). Тем не менее, клинико-биохимические проявления болезни гораздо быстрее претерпевают обратную динамику, а маркёры вирусной репликации быстрее исчезают из сыворотки крови на фоне интерферонотерапии по сравнению с детьми из контрольной группы. Хотя процент формирования длительной полной ремиссии ХГВ на фоне интерферонотерапии у пациентов соматического стационара был невысок (24,5%), но и достижение только биохимической ремиссии значительно улучшает прогноз у этих больных. Прекращение цитолиза позволяет в полном объёме использовать препараты для лечения соматической патологии, в том числе и гепатотоксичные. Таким образом, формирование более чем у 30% наших пациентов с ХГВ биохимической ремиссии представляется достаточно позитивным результатом интерферонотерапии. Тем более, у детей из контрольной группы, спонтанной вирусологической или биохимической ремиссии ХГВ, на фоне соматической патологии, не отмечалось. Нами было изучено влияние различных схем интерферонотерапии на течение хронического гепатита В у детей с соматической патологией. При этом мы не обнаружили достоверных различий в эффективности парентеральных препаратов ИФН, Виферона и Виферона с Фосфогливом. Большинство исследователей, изучавших эффективность интерферонотерапии ХГВ у детей без соматических заболеваний, также не наблюдали принципиальных различий между эффективностью разных препаратов ИФН (18, 20, 26, 93, 119). Мы исследовали частоту выявления генотипов HBV среди 90 детей с соматическими заболеваниями, получавших лечение по поводу хронического гепатита В. Наиболее часто обнаруживаемым среди российских детей с хроническим гепатитом В, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии является генотип D (53,3%). Генотип А был выявлен у 5,6%,Е – у 4,5% детей Генотипы B,C,F не были выявлены ни у одного из детей. Вместе с тем почти у ¼ детей был выявлен неклассифицируемый генотип HBV. Вероятно, в дальнейшем некоторые из них могут быть классифицированы, поскольку не исключена возможность расшифровки и включения в классификацию новых генотипов HBV. Так, недавно Stuyver L.., Gendt S., Geyt et al. (2000) сообщили об идентификации нового генотипа HBV, обозначенного буквой G. Распространенность генотипов HBV среди обследованных нами больных совпадает с данными ряда исследователей, показавших, что в европейском регионе преобладают генотипы D и А, тогда как в Японии и странах Юго-Восточной Азии – генотипы В и С (73, 239). Интересным представляется обнаружение у некоторых больных сразу 2, а в одном случае и 3 генотипов HBV. Учитывая тот факт, что вирус гепатита В менее способен к мутациям, по сравнению с HCV, а также то, что при создании праймеров для генотипирования использовались нуклеотидные последовательности консервативных участков генома HBV, выявление нескольких генотипов у одного пациента может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита В в ходе лечения Принципиальных различий в частоте формирования ремиссии ХГВ на фоне ИФН-терапии у наших пациентов с различными генотипами HBV выявлено не было. У детей из контрольной группы было более тяжёлое поражение печени, ассоциированное с генотипом D по сравнению с пациентами, имевшими другие генотипы HBV. Тогда как на фоне интерферонотерапии эти различия нивелировались, хотя и сохранялась тенденция к более выраженным клинико-лабораторным проявлениям у детей с генотипом D HBV в ходе всех 5 лет динамического наблюдения. Таким образом, генотип HBV не оказывает существенного влиянии на эффективность интерферонотерапии при хроническом гепатите В у детей с соматической патологией. Другой задачей нашей работы было изучение эффективности интерферонотерапии при ХГС у детей с соматическими заболеваниями в зависимости от генотипов HCV, схем лечения препаратами ИФН и характера соматической патологии. Под наблюдением находились 74 пациента детского соматического стационара, страдавших ХГС. Контрольная группа состояла из 153 детей с хроническим гепатитом С, протекающим на фоне соматической патологии не получавших интерферонотерапии. Первичная биохимическая ремиссия была диагностирована у 6(8,1%), стабильная биохимическая ремиссия у 4(5,4%), стабильная полная ремиссия у 1(1,4%), длительная биохимическая ремиссия у 7(9,5%), длительная вирусологическая ремиссия у 8(10,8%), полная длительная ремиссия у 16(21,6%), отсутствие ремиссии – у 32(43,2%) больных из 74 пациентов, получавших интерферонотерапию по поводу хронического гепатита С на фоне соматических заболеваний. Таким образом эффективность интерферонотерапии ХГС у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями была ниже чем у больных без отягощенного преморбидного фона, наблюдавшуюся другими исследователями. Так K. Lindsay в своем фундаментальном обзоре “Therapy of hepatitis C: overview”, опубликованном в журнале "Hepatology" анализируя весь накопленный мировой опыт применения препаратов ИФН- для лечения ХГС показала, что 6-месячные курсы лечения препаратами ИФН- в среднем приводят к формированию первичной биохимической ремиссии в 35-50% и стабильной б/х ремиссии в 8-21% случаев. Первичная вирусологическая ремиссия наблюдается в 27-38%, стабильная вирусологическая – у 8-12% больных. Тогда как в исследованиях с применением 12-месячных курсов ИФН- число больных с первичной ремиссией было такое же как и при 6- месячных курсах. Однако стабильная биохимическая ремиссия наблюдалась практически вдвое чаще, чем при 6-месячных курсах и составила 19-42%. (Lindsay K., 1997). В ходе длительного динамического наблюдения за больными, получающими интерферонотерапию по поводу ХГС на фоне соматических заболеваний наблюдалось улучшение клинико-лабораторных показателей к 3 годам от начала противовирусной терапии, нивелировавшееся в последующие 2 года мониторинга. Тогда как у детей, входивших в контрольную группу, спонтанной ремиссии не отмечалось, более того – наблюдался неуклонный рост биохимической активности процесса. Таким образом, частота формирования длительной полной ремиссии у наблюдавшихся нами больных была невысока (21,6%). Но даже достижение только биохимической ремиссии при ХГС значительно улучшает прогноз у детей с тяжёлыми соматическими заболеваниями, так как даёт возможность использовать весь спектр необходимых препаратов для лечения соматического заболевания (в том числе и обладающих гепатотоксичностью). Тем более, что у детей из контрольной группы спонтанной ремиссии хронического гепатита С, протекающего на фоне тяжелой соматической патологии, не отмечалось. Нами было изучено влияние различных схем интерферонотерапии на течение хронического гепатита С у детей с соматической патологией. Частота формирования ремиссии среди больных с хроническим гепатитом С принципиально не отличалась при различных схемах лечения, хотя и наблюдалась тенденция к более выраженному снижению клинико-лабораторных показателей у пациентов, получавших комбинированное лечение Вифероном и Фосфогливом. Большинство исследователей, изучавших эффективность интерферонотерапии ХГС у детей без соматических заболеваний, также не наблюдали принципиальных различий между эффективностью разных препаратов ИФН, при этом комбинированная терапия с помощью ИФН- и противовирусными препаратами была более эффективна, чем монотерапия ИФН- (12, 18, 20, 26, 45, 52, 116, 194). Нами было проведено исследование распространенности генотипов HBV среди 74 детей с соматическими заболеваниями, получавших лечение по поводу хронического гепатита С. При этом наиболее часто определяемым среди российских детей с хроническим гепатитом C, протекающим на фоне тяжелой соматической патологии оказался генотип 1b, выявляемый более, чем у 20% пациентов. Генотипы 5 и 6 не были выявлены ни у одного из детей. Генотип 1a был выявлен у 7(9,5%), 1b – у 16(21,6%), 2a – у 9(12,2%), 2b – y 7(9,5%), 3a – y 8(10,8%), 3b – y 7(9,5%), 4 – y 13(17,6%) детей. Сыворотка крови нескольких больных оказалась положительной одновременно в отношении двух генотипов. В целом распределение генотипов HCV среди детей с соматической патологией принципиально не отличается от распостраненности генотипов HCV как в Европейском регионе (63, 127), так и у российских детей с неотягощенным преморбидным фоном (Баранова Е.Б., 2000). Подобные выводы были были сделаны и другими исследователями , показавшими , что распределение генотипов HCV среди больных с соматической патологией (гемофилия, гемобластозы, злокачественный солидные опухоли, пациенты отделений гемодиализа и др.) во многом определяется районом проживания, т.е. значительную долю составляют пациенты с генотипом HCV, наиболее распространенным в этом районе (Suou T., Kawatani T., Nishikawa K. et al., 1996). При сравнении распространенности генотипов HСV среди детей с различной соматической патологией статистически достоверных различий выявлено не было. Значение р колебалось от р>0,5 до p>0,05. По видимому, в этом играет роль как наличие общего банка донорской крови, так и формирование "горизонтальных" путей передачи в соматическом стационаре (Allander T., Gruber A., Naghavi M. et al., 1995). Интересным представляется обнаружение у некоторых больных сразу 2 генотиповHCV. Несмотря на то, что вирус гепатита С способен к мутациям, а также учитывая то, что при создании праймеров для генотипирования использовались нуклеотидные последовательности консервативных участков генома HСV, выявление нескольких генотипов у одного пациента может свидетельствовать о неоднократном заражении его вирусом гепатита С в ходе лечения соматического заболевания. Для того, чтобы ответить на вопрос о зависимости частоты достижения ремиссии ХГС на фоне интерферонотерапии от генотипа HСV у детей с соматической патологией, мы сочли возможным выделить 3 группы. В первую были включены больные с генотипом 1b, во вторую – с генотипом 4, в третью - все больные с другими генотипами. Нами было установлено, что генотип HCV влияет на эффективность интерферонотерапии у детей с соматической патологией. Ни у одного пациента с ХГС, обусловленным генотипом 1b, не отмечалось ремисии. Таким образом, среди детей с соматической патологией на фоне интерферонотерапии ХГС, имевших генотип 1b ремиссия отсутствовала достоверно чаще, чем у пациентов с генотипом 4 (p<0,001) и детей, имевших другие генотипы (p<0,001). В ходе длительного динамического наблюдения было установлено, что на фоне интерферонотерапии ХГС у детей с соматической патологией, имевших 4-й и другие генотипы HCV, отмечалась некоторая положительная динамика клинико-лабораторных показателей к 3 годам от начала лечения, однако в дальнейшем происходило ухудшение клинико-лабораторной картины. В то же время у детей, имевших генотип 1b HCV, лечение препаратами рекомбинантного ИФН- не оказывало никакого влияния на динамику клинико-лабораторных показателей. Однако подобная динамика клинико-лабораторных показателей на фоне интерферонотерапии ХГС у детей с соматической патологией была значительно лучше, чем у детей из контрольной группы. Так, через 5 лет от момента установления диагноза ХГС у детей с соматической патологией, не получавших лечение препаратами ИФН, отмечалась тенденция к увеличению числа больных с умеренной (p>0,1), а через 7 лет –достоверное увеличение числа больных с выраженной активностью процесса в печени (p<0,02). Данные, свидетельствующие о низкой эффективности интерферонотерапии ХГС у больных с генотипом 1b, являются широко известными и приведены в целом ряде работ (45, 52, 116, 194 и др.). Это диктует необходимость широкого внедрения в медицинскую практику тестирования на генотип HCV перед началом интерферонотерапии у детей с тяжелой соматической патологией. В заключение необходимо отметить, что проведенные исследования позволили изучить особенности течения вирусных гепатитов и оценить эффективность различных схем интерферонотерапии ХВГ у детей с тяжелой соматической патологией. Выявленные закономерности могут быть использованы в практическом здравоохранении для диагностики и разработки алгоритма лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТОВ У ДЕТЕЙ С СОМАТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ. Расчетная доза рекомбинантного интерферона-альфа (3 млн/м2 при хроническом гепатите С и 5 млн/м2 при хроническом гепатите В) первоначально назначается на 3 месяца, после чего проводится определение ДНК HBV или РНК HCV полуколичественным методом, уровень АлАТ (первичное контрольное обследование). В зависимости от результатов этого обследования: - при наличии положительной динамики лечение продолжается не менее 6 месяцев. Повторное контрольное обследование проводится каждые 3 месяца. - при отсутствии положительной динамики осуществляется переход на комбинированную терапию (рекомбинантный интерферон-альфа + Фосфоглив) в течение 6 месяцев. Повторное контрольное обследование проводится через каждые 3 месяца и если положительная динамика отсутствует, комбинированное лечение также следует прекратить. Но если отмечается снижение активности АлАТ и/или снижение титров ДНК HBV (РНК HCV) , лечение продолжают еще 3 месяца для закрепления результатов терапии. Дальнейшее лечение может быть продолжено по индивидуальной схеме. (Рис. ) Перед началом лечения ХГС необходимо определить генотип HCV и в случае обнаружения генотипа 1b лечение начинается с комбинированной терапии. Перед началом лечения ХГВ определять генотип HBV необязательно. (Рис.1). Необходимо отметить, что настоящий алгоритм лечения полностью не решает проблему вирусных гепатитов у детей с тяжёлой соматической патологией. Требуется дальнейшее углублённое изучение этого вопроса с целью поиска более эффективных схем лечения, а главное, разработка программы предупреждения предупреждения заражения вирусами гепатитов В и С в соматических стационарах. Рис.1. Алгоритм лечения вирусных гепатитов у детей с соматической патологией. |
Похожие:
 | Клинико-эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных... Работа выполнена в гу нии эпидемиологии и микробиологии им. Н. Ф. Гамалеи рамн г. Москва и на кафедре акушерства и гинекологии гоу... | | эпидемиологическая характеристика внутрибольничных гепатитов в и... Институт эпидемиологии и инфекционных болезней им. Л. В. Громашевского амн украины, заведующий лабораторией вирусных гепатитов и... |
 | Медико-экономическая оценка моделей лечения хронических вирусных... Медико-экономическая оценка моделей лечения хронических вирусных гепатитов (на примере Самарской области)1 | | Экзаменационные вопросы Морфологическая и функциональная характеристика сменного прикуса ... |
| Название На ІІ ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным... Разработка нормативной документации, программа по элективным курсам и курсам по выбору учащихся, компьютерной базы | | Эффективность комбинированной терапии хондроитин сульфатом и глюкозамин... Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном... |
| Реферат по курсу “ ” Тема: “Гепатит формы b и С.” А и В, стало очевидным существование еще нескольких вирусных гепатитов, которые стали называть гепатитами ни А, ни В. В 1989 г удалось... | | Городского округа красноуфимск постановление О внесении изменений в постановление главы городского округа Красноуфимск №43 от 24. 01. 2011 года «Об утверждении комплексного плана... |
| «Инновационные методы диагностики и лечения стоматологических заболеваний у детей» Автор-составитель: Войтехович Л. А., ассистент кафедры стоматологии детского возраста сгму | | Реферат по фармакологии. Тема «Клиническая фармакология средств, применяемых для лечения гастродуоденальной патологии» |
| Реферат лекции X семестр Клиническая фармакология. Лекарственные средства для лечения бронхообструктивного синдрома | | Т. Г. Заболотская лабораторная диагностика Молекулярно-биологические методы: выявление и идентификация вирусных нуклеиновых кислот |
| Оториноларингология Цель дисциплины овладение студентами специальными методами диагностики и лечения, наиболее часто встречающихся заболеваний уха и... | | Оториноларингология Цель дисциплины овладение студентами специальными методами диагностики и лечения, наиболее часто встречающихся заболеваний уха и... |
| Эпидемиологические особенности вирусных гепатитоваиев организованных... Ведущее учреждение гу научно-исследовательский институт полиомиелита и вирусных энцефалитов им. Чумакова М. П. Рамн | | Ротавирусная инфекция у детей: серьезное заболевание Ротавирус – очень заразная группа вирусных инфекций, чаще всего поражающих детей в возрасте от шести месяцев до двух лет. Основные... |
