Обзор: Эпидемиология, патогенез и принципы антибактериальной терапии тяжелой внебольничной пневмонии в военных коллективах

Патогенез. Клинические исследования показывают, что место первичной инфекции является важным детерминантом для развития системного воспаления. Так, показано, что у пациентов с пневмонией гораздо более вероятно, развитие тяжелого сепсиса по сравнению с инфекциями других областей (например, мочевого тракта или кожи) или с первичной бактериемией. Успех или несостоятельность легочной защиты хозяина - критический детерминант для появления клиники заболевания легкого и его системных проявлений (например, сепсиса и септического шока). Антимикробная защита легких – это сложная система, которая включает физические механизмы защиты (например, фильтрацию воздуха в верхних отделах, и кашель) и клеточные механизмы защиты (например, альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты). Среди клеточных механизмов защиты, две фагоцитирующие клетки, альвеолярные макрофаги (АМ), и полиморфноядерные (ПМЯ) нейтрофилы вносят наибольший вклад в раннее устранение бактерий. Известно, что АМ играют основную роль в легочной защите хозяина и удалении бактерий из легких. После распознавания бактериальных патогенов, АМ должны элиминировать микроорганизмы из альвеол. АМ способны к самостоятельному уничтожению и фагоцитозу небольших доз Staphylococcus aureus, однако если в легкое попадают граммотрицательные бактерии, АМ становится эффекторной клеткой, инициирующим миграцию и активацию ПМЯ [51-54]. Было показано, что обеднение альвеолярными макрофагами пространства легких перед инстилляцией граммотрицательных бактерий, нарушало активацию легочных ПМЯ, уменьшало элиминацию бактерий и увеличивало смертность [55, 56]. Микроорганизмы, которые могут быть связаны с развитием пневмонии, отличаются большим разнообразием. Различные виды микроорганизмов имеют свои специфические особенности в патогенезе данного заболевания. Это может быть связано с наличием определенных факторов вирулентности у микроорганизмов или особым характером реагирования защитных систем организма на тот или иной вид возбудителя. Так, связывание эндотоксина с поверхностными рецепторами клетки, включая CD14, по всей видимости, отличается от связывания клеточной стенки граммположительных бактерий и приводит к индукции цитокинов различными путями [64-66]. Имеются данные, подтверждающие эту гипотезу, так мыши у которых был смоделирован дефект определенных компонентов воспалительного каскада, например, отсутствие NF-kB или рецептора для фактора некроза опухоли - имеют повышенную восприимчивость к грамм-положительной, но не к грамм-отрицательной бактериальной инфекции [67, 68]. Наиболее часто встречающимся возбудителем внебольничной пневмонии остается Streptococcus pneumoniae. Изучение этого микроорганизма привело к значительному прогрессу в понимании патогенеза пневмококковой пневмонии. Капсульный полисахарид защищает пневмококка от фагоцитоза полиморфноядерными лейкоцитами. Вирулентность пневмококка определяется химическим составом капсулы и, в меньшей степени, ее размером [69]. Очищенный капсульный полисахарид не вызывает воспалительного ответа, при инстилляции непосредственно в легкое, в отличие от недекапсуллированного пневмококка, который имеет выраженную воспалительную активность [70]. Покрытая капсульным полисахаридом, клеточная стенка доступна для некоторых компонентов острофазового ответа, что подтверждается ее способностью фиксировать комплемент. Компоненты пневмококковой клеточной стенки привлекают лейкоциты в легкие [70, 71], увеличивают проницаемость эндотелия сосудов мозга и легочного альвеолярного эпителия [70], стимулируют продукцию цитокинов [72-75], инициируют каскад свертывания [76], стимулирует продукцию тромбоцит-активизирующего фактора (PAF) [75], вызывают прямое повреждение нейронов [78]. Присутствие тейхоевой кислоты в компонентах клеточной стенки увеличивает ее провоспалительную активность [72, 76, 79]. Необычная и важная особенность пневмококковой тейхоевой кислоты – это наличие фосфорилхолина. Фосфорилхолин является также критическим детерминантом биоактивности PAF. Увеличенная адгезивная способность к активированным клеткам может заключаться во взаимодействии между фосфорилхолином клеточной стенки и PAF-рецепторами, последний, положительно регулируется цитокиновой стимуляцией [81]. Существуют также наблюдения, что адгезия пневмококков in vitro усиливается вирусами и цитокинами [80, 81]. Компоненты клеточной стенки объясняют много особенностей пневмококковой пневмонии. Проверяя капсулу, клеточную стенку, и фракции цитоплазматической клеточной мембраны пневмококка на способность их стимулировать накопление белка в бронхоальвеолярной лаважной жидкости, исследователи идентифицировали фактор, который вызывал отек так же как клеточная стенка [82], который связывается с эпителием и эндотелием [83]. В культуре ткани, это связывание ведет к разделению смежных эндотелиальных клеток - эффект, сопоставимый с потерей барьерной функции эндотелия [84]. Он также выраженно активирует прокоагулянтный каскад [76]. Эта активность может объяснить развитие отека и отложение фибрина при ранних пневмонических повреждениях. Если бактериальное размножение происходит беспрепятственно, постоянное высвобождение компонентов клеточной стенки может вызвать значительный отек и отложение фибрина, что приводило к смерти лабораторных животных [85]. Лейкоциты играют основную роль в прерывании этих событий. В легком, подвергшемся воздействию относительно низкой дозы пневмококка, небольшое количество лейкоцитов выходит к месту повреждения, устраняет пневмококков, и отек разрешается без остаточных повреждений в легких. Большая доза пневмококка вызывает пропорционально больший лейкоцитоз, инициируя стадию серого опеченения [86]. Комплемент усиливает этот воспалительный ответ [87]. Лейкоциты перемещаются в альвеолярное пространство двумя способами. Молекулы интегрины, лейкоцитарной адгезии, семейства (CD18) участвуют в привлечении приблизительно половины лейкоцитов, что доказано способностью анти-CD18 антител уменьшать количество лейкоцитов в бронхоальвеолярной лаважной жидкости [77]. Дополнительно лейкоциты привлекаются менее хорошо изученным, CD18-независимым путем, который является уникальным для легочного воспаления, вызванного пневмококком [88]. При гибели пневмококка, клеточная стенка распадается, запуская непродолжительный выброс провоспалительных компонентов. Если концентрация компонентов клеточной стенки превышает пороговое значение 100,000 частиц в миллилитре, пациент отвечает выраженной активацией воспалительного каскада, что демонстрировалось при экспериментальной инфекции после антибиотико-терапии [70]. Если пациент перенесет это, то последующее уменьшение высвобождения вредных бактериальных продуктов, в свою очередь, уменьшит выброс провоспалительных медиаторов. Этот возможный путь восстановления согласовывается с молекулярными механизмами клинической токсемии, за которой следует резкий спад. Такой ответ может напоминать реакцию Яриша-Герксгеймера, которая является результатом высвобождения эндотоксина спирохет, подвергшихся воздействию препаратов мышьяка или пенициллина [88]. Р исунок 2. Механизм воспалительного ответа на пневмококковую клеточную стенку в легком. Последовательность событий изображена слева направо. Пневмококки связываются с альвеолярными клетками и размножаются в альвеолярном пространстве. Клеточные стенки растущих бактерий фиксируются на эпителии, эндотелии и лейкоцитах, вызывая продукцию интерлейкина (IL-1), разделение эндотелиальных клеток, и накопление серозного экссудата в альвеолах в течение стадии гиперемии. Активированный эндотелий выделяет тканевой фактор, который формирует платформу для прокоагулянтной активности (бурое опеченение), и тромбоцит-активирующего фактора (PAF), который привлекает тромбоциты и лейкрциты к инфицированному участку. В течение стадии серого опеченения, полиморфноядерные лейкоциты привлекаются селектин-CD18 интегриновым путем, а также PAF-зависимым путем, уникальным для пневмококкового воспаления в легком. Активация клеточной стенкой альтернативного механизма каскада комплемента, еще более усиливает привлечение лейкоцитов. Поскольку лейкоциты начинают контроллировать размножение пневмококков, гибнущие бактерии высвобождают клеточные стенки, пневмолизин, и другие компоненты, приводя к еще большему воспалению и цитотоксическим эффектам на все клетки легкого (обозначенные значками молнии). Последние события значительно увеличиваются при лечении антибиотиками. Результат инфекции зависит, по крайней мере частично, от способности хозяина противостоять воспалению, связанному с гибелью бактерий. Первичное распознавание граммотрицательных бактерий происходит благодаря набору генетически-кодируемых рецепторов. Эти рецепторы, обычно называемые рецепторами распознавания структуры, включают рецептор к маннозе, скавенджер-рецепторы, и CD14 [89-91]. Последний является частью системы, состоящей из липополисахарид-связывающего белка плазмы, рецептора CD14 и TL-рецептора [92, 93] и считается ключевым компонентом легочной защиты хозяина от граммотрицательных бактерий, поскольку приводит к клеточной активации, и продукции провоспалительных цитокинов (например, TNF-a, IL-6) и хемокинов (например., IL-8) и активации индуцибельной синтетазы оксида азота (iNOS) [94, 95]. Рисунок 3. Легочные механизмы защиты в альвеолярном пространстве [123]. Основные механизмы удаления граммотрицательных бактерий из легких включают : 1) распознавание бактерий, 2) продукцию про- и противовоспалительных цитокинов, 3)продукция хемокинов и 4) Трансмиграция ПМЯ Роль цитокинов при пневмонии до сих пор остается во многом не ясной, однако имеющиеся данные свидетельствуют об их исключительной роли в патогенезе данного заболевания. У пациентов с пневмонией, легкое является местом начального воспалительного ответа и есть убедительные данные в пользу того, что фактор некроза опухоли альфа (TNF-α) является при этом ключевым медиатором [96 - 99]. В отличие от ОРДС имеются данные, полученные в исследованиях на животных, что воспалительный ответ при пневмонии, о котором свидетельствуют повышенные уровни TNF-альфа в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (BAL), первоначально ограничен областью легкого, и цитокины в системной циркуляции могут отсутствовать [100]. У пациентов с односторонней пневмонией Dehoux и соавт. обнаружили более высокие уровни TNF-альфа в BAL жидкости пораженного легкого, чем в противоположном легком [101]. Однако, при увеличении тяжести заболевания, цитокины могут также присутствовать в сыворотке пациентов с пневмонией. Обнаружимые уровни TNF-альфа в сыворотке были найдены у пациентов с тяжелой пневмонией. [102, 103]. TNF-альфа и интерлейкина-1 (IL-1) бета имеют схожие эффекты на клеточные функции и обычно классифицируются вместе, согласно их положению в воспалительном каскаде, как проксимальных (инициирующих) цитокинов [96]. Уровни TNF-и IL-1 в сыворотке постоянно повышены при тяжелой пневмонии, и степень их повышения отражает тяжесть заболевания и прогноз [104]. Их корреляция с показателями тяжести пневмонии, проверенная мультивариантным анализом также отмечалась в исследовании Bauer с соавт. [96]. Отсутствие или ограничение эндогенной активности IL-1 положительно влияют на защиту хозяина при псевдомонадной пневмонии [105]. Была установлена диагностическая ценность при пневмонии измеряемых концентраций в крови интерлейкина 6 (IL-6) и интерферона гамма [106]. IL-6 находится более дистально в провоспалительном каскаде (дистальный цитокин) и его основные физиологические эффекты отличаются от таковых TNF-альфа и IL-1 бета. Системные эффекты IL-6 включают индуцирование лихорадки, влияние на продукцию белков острой фазы в печени, таких как C реактивный белок, и регуляцию иммунного ответа [107]. Это могло бы объяснять, по крайней мере частично, почему уровни в сыворотке IL-6, в отличие от TNF-альфа и IL-1 бета, коррелируют с показателями шкалы SAPS II [96]. Регуляция воспалительного ответа при бактериальной пневмонии зависит от сложных взаимодействий между иммунными клетками, про- и противовоспалительными цитокинами. Интерлейкин-1 и TNF являются важными провоспалительными цитокинами. Интерлейкин-1 рецепторный антагонист (IL-1ra) конкурентно связывает рецепторы IL-1 рецептора, что оказывает ингибирующий эффект на IL-1 зависимое воспаление. Растворимый рецептор к фактору некроза опухоли I (sTNF-RI) представляет укороченную форму TNF рецептора и нейтрализует биологическую активность TNF, конкурируя с рецепторами на поверхности клеток за связывание с TNF. Синтез белка IL-1ra и выделение его лейкоцитами стимулируются LPS, GM-CSF, TNF, IL-1, и IL-10 in vitro [109]. Данные свидетельствуют о том, что TNF может быть ранним пусковым медиатором ответа IL-1ra при пневмонии [110]. Исследования ясно показали важность эндогенного IL-1ra и sTNF-RI в уравновешивании провоспалительного каскада и ограничении последующего повреждения органов. В исследовании Kollinga и соавт была отмечена существенная корреляция между выделением противовоспалительных цитокинов (IL-1 рецепторный антагонист и растворимый рецептора TNF типа I ) в цельной крови при стимуляции липополисахаридом у пациентов с внебольничной пневмонией и количеством лейкоцитов в крови. Дополнительный в эксперимент in vitro показал, что совместная инкубация в периферической крови мононуклеарных клеток с аутологичными PMN также приводила к заметному увеличению выделения этих цитокинов. Эти результаты показывают, что PMN могут быть ответственными за повышение уровней противовоспалительных цитокинов при пневмонии [108]. При ОРДС, высокие уровни цитокинов, например IL-6, присутствуют локально в легком и системно [112]. Была предложена гипотеза, что легкое само может быть важным органом продукции цитокинов [113]. Вентилятор-индуцированное повреждение легкого при использовании большого объема инфузии, как было показано, связано с увеличением продукции цитокинов в легком, которое затем приводит к повышению их концентрации в крови[114]. Опыты с миоцитами, и эпителиальными клетками in vitro показали, что они способны продуцировать цитокины [115]. На животных моделях и в недавно проведенном рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, было показано, что использование «протективной стратегии для легких», связанной с ограничением объема инфузионной нагрузки и давления плато приводит к уменьшению выброса повоспалительных цитокинов [111]. Таким образом, адекватность метода механической вентиляции, может улучшить результат, благодаря уменьшению продукции цитокинов в легком, которые затем проникают в системный кровоток [3].В исследовании S. Donnelly и соавт. концентрации про- и противовоспалительных цитокинов (TNF, IL-1, IL-8, IL-10, IL-1 рецепторный антагонист) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа были значительно повышены у пациентов с ОРДС, по сравнению с контролем. Не было обнаружено существенной корреляции между уровнями провоспалительных цитокинов, и уровнем смертности, однако низкие концентрации противовоспалительных цитокинов IL-10 и IL-1 рецепторного антагониста в жидкости бронхоальвеолярного лаважа у пациентов с ОРДС, были связаны худшим прогнозом [116]. Schütte и соавт. изучали уровни цитокинов у пациентов с ОРДС, тяжелой пневмонией, и кардиогенным отеком легких и обнаружили постоянно повышенные уровни IL-8, IL-6, и TNF-альфа в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (BAL) и сыворотке пациентов с тяжлой пневмонией и/или ОРДС чем у пациентов с отеком легких [117]. Пневмония и ОРДС вызывают местный воспалительный ответ в легком, но появление и уровень цитокинов в системной циркуляции могут быть полезными для дифференцирования между этими двумя состояниями. ОРДС может быть вызван и часто сопровождается системным воспалительным ответом, однако при тяжелой пневмонии системный воспалительный ответ присутствует не всегда [118]. В исследовании Bauer T. и соавт. уровни TNF-α уровни были значительно выше у пациентов с ОРДС, чем у пациентов с тяжелой пневмонией и у пациентов контроля и, вероятно, отражают тяжесть повреждения легкого. Для уровней IL-1 β и IL-6 не отмечалось статистически существенных различий между пациентами с ОРДС, тяжелой пневмонией и контролем [119]. TNF-альфа главным образом продуцируется моноцитами и макрофагами, но может также выделяться лимфоцитами. Он вызывает выброс других провоспалительных медиаторов и стимулирует привлечение полиморфноядерных лейкоцитов из сосудистого русла [120]. Роль TNF-альфа у пациентов с ОРДС полностью не ясна. Постоянно высокий уровень TNF-альфа может быть обусловлен существованием внелегочного очага инфекции. С другой стороны, ОРДС может быть вызван прямым повреждением легкого и уровни TNF-альфа в сыворотке отражают системный ответ на первоначальное местное повреждение [121]. Однако в упомянутом выше исследовании [119] не было найдено никаких различий между концентрациями в сыворотке TNF-альфа у пациентов с прямым и непрямым повреждением легкого. Рисунок 4. Отличия между воспалением, вызванным клеточной стенкой грамм-положительных бактерий и вызванным эндотоксином грамм-отрицательных бактерий. Эндотоксин (липополисахарид [ЛПС]) связывается с ЛПС-связывающим протеином (LBP) в плазме, после чего перемещается к рецептору на клеточной мембране CD-14 и активирует клетки, такие как лейкоциты, как показано. Вероятно, существует связывающий белок для клеточной стенки (cwBP) в сыворотке. Некоторые из эффектов клеточной стенки осуществляются через CD14, хотя, вероятно, другие рецепторы (обозначенные “?”) также присутствуют. Рецептор для тромбоцит-активирующего фактора (PAF) служит для фиксации пневмококка к клеткам, но после этого взаимодействия никакого сигнала не следует. Различия при связывании ЛПС и клеточной стенки с CD14 показаны в наблюдении, что, хотя ЛПС и клеточная стенка связываются с CD14 у C3HHeJ мышей, погибали только мыши с грамм-положительной инфекцией. Результаты взаимодействия ЛПС и клеточной стенки с клетками хозяина отличаются, как показано, направлением воспалительного ответа [122]. TNF – фактор некроза опухоли, а IL-1 - интерлейкин-1.

Похожие:

	Методические рекомендации к практическому занятию для студентов VI... Принципы терапии. Определение типов и степеней дегидратации. Составление планов регидратационной оральной и парентеральной терапии....		Экзаменационные вопросы по курсу для студентов 4 и 5 курса (вечернее... Пневмонии. Этиология. Патогенез. Патоморфология. Современная классификация. Обоснование диагноза. Профилактика. Лечение
	Вопросы по инфекционным болезням Вирусный гепатит А. Этиология, эпидемиология, патогенез, клиническая классификация		Лекция. Кариес зубов. Этиология, патогенез, эпидемиология Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
	Экзаменационные билеты по инфекционным болезням для студентов 5 курса... Сыпной тиф этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика		Применение эритрозина в антибактериальной фотодинамической терапии... Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Крымский федеральный университет, Таврическая...
	Обоснование режимов антибактериальной терапии у родильниц после преждевременных родов Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный...		«Неотложная и отдаленная эффективность комбинированной терапии среднетяжелой... Работа выполнена в гбоу впо первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова
	«Диагностика и лечение хронической сердечной недостаточности» Эпидемиология: хсн – самая частая причина госпитализации пожилых; пятилетняя выживаемость больных с хсн: менее 50%; в случае тяжелой...		Рабочая программа цикла последипломного обучения врачей по специальности «эпидемиология» Рабочая учебная программа цикла оу «Эпидемиология» разработана в соответствии с требованиями Государственного образователного стандарта...
	Задания для самостоятельной внеаудиторной работы слушателей Этиология, патогенез, клиника, принципы, лечение, методики массажа при гипертонической болезни		«Этиология, эпидемиология, патогенез и профилактика столбняка.» Египта, Греции, Индии и Китая. Впервые клиническую картину этой болезни описал Гиппократ, у которого от столбняка умер сын. Изучением...
	Программа вступительных испытаний в аспирантуру по специальности... Орит. Особенности ведения истории болезни в орит. Приоритеты в интенсивной терапии критического больного или травмированного. Принципы...		Тест: "Эпидемиология". Задание №1 Эпидемиология изучает болезни на...
	Методические указания для студентов по дисциплине патофизиология... Уметь характеризовать цель и основные задачи, методы и структуру патофизиологии как учебной дисциплины. Изучить принципы моделирования...		Реферат: вич инфекция ассоциирована с многочисленными нарушениями... Анемия, нейтропения и тромбоцитопения. Патогенез и подходы к терапии у вич инфицированных пациентов