Отчет о научно-исследовательской работе, выполняемой по государственному контракту 14. 740. 11. 0001 «Разработка алгоритмов для биоинформационного анализа комплексных метаболических и молекулярно-генетических сетей»
Скачать 0.49 Mb.
|
ВведениеВ современном мире в области биологических наук происходит взрывообразное накопление информации о структуре и функции молекулярно-генетических систем. Источником такой информации, в первую очередь, служат высокопроизводительные новейшие экспериментальные технологии. Получаемые данные описываются в неформализованном виде в научных публикациях, а также хранятся в многочисленных базах данных. Использование этой информации имеет чрезвычайную важность для решения задач биомедицины, фармакологии, биотехнологии и множестве других областей науки и индустрии. Молекулярно-генетические сети, описывающие взаимодействия между различными молекулярными объектами, являются эффективным способом формализованного представления и интеграции биологической информации и, в настоящее время, широко применяются в биологических науках. На сегодняшний день, наибольшие успехи были достигнуты в реконструкции различных узкоспециализированных сетей, описывающих такие события как взаимная регуляция экспрессии генов (регуляторные сети), белок-белок взаимодействия (интерактомные сети), каталитические реакции (метаболические пути), события, обеспечивающие транспорт веществ (транспортные пути), взаимодействия лиганд-рецептор (пути передачи сигналов) и т.д. Однако для решения многих задач биомедицины, биотехнологии, фармакологии и других областей знаний и индустрии необходимо рассмотрение комплексных молекулярно-генетических сетей, описывающих реальные биологические процессы, как правило, затрагивающие широкий круг различных типов молекулярных событий. Целью научно-исследовательских работ, проводимых в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы по лоту «Проведение научных исследований коллективами научно-образовательных центров в области системной биологии, биоинформатики и промышленной биотехнологии совместно с научными организациями Германии» шифр «2010-1.1-203-070» по теме: «Разработка алгоритмов для биоинформационного анализа комплексных метаболических и молекулярно-генетических сетей» (шифр заявки «2010-1.1-203-070-006») в соответствии с государственным контрактом №14.740.11.0001 от «27» июля 2010 г. является разработка биоинформационных методов автоматизированной реконструкции и анализа сложных молекулярно-генетических сетей, описывающих биологические процессы, путем интеграции и расширения различных типов специализированных сетей, таких как интерактомные сети, метаболические, транспортные и регуляторные пути. Анализ ассоциативных сетей был основным направлением работ 5 этапа НИР. Основными задачами 5 этапа НИР являлись:
Выполнение НИР и разработка биоинформационных методов автоматизированной реконструкции и анализа сложных молекулярно-генетических сетей путем интеграции и расширения различных типов специализированных сетей, таких как интерактомные сети, метаболические, транспортные и регуляторные пути, обеспечит мировой уровень в изучении биологических процессов. Полученные результаты НИР будут иметь большое значение для подготовки и закрепления в сфере науки и образования научных и научно-педагогических кадров, формирования эффективных и жизнеспособных научных коллективов, развития международного сотрудничества в научно-технической сфере. 1ЦЕЛИ И ОБОСНОВАНИЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЯВ постгеномную эру актуальными становятся широкомасштабные исследования фундаментальных процессов в живых системах: изучение различных уровней структурно-функциональной организации геномов (функциональная геномика), исследование РНК-продуктов генов (транскриптомика), изучение малых молекул (метаболомика), исследование белков (протеомика). Современные экспериментальные методы высокопроизводительного параллельного полногеномного и метагеномного секвенирования предоставляют колоссальные объемы данных о последовательностях потенциальных белков. Одним из наиболее перспективных подходов для интеграции и анализа разрозненных данных о молекулярно-генетических событиях, описывающих биологические процессы, является реконструкция молекулярно-генетических сетей. На сегодняшний день, наибольшие успехи были достигнуты в области реконструкции узкоспециализированных или элементарных сетей, включающих в основном цепочки однородных событий, таких как взаимная регуляция экспрессии генов (регуляторные сети), белок-белок взаимодействия (интерактомные сети), каталитические реакции (метаболические пути), события, обеспечивающие транспорт веществ (транспортные пути), взаимодействия лиганд-рецептор (пути передачи сигналов) и т.д. Например, в базе данных Gene Ontology представлено формализованное описание молекулярных функций белков и генов, процессов, в которых они участвуют (19548 биологических процессов и 9529 молекулярных функций для 2856 клеточных компонент). В базах данных KEGG, EcoCyc, MetaCyc, GeneNet и др. представлены факты о биомедицински и биотехнологически значимых молекулярно-генетических взаимодействиях, полученные путем экспертной реконструкции разнообразные узкоспециализированные генные сети, метаболические пути, пути передачи сигналов и др. Одним из наиболее известных и широко используемых информационных ресурсов, содержащим хорошо аннотированные, выверенные экспертами специализированные молекулярно-генетические и метаболические сети является база данных KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes), доступная через Интернет (http://www.genome.jp/kegg/). В KEGG представлены молекулярные сети по шести разделам: метаболизм; обработка генетической информации; обработка информации, поступающей из окружающей среды; клеточные процессы; организменные системы; и заболевания человека. Молекулярно-генетические объекты, участники данных процессов, связаны с группами ортологичных генов и белков, что позволяет строить специфичные для различных организмов сети. Среди баз данных, содержащих сети белок-белок взаимодействий (интерактомные сети), как наиболее известные можно выделить следующие: IntAct (http://www.ebi.ac.uk/intact/main.xhtml), более 210000 взаимодействий, MINT (http://mint.bio.uniroma2.it/mint/Welcome.do), более 80000 взаимодействий и DIP (http://dip.doe-mbi.ucla.edu/dip/Main.cgi), более 70000 взаимодействий для белков из различных организмов. Эти базы данных пополняются за счет экспертной аннотации научных публикаций, а также содержат экспериментальные данные, размещенные непосредственно авторами экспериментов. С применением анализа молекулярно-генетических путей проводятся исследования по созданию лекарственных препаратов, изучению молекулярных механизмов патологических процессов и механизмов ответа организма на воздействие внешних факторов, идентификации новых биомаркерных молекул для диагностики, скрининга микроорганизмов, идентификации генов, важных для продуктивности сельскохозяйственных культур и т.д. Однако, для повышения эффективности в решении таких практически значимых проблем перед биоинформатикой и компьютерной системной биологией стоит острая задача рассмотрения более сложных биологических процессов, в которых задействованы многие элементарные процессы и молекулярно-генетические пути. Для описания реально протекающих биологических процессов необходимо развивать методы биоинформатики, позволяющие устанавливать взаимодействия между элементарными сетями и таким образом обогащать информацию, например, о метаболических путях, информацией о генетической регуляции и другими типами взаимодействий и т.д. Целью проекта является разработка биоинформационных методов автоматизированной реконструкции и анализа сложных молекулярно-генетических сетей, описывающих биологические процессы, путем интеграции и расширения различных типов специализированных сетей, таких как интерактомные сети, метаболические, транспортные и регуляторные пути. Интеграция известных молекулярно-генетических сетей в единую сеть требует дополнительных знаний о взаимодействиях между их участниками, которые могут осуществляться не прямым способом, а быть опосредованы через взаимодействия с новыми третьими объектами. Для достижения поставленной цели необходимо применение комплексного подхода, включающего методы биоинформатики, позволяющие на основе анализа молекулярных структур предсказывать новые взаимодействия между участниками известных молекулярно-генетических путей и методов извлечения знаний из текстов научных публикаций и баз данных, позволяющие экстрагировать информацию об экспериментально установленных фактах, указывающих на такие взаимодействия. Особым образом следует отметить необходимость разработок и их дальнейшего использования как в исследовательских так и, особенно, в образовательных процессах, программно-информационных систем, содержащих в сжатом, формализованном виде знания о молекулярно-генетических взаимодействиях, извлеченные на основе автоматического масштабного анализа миллионов научных публикаций. Как известно, научные публикации являются одним из основных хранилищ накопленных в мире знаний. Именно научные статьи выступают основным источником информации для подавляющего большинства молекулярно-генетических баз данных, которые в совокупности содержат лишь часть выверенных фактов о молекулярных взаимодействиях, представленных в публикациях. Продукция новых знаний в современном мире производится настолько интенсивно, что количество научных публикаций уже давно превысило то число, когда отдельно взятый человек может их хотя бы бегло просмотреть за разумное время. Так в базе данных PubMed содержится около 20 млн. абстрактов статей в области биологии и биомедицины, которые пополняются по 1 млн. в год (рис. 1.1). Нетрудно оценить, что для того, чтобы просмотреть такой объем материала далеко недостаточно срока одной человеческой жизни.
В связи с этим в мире разрабатываются методы автоматического анализа текстов научных публикаций. Наиболее хорошо разработанной задачей из области автоматического анализа текстов является поиск нужных документов в Интернет. Эта задача решается популярными в настоящее время средствами автоматического анализа электронных текстов, такими как “Yandex”, “Google”, “Rambler”, “Yahoo”, “MSN search” и др. Как известно, основная задача таких сервисов – поиск документов в Интернет по ключевым словам и их ранжирование при выдаче результатов пользователю. Собственно, каждая поисковая системы используют уникальные формулы для оценки индекса ранжирования документа. В основе вычисления индексов Интернет страниц лежит т.н. модель «случайно блуждающего пользователя» (“random surfer”). Эти средства, обеспечивая стандартные возможности поиска в Интернет (поиск, сортировка, кластеризация текстовых документов, ранжирование по количеству и характеру гиперссылок, тематике слов) лишь в малой степени решают задачу извлечения из текстов знаний о предметных областях и установления взаимосвязей между объектами и событиями, описанными в текстах и фактографических базах данных. Указанные сервисы не ориентированы на конкретные предметные области (в частности, биотехнологию, биомедицину, фармакологию, экологию, здравоохранение и другие области знаний и технологий, связанные с биологией). В силу этого они не способны обеспечить более высокие и критически необходимые уровни технологической поддержки автоматического анализа текстов и баз знаний в перечисленных выше предметных областях. В связи с актуальностью задач извлечения знаний из текстов и баз данных развиваются методы интеллектуального анализа, использующие такие подходы как: (i) статистические корреляции для построения правил размещения документов в предопределенные категории (Sebastiani, 1999); (ii) методы кластеризации, базирующиеся на признаках документов, и использующая лингвистические и математические методы без привлечения априорных знаний; в результате анализа конструируется таксономия документов или визуальная карта, обеспечивающая эффективный охват больших объемов данных (Кириченко 2001); (iii) семантические сети или анализ связей, выявляющие дескрипторы (ключевые фразы) в документах (что, в частности, обеспечивает гибкую навигацию по текстовым массивам) (Гаврилова 2000);
Ярким представителем первого подхода является система PUBGENE (Jenssen et al. 2001). Метод, положенный в ее основу позволяет выявлять объекты, имена которых совместно встречаются в текстах рефератов PubMed, ранжировать взаимодействующие пары по значимости (вероятности их взаимодействия) и представлять полученные ассоциации в графическом виде в форме сетей взаимодействий. Максимальная точность метода, используемого в PubGene составляет 71%. Система PubGene интегрирует различные возможности анализа полученных «литературных сетей», такие как поиск ассоциаций сети с биологическими процессами, наложение данных ДНК-чиповых экспериментов на литературные сети, кластеризация сетей и другие возможности (рис. 1.2).
В качестве иллюстрации второго подхода, основанного на применении шаблонов, можно привести систему SUISEKI Blaschke and Valencia, 2002). Для определений в тексте названий белков/генов (эти понятия не различаются) в системе используется поиск имен по словарю. Для извлечения информации о взаимодействиях используются шаблоны взаимодействий. Примером шаблона может служить выражение: [proteins] (0-5 words) [verbs] (0-5) [proteins]. Выражение в квадратных скобках определяет класс объекта, а в круглых - количество повторений. Авторы метода SUISEKI приводят следующие оценки точности системы: точность – 50 – 80%, полнота – 40 – 70%. Пределы указывают возможность настройки системы. При увеличении одного показателя другой уменьшается. Среди наиболее известных разработанных за рубежом компьютерных систем анализа биологических текстов можно привести GeneScene (Leroy, Chen, 2002) и MedScan (рис. 1.3), являющаяся частью системы PathwayStudio (Nikitin et al., 2003, Daraselia et al., 2004). Эти системы разработаны для предсказания взаимодействий между белками и генами с использованием анализа текстов. В них реализованы алгоритмы, основанные на глубоком лингвистическом анализе: разборе предложения по частям речи, синтаксическом и семантическом анализе. Критический недостаток таких систем - крайне низкая производительность, не позволяющая их использовать в масштабах геномов многих организмов. Система PathwayStudio может распознавать в тексте различные типы биологических объектов: белки/гены (авторы не разделяют между собой эти два понятия) низкомолекулярные вещества, клеточные процессы, лекарства и др. Определение названий объектов основано на информации из словаря. При распознавании названий объектов в текстах используется разбиение на лексемы словарных названий с одной стороны и текста с другой с последующим сравнением полученных наборов лексем. Такой подход позволяет повысить точность распознавания имен объектов по отношению к простому посимвольному сравнению строк. Для извлечения информации о взаимодействии объектов используется полный разбор предложения. Строится множество деревьев описывающих структуру предложения и задается набор правил, каждое из которых проверяет правильность каждого построенного дерева. Точность полученных данных составила 91%, а полнота 30-50%. Система PathwayStudio позволяет представлять взаимодействия между объектами в виде сетей взаимодействий (рис. 1.4). Работа с системой может включать такие шаги как реконструкция сетей взаимодействий между белками, метаболитами, заболеваниями и молекулярно-генетическими процессами, поиск сигнальных путей в сетях, анализ экспрессии генов с помощью наложения данных microarray анализа, а также математическое моделирование динамики полученных сетей.
Cooper с коллегами (Cooper, Kershenbaum, 2005) создали простую систему для предсказания белок-белковых взаимодействий с использованием текстового анализатора, основанную на поиске специальных слов, описывающих взаимодействие, синонимов названий белков и простых правил встречаемости этих слов в реферате статьи. Эта система обладает высокой производительностью, но небольшой точностью (около 60%). Группа Борнер (Borner et al., 2003; Borner, 2004) использовала сети семантических ассоциаций для картирования работ, генов и белков и визуализации области исследования меланомы. Применив современные технологии визуализации и алгоритмы определения всплесков, авторы охарактеризовали структуру и динамику этой области исследования на протяжении 40 лет. Критический недостаток таких систем - крайне низкая производительность, не позволяющая их использовать для оперативного анализа больших объемов информации. В России в ряде групп ведутся разработки систем анализа информационного содержания текстов и баз данных. Наиболее значимые успехи достигнуты в области анализа данных (data mining). Например, компания «Мегапьютер» (http://www.megaputer.ru/) производит и предлагает на рынке семейство продуктов для Data mining – «PolyAnalyst», предназначенных для автоматического и полуавтоматического анализа числовых баз данных и извлечения из «сырых» данных практически полезных знаний. В России уже накоплен достаточный опыт теоретического обобщения предлагаемых подходов к проведению подобных работ, имеются высококвалифицированные эксперты, имеющие опыт создания специализированных баз данных и знаний, ориентированных на биотехнологические и биоинформатические исследования. В частности, в Институте цитологии и генетики СО РАН созданны прототипы программных средств для автоматического извлечения знаний о молекулярных взаимодействиях в клетке из текстовых источников обладают необходимыми характеристиками для масштабного анализа текстов с высокой точностью (Деменков и др., 2008). Точность распознавания, т.е. соотношение количества правильно предсказанных взаимодействий к общему количеству предсказанных взаимодействий, составила 84 %. На основе этих методов создана база знаний ANDCell, содержащая информацию о более 3 млн. фактов о молекулярно-генетических взаимодействиях и регуляторных событиях в клетках различных организмов. На разработанную базу данных и программное обеспечение получены авторские свидетельства (Иванисенко и др., 2008а, Иванисенко и др., 2008б). Система ANDCell, в частности, использовалась для анализа потенциальных молекулярных механизмов взаимосвязи миопии и глаукомы (Подколодная и др. 2010), а также данных высокопроизводительных протеомных экспериментов по исследованию Helicobacter pylori и их связи с развитием гастритов и опухолей желудка (Momynaliev et al, 2010). Таким образом, в настоящее время существует ряд подходов к проблеме извлечения знаний по биологии и медицине на основе анализа текстов и данных (text & data-mining) и интеграции этих знаний. В связи с этим в работе решаются следующие задач: - Разработка методов автоматического анализа биологических текстов для извлечения информации о молекулярных взаимодействиях, регуляторных событиях и других фактов, ассоциированных с биологическими процессами, позволяющих устанавливать прямые и опосредованные связи между участниками известных молекулярно-генетических сетей, необходимые для их интеграции; - разработка методов предсказания новых взаимодействий в молекулярно-генетических сетях, обеспечивающих интеграцию сетей, на основе предсказания в первичной и третичной структуре белков сайтов связывания ионов металлов, низкомолекулярных органических веществ, РНК, ДНК, белков и других лигандов; - разработка программ ЭВМ для автоматического анализа биологических текстов и извлечения, на этой основе, информации о молекулярных взаимодействиях, регуляторных событиях и других фактов, ассоциированных с биологическими процессами, необходимой для интеграции специализированных молекулярно-генетических сетей; - разработка базы данных, содержащей интегрированные специализированные молекулярно-генетические и ассоциативные сети; - разработка методов анализа специализированных молекулярно-генетических сетей на основе методов теории графов и дискретной математики, направленных на выявление особенностей их структурно-функциональной организации; - разработка программ для интерактивной визуализации и анализа сложных сетей с семантической разметкой. Таким образом, в рамках проекта будут разработаны алгоритмы, методы, программы и базы данных, предназначенные для решения следующих задач, ориентированных на такие предметные области как биомедицина, биотехнология, фармакология, экология и охрана окружающей среды: (1) анализ семантики и контекста электронных публикаций с целью извлечения из них информации о молекулярно-генетических объектах и их взаимодействиях, устанавливающих семантические ассоциативные взаимоотношения между известными молекулярно-генетическими сетями; (2) автоматическое извлечение знаний на основе анализа текстовых и фактографических баз данных; (3) интеграция специализированных молекулярно-генетических сетей, описывающих различные аспекты молекулярно-генетических взаимодействий и процессов в клетке и автоматическая генерация ассоциативных семантических сетей для представления этих знаний; (4) анализ ассоциативных семантических сетей, интегрирующих специализированные молекулярно-генетические сети с целью реконструкции комплексных молекулярно-биологических процессов. |
Похожие:
 | Отчет о научно-исследовательской работе по Государственному контракту... Этап второй: «Выбор направлений исследований и этап предварительных исследований по мембранным коллоидным системам» | | Список основных исполнителей по Государственному контракту 14. 740. 11. 1258 от 17 июня 2011 Государственному контракту 14. 740. 11. 1258 от 17 июня 2011 на выполнение поисковых научно-исследовательских работ для государственных... |
 | Список основных исполнителей по Государственному контракту 14. 740. 11. 1258 от 17 июня 2011 Государственному контракту 14. 740. 11. 1258 от 17 июня 2011 на выполнение поисковых научно-исследовательских работ для государственных... | | Список основных исполнителей по Государственному контракту 14. 740. 11. 1258 от 17 июня 2011 Государственному контракту 14. 740. 11. 1258 от 17 июня 2011 на выполнение поисковых научно-исследовательских работ для государственных... |
| Отчет по государственному контракту от 04. 06. 2012 №1102-01-41/06-12... ... | | Отчет о научно-исследовательской работе по государственному контракту... Русский язык и культура речи: учебно-методический комплекс для студентов очной формы обучения / сост. И. А. Крым; Кузбасский институт... |
| Отчет о научно-исследовательской работе Гост 32-2001. Межгосударственный стандарт. Система стандартов по информации, библиотечному и издательскому делу. Отчет о научно-исследовательской... | | Отчет о научно-исследовательской работе Межгосударственный стандарт (гост 32-2001). Отчет о научно-исследовательской работе. Структура и правила оформления (редакция 2005... |
| Общие положения отчет Отчет о научно-исследовательской работе (нир) документ, который содержит систематизированные данные о научно-исследовательской работе,... | | Отчет по Государственному контракту № «Разработка концепции создания интеллектуальной транспортной системы на автомобильных дорогах федерального значения» |
| Реферат Отчет о научно-исследовательской работе состоит Отчет о научно-исследовательской работе состоит из 33 рисунков, 8 разделов, 12 подразделов, 9 формул, 31 источника. Общий объем 48... | | Разработка и применение инновационных молекулярно-генетических тестов... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| Отчет по Дополнительному соглашению №2 к Государственному контракту... «Разработка проекта скиово бассейна реки Нарва и рек бассейна Псковско-Чудского озера» (С-10-01) | | Отчет о научно-исследовательской работе по теме: «Разработка научно... «Институт законодательства и сравнительного правоведения при Правительстве Российской Федерации» (ИЗиСП) |
| Отчет о научно-исследовательской работе «Разработка моделей и образцов... «Разработка моделей бакалавра по специальности и магистра по специальности. Реализация моделей по группам специальностей» | | Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... «Разработка новых методов индивидуальной коррекции сводно-радикального статуса при бактериальных инфекциях» |
