Программа семинаров и самостоятельной работы студентов факультета естественных наук Курс 4-й, 7 cеместр Учебно-методический комплекс Новосибирск, 2013 Учебно-методический комплекс «Спецсеминар по иммуногенетике»
Скачать 0.88 Mb.
|
Структура и содержание дисциплины Общая трудоемкость дисциплины составляет 2 зачетных единиц, 30 часа лекций и 42 часа, всего 72 часа. Итоговый контроль. Для контроля усвоения дисциплины учебным планом предусмотрена одна курсовая работа и дифференцированный зачет Текущий контроль. В течение семестра оценивается доклад студента на семинарском занятии, его участие в дискуссии по проблеме процессе семинара - проводится тестирование методом проведения 3 контрольных работ. Результаты их служат основанием для выставления оценок в ведомость контрольной недели на факультете. Программа семинаров
СОДЕРЖАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ ТЕМ СЕМИНАРОВ
Начало истории развития иммунологии как науки с принципов адаптивного иммунного ответа. Основные характеристики и разнообразие механизмов врожденного иммунитета. Особенности распознавания своего и чужого в системе врожденного иммунитета. Значение исследований Жюля Хоффмана и Карла Дженуэя для признания великой роли врожденного иммунитета. Рецепторы клеток системы врожденного иммунитета – образ распознающие рецепторы (ОРР). Лиганды ОРР - pathogen-associated molecular pattern (PAMP) – молекулярные паттерны патогенности и DAMP –danger associated molecular pattern – молекулярные паттерны опасности, стрессорные молекулы - алармины. Сравнение врожденного и адаптивного иммунитета по ряду критериев. Различия в кодировании рецепторов врожденного и приобретенного иммунитета. Толл рецепторы и TLR (toll like receptors ). Роль активации клеток через Толл рецепторы в процессах гомеостаза и повреждении тканей при инфаркте миокарда, заболеваниях почек и другой патологии. Механизмы врожденного иммунитета – конституциональные факторы или видовой иммунитет, барьерные свойства кожи и слизистых, микробный антагонизм и дисбактериоз. Воспаление как интеграционная защитная реакция. Характерные черты воспаления и их регуляция. Функциональная пластичность макрофагов. Два типа макрофагов – М1- (классическая активация) и М2 – (альтернативная активация). Его величество фагоцитоз. Пластичность фагоцитоза. Гуморальные механизмы врожденного иммунитета. Пептидные антибиотики как альтернатива классическим антибиотикам. Киллерные механизмы врожденного иммунитета. Натуральные киллеры, их рецепторы и особенности распознавания клеток-мишеней. Роль фагоцитоза в развитии атеросклероза. Система комплемента. Регуляция активации комплемента. Иммунодефициты, связанные с нарушениями в системе врожденного иммунитета. Хроническая грануломатозная болезнь, обусловленная дефектами синтеза цитохромов и как следствие, проявляющаяся неспособностью развития оксидативного взрыва и лизиса бактерий. Синдром Чедиак-Хигаши, обусловленный нарушением внутриклеточного транспорта белков и отсутствием вследствие этого способности к лизису бактерий. Синдром нарушенной экстравазации лейкоцитов при недостаточности синтеза интегринов.наследственная нейтропения. Дефициты, связанные с компонентами комплемента. Экспериментальные модели первичных иммунодефицитов. Мыши nude, мыши SCID. Роль факторов врожденного иммунитета в развитии патологии (превращение острого воспаления в хроническое, атеросклероз, септический и токсический шок, роль эозинофилов и Тγδ лимфоцитов, занимающих промежуточное положение между врожденным и приобретенным иммунитетом, при туберкулезе и т. д.). Роль факторов врожденного иммунитета в противоопухолевой резистентности. Механизмы ускользания патогенов от факторов врожденного иммунитета. Адаптивный иммунитет как надстройка системы врожденного иммунитета. Взаимодействие двух ветвей иммунной защиты.
Определение, история введения термина АГ в иммунологию. Химическая природа АГ, гаптены, конъюгированные АГ. Антигенные детерминанты и эпитопы. Конформационные и линейные эпитопы. Полидетерминантность АГ. Свойства АГ: а) чужеродность как главное свойство АГ. Понятие чужеродности АГ как свойства «измененного своего». АГ так называемых забарьерных органов, с которыми клетки иммунной системы не встречаются в процессе ее онтогенеза. Роль таких АГ в развитии патологических процессов (иммунологическое поражение хрусталика, семенника при травме или воспалении одного из парных органов). Антиидиотипические антитела как структуры, несущие внутренний образ АГ. Использование таких антител в качестве антиидиотипических вакцин. Примеры несоблюдения для АГ свойства генетически детерминированной чужеродности; аутоантигены, толерогены. б) сравнение свойств антигенности и иммуногенности АГ. Значение этих свойств для конструирования вакцин; в) видовая специфичность АГ, использование в криминалистике; г) групповая специфичность АГ. АГ групп крови АВО и резус фактора. Структура антигенных детерминант групп крови и резус-фактора. Законы переливания крови и развития резус-конфликта на основе группоспецифических АГ крови; связь частот аллелей групп крови АВО в популяции человека с былыми опустошительными эпидемиями опасных инфекционных заболеваний – оспы, чумы, и др. д) органная, тканевая, стадиоспецифическая и гетероспецифичность АГ; использование стадиоспецифических АГ для ранней диагностики злокачественных заболеваний; е) феномен мимикрии АГ. Значение для развития аутоиммунных заболеваний и течения и прогноза инфекционных процессов; ж) феномен конкуренции АГ. Значение для использования в вакцинах комбинации иммуногенных эпитопов из разных возбудителей инфекционных заболеваний. 3.Генетика антиген-распознающих молекул Для обеспечения динамичного реагирования иммунной системы на различные сигналы внешней и внутренней агрессии в организме наследуется не само разнообразие генов антиген-распознающих рецепторов, а стохастический механизм их образования их разнообразия из сравнительно небольшого числа заготовок – генных сегментов, из которых в онтогенезе каждой особи, каждый раз заново формируются зрелые гены для транскрипции и последующей трансляции пептидных цепей, входящих в состав рецепторов. По сравнению с неповоротливым наследственным механизмом кодирования других белков организма, этот механизм более гибкий, способный обеспечить возникновение колоссального множества рецепторов, многие из которых и не понадобятся особи в ее индивидуальном развитии. Зато иммунная система имеет в результате этого «память о будущем» - какой бы антиген ни возник вновь(новый штамм невиданного ранее вируса) найдутся рецепторы, которые его распознают. Существует 4 разновидности АГ-распознающих молекул – иммуноглобулины (ИГ,антитела-АТ), рецепторы В-лимфоцитов и рецепторы двух типов Т-лимфоцитов Тαβ и Тγδ. Особую популяцию клеток , обладающих антиген-распознающими рецепторами, составляют Т-регуляторы, которые осуществляют поддержание генетического гомеостаза, устанавливая естественную толерантность. Все перечисленные рецепторы существуют в виде мембранных гликопротеинов, а иммуноглобулины – также в виде растворимых молекул. Структура генов иммуноглобулинов (ИГ) и антиген-распознающих рецепторов В- и Т-лимфоцитов. Особенности их экспрессии Три кластера генов В-клеточного антиген-распознающего рецептора и ИГ – для λ-легких цепей, для κ-легких цепей и для тяжелых цепей, их хромосомная локализация у мышей и человека. Мультигенная организация генов иммуноглобулинов. Исследования С. Тонегава, показавшего, что конфигурация генов в кластерах иммуноглобулинов отличается в В-лимфоцитах и в других клетках организма. В В-лимфоцитах генные сегменты (экзоны) сближены, а других клетках находятся в неперестроенной конфигурации, сильно разобщены. При тканеспецифической дифференцировке В-лимфоцитов происходит перестройка генного материала, в результате которой в разных клетках оказывается разный генетический материал. За это открытие в 1980 г. С. Тонегава был награжден Нобелевской премией. Проще всех устроены гены легкой -цепи иммуноглобулинов. Для кодирования V-домена -цепи используется один ген из кластера V-генов в сочетании с одним J-сегментом. В зрелом В-лимфоците эти сегменты сближены, но все же разделены интронными последовательностями. У человека всего два V-гена -легкой цепи, четыре J-сегмента и четыре С-сегмента. При этом V1 может объединяться во время созревания В-лимфоцитов с J1 и C1 или J3 и С3, а V2 соответственно с J2 и С2, и J4 и С4. V ген кодирует первые от N конца 97 аминокислотных остатков, остальные 13, соответствующие гипервариабельным участкам V домена, кодирует J-ген. Гены для k-легкой цепи содержат 300600 V-сегментов, пять J-сегментов и один С-ген. В кодировании Н-цепей ИГ, а именно в формировании зрелого V-гена для кодирования V-домена принимают участие V-, D-, J-сегменты.; V-ген кодирует 101 аминокислотный остаток H-цепи, D – c 102 по 106, а J – 107–123 аминокислотные остатки. Перед каждым V-геном в кластере тяжелых (и легких тоже) цепей имеется лидерная последовательность (L). Она кодирует короткий лидерный пептид, который направляет тяжелую или легкую цепь иммуноглобулина через эндоплазматический ретикулум. Он отщепляется сразу после сборки молекулы иммуноглобулина. Иерархия механизма рекомбинации генов в В-лимфоците - кластер тяжелых цепей, кластер и -кластер генов легких цепей. В кластере тяжелых цепей происходит сначала объединение D- и J-сегментов, а затем V-, D- и J-сегментов, которые образуют зрелый V-ген, содержащий по одному из указанных сегментов (это относится и к генам легких цепей) и кодирующий V-домен тяжелой цепи ИГ. Затем после образования зрелого V-гена к нему присоединяется один из генов, кодирующих С-домен ИГ. Структура и специфика кластера генов, кодирующих С-домены тяжелых цепей ИГ. Возможность последовательного переключения с С-гена, на С- и С-гены, а также переключение с мембранных форм ИГ на секреторные. В эмбриональной конфигурации гены иммуноглобулинов неактивны. Экспрессия их происходит только после перестройки, которая является тканеспецифической, т.е. происходит только при созревании В-лимфоцитов. Механизм реаранжировки генных сегменты в постэмбриональном периоде и формирование зрелого гена для каждой из цепей ИГ. Сигналы рекомбинации. Спейсеры. Транскрипция и сплайсинг первичного транскрипта. Делеционная и инверсионная гипотезы механизма сближения генных сегментов. Второй этап реорганизация генного материала для класс-переключения ИГ. Процесс генной реаранжировки, происходящий в В-лимфоцитах, обеспечивает большое разнообразие АТ при относительно небольшом числе зародышевых генов. По подсчетам, один лишь этот механизм обеспечивает кодирование 2,4 х 107 АТ разной антигенной специфичности. Он дополняется еще соматическими мутациями в V-генах при класс-переключении, заменой одного V-гена на другой после завершения V-,D-, J-перестройки, неточностью объединения сегментов V-, D- и J в разных клетках, ошибками сплайсинга, наличием 3-х рамок считывания в D-генном сегменте, вставки добавочных нуклеотидов в сформированный V-, D-, J –кластер генных сегментов специальным ферментом терминальной дезоксирибонуклеотидилтрансферазой. Особого внимание заслуживает процесс всплеска соматических мутаций в V-, D-, J генах. По сравнению с другими генами, находящимися в тех же хромосомах, что и гены иммуноглобулинов, степень мутабальности последних в 104 больше. Поскольку мутации – всегда случайный процесс, в результате их рецепторы В-лимфоцитов могут оказаться совсем не способными реагировать с АГ. Такие лимфоциты погибают апоптозом. Однако, могут возникнуть таким образом и более высокоаффинные рецепторы, способные активировать клетку к дальнейшей дифференцировке и пролиферации даже при взаимодействии с малым количеством АГ. Всплеск мутабильности приурочен к класс-переключению с синтеза IgM на синтез IgG. Поэтому паратоп IgM отличается от паратопа IgG наличием мутаций в V-, D-, J генах. Механизмы генерации разнообразия ИГ можно суммировать следующим образом: 1. Множественность гаметных генных сегментов для кодирования V-доменов ИГ (для легких цепей Vk200, J4, для тяжелых цепей VН500, D10, J4). 2. Рекомбинация генных V-, D-, J-, С- сегментов, образование зрелого гена для синтеза легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов при тканеспецифической дифференцировке В-лимфоцитов. Число случайных сочетаний для VL – 200 х 4 = 800. Для VH 500 х 10 х 4 = 20000. 3. Объединение тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов для формирования паратопа рецепторов обеспечивает разнообразие рецепторов, оцениваемое 20000 х 800 = 1,6х10 7. Еще больше увеличивают разнообразие рецепторов следующие механизмы, которые не встречаются в кодировании других белков 4. Неточность рекомбинации генных сегментов, в результате которой в готовую V-,D-, J- комбинации могут оказаться нуклеотиды из интронных участков генного комплекса или, наоборот, в экзоне будут отсутствовать некоторые нуклеотиды 5. Вставки добавочных нуклеотидов в сформированный V-,D-, J –кластер генных сегментов специальным ферментом – терминальной дезоксинуклеотидил трансферазой 6. Три рамки считывания у D-сегмента. 7. Аллельное исключение тоже добавляет разнообразия в V-домены, поскольку в клетке случайным образом работает только одна из гомологичных хромосом, содержащая кластер иммуноглобулиновых генов. 8. Соматические мутации при класс-переключении. 9. Ошибки при сплайсинге мРНК. |
Похожие:
 | Учебно-методический комплекс Новосибирск 2015 Учебно-методический... Учебно-методический комплекс предназначен для студентов VI курса факультета естественных наук, направление подготовки 020400 68 «Биология... | | Учебно-методический комплекс новосибирск 2013 Министерство образования и науки РФ Основы информационной культуры : учебно-методический комплекс / сост. Н. А. Проходова, Э. С. Бауман; ред. Т. Н. Широкова. – Новосибирск... |
| Учебно-методический комплекс предназначен для студентов I курса факультета... Учебно-методический комплекс предназначен для студентов I курса факультета естественных наук, направление подготовки 020201 «Биология... | | Учебно-методический комплекс предназначен для студентов IV курса... Учебно-методический комплекс предназначен для студентов IV курса факультета естественных наук, направление подготовки 03. 01 «Биология... |
| Учебно-методический комплекс предназначен для студентов 1 курса факультета... Учебно-методический комплекс предназначен для студентов 1 курса факультета естественных наук, направление подготовки 020400 «Биология... |  | Учебно-методический комплекс для студентов юридического факультета... Учебно-методический комплекс предназначен для студентов юристов ОмГУ. В нем представлены программа дисциплины «Криминалистика», нормативные... |
| Учебно-методический комплекс дисциплины концепции современного естествознания... ... | | Учебно-методический комплекс Москва 2013 Учебно-научная серия «Библиотека... Политическая глобалистика: Учебно-методический комплекс. — М.: Макс пресс, 2013. — 95 c |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Психофизиология» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов заочной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий,... | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «Макроэкономика» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов заочной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий,... |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Методы оптимальных решений» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов очной формы обучения, содержит план лекционных, практических и лабораторных... | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «судебная медицина» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов очной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий, рекомендации... |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Искусствоведение» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов очной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий, рекомендации... | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «Медиапсихология» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов очной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий, рекомендации... |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Психофизиология» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов очной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий, рекомендации... | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «Психология стресса» Учебно-методический комплекс предназначен для студентов заочной формы обучения, содержит план лекционных и практических занятий,... |
