Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена β2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких

Рисунок 1 отражает частоту генотипов полиморфизма гена ADRB2

Рисунок 1 ‒ Частота генотипов полиморфных аллелей Gly16Arg и Gln27Glu27

Частота аллели Arg16 гена ADRB2 составила 0.298, что сопоставимо с данными по европейской популяции (0.33) (Информационная система по медицински-значимым полиморфизмам генома человека, 2013). Частота генотипа Arg16/Arg16 (12%) была также сопоставима с данными исследования (15%) Wechler M.E. и соавт. (2006 г.) (Wechsler M.E. et al., 2006). Частота аллели Gln27 (0.531) соответствовала средним значениям по Европе (0.53) (Информационная система по медицински-значимым полиморфизмам генома человека, 2013).

Связь полиморфизма гена ADRB2 с особенностями течения ХОБЛ

Функция внешнего дыхания и полиморфизм гена ADRB2

В исследовании проводилось сравнение показателей функции внешнего дыхания в трех группах больных с генотипами Arg16/Arg16, Arg16/Gly16, Gly16/Gly16, а также в трех группах с генотипами Gln27/Gln27, Gln27/Glu27, Glu27/Glu27. Показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ с различными генотипами гена ADRB2 представлены в таблицах 2 и 3.

По исходным показателям функции внешнего дыхания в группах как по аллелям Gly16Arg, так и по аллелям Gln27Glu статистически достоверных различий получено не было.

Таблица 2 ‒ Показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ с различными генотипами по аллелям Gly16Arg

Среднее значение % от должн.	Больные ХОБЛ, M±SD
	Arg16/Arg16	Arg16/Gly16	Gly16/Gly16
ОФВ1	40.3±17.0	41.4±17.5*	48.8±18.6*
ФЖЕЛ	68.0±22.8	70.9±21.9*	74.3±19.9*
Инспираторная емкость	90.1±17.8	95.6±29.1*	111.1±10.1*
ФОЕ	181.1±13.1	162.3±34.8*	150.6±23.7*
ООЛ	244.0±28.3	201.4±37.5*	195.2±28.9*
ОЕЛ	127.4±23.2	127.0±19.1*	125.7±7.8*
DLco	53.0±15.0	57.1±12.4*	63.1±13.3*

*Статистически достоверных различий в группах Arg16/Arg16 против Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16 получено не было (p>0.05).
Таблица 3 ‒ Показатели функции внешнего дыхания у больных ХОБЛ с различными генотипами по аллелям Gln27Glu

Среднее значение % от должн.	Больные ХОБЛ, M±SD
	Gln27/Gln27	Gln27/Glu27	Glu27/Glu27
ОФВ1	41.9±17.8	44.5±17.5*	46.2±18.5*
ФЖЕЛ	67.8±21.7	74.8±19.7*	72.1±22.7*
Инспираторная емкость	86.1±25.1	92.6±26.1*	99.3±14.7*
ФОЕ	178.95±2.8	168.9±30.6*	152.0±23.0*
ООЛ	225.2±38.2	202.3±36.1*	193.8±29.9*
ОЕЛ	126.2±16.5	127.9±15.4*	125.0±9.1*
DLco	54.9±11.1	56.6±15.2*	60.2±13.6*

*Статистически достоверных различий в группах Gln27/Gln27 против Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27 получено не было (p>0.05).

Оценка качества жизни по SGRQ и полиморфизм гена ADRB2

Было проведено сравнение по исходным показателям качества жизни у пациентов с ХОБЛ в зависимости от генотипов. Количество баллов по шкалам «симптомы», «активность», «влияние» и «сумма» у пациентов с разными генотипами гена ADRB2 представлены в таблицах 5 и 6. Не было выявлено различий по уровню качества жизни у пациентов с различными генотипами Gly16Arg и Gln27Glu гена ADRB2.
Таблица 5 ‒ Показатели качества жизни у пациентов с аллельными вариантами Gly16Arg

Баллы	Arg16/Arg16	Arg16/Gly16	Gly16/Gly16	р1-2	р1-3	p2-3
«симптомы»	67.9±7.1	65.1±9.1	68.2±5.7	0.77	0.43	0.21
«активность»	49.8±5.9	47.2±3.8	46.4±4.8	0.52	0.09	0.54
«влияние»	50.2±3.5	44.5±8.6	40.4±6.6	0.31	0.55	0.32
«сумма»	48.9±7.6	45.1±3.5	35.6±4.9	0.23	0.54	0.21

p1-2‒ сравнение групп Arg16/Arg16 и Arg16/Gly16, p1-3 ‒ Arg16/Arg16 и Gly16/Gly16, p2-3 ‒ Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16.

Статистически достоверных различий в группах получено не было (p>0.05)
Таблица 6 ‒ Показатели качества жизни у пациентов с аллельными вариантами Gln27Glu

Баллы	Gln27/Gln27	Gln27/Glu27	Glu27/Glu27	р1-2	р1-3	p2-3
«симптомы»	66.71±8.03	63.58±2.14	61.27±5.63	0.09	0.12	0.31
«активность»	45.18±7.25	49.56±8.03	46.24±3.78	0.32	0.12	0.43
«влияние»	54.15±10.25	48.10±12.15	40.54±9.06	0.35	0.76	0.12
«сумма»	47.75±11.48	43.20±9.32	41.18±12.57	0.76	0.44	0.07

p1-2‒ сравнение групп Gln27/Gln27 и Gln27/Glu27, p1-3 ‒ Gln27Gln27 и Glu27/Glu27, p2-3 ‒ Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27.

Статистически достоверных различий в группах получено не было (p>0.05).

6-минутный шаговый тест и полиморфизм гена ADRB2

В нашем исследовании была проведена оценка толерантности к физической нагрузке с использованием 6-минутного шагового теста. Пройденное за 6 минут расстояние оценивалось у пациентов с различными аллельными вариантами гена ADRB2, результаты представлены в таблице 7.
Таблица 7 ‒ Показатели 6-минутного шагового теста у пациентов с полиморфизмом гена ADRB2

Полиморфизм гена ADRB2	Расстояние, м
Gly16Arg	Arg16/Arg16	321.7±10.7	р1-2	0.12
	Arg16/Gly16	329.5±9.4	р1-3	0.32
	Gly16/Gly16	336.2±4.5	р2-3	0.45
Gln27Glu	Gln27/Gln27	319.5±12.4	р1-2*	0.13
	Gln27/Glu27	339.3±8.3	р1-3*	0.15
	Glu27/Glu27	341.2±9.2	р2-3*	0.54

p1-2‒ сравнение групп Arg16/Arg16 и Arg16/Gly16, p1-3 ‒ Arg16/Arg16 и Gly16/Gly16, p2-3 ‒ Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16.

p1-2* ‒ сравнение групп Gln27/Gln27 и Gln27/Glu27, p1-3* ‒ Gln27Gln27 и Glu27/Glu27, p2-3* ‒ Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27.

Статистически достоверных различий по пройденной дистанции в метрах за 6 минут в группах с различными аллельными вариантами гена ADRB2 получено не было (p>0.05).
Количество обострений ХОБЛ в год у больных с различными аллельными вариантами гена ADRB2

По данным анамнеза заболевания мы оценивали количество обострений хронической обструктивной болезни за год. Было проведено сопоставление количества обострений в год с различными генотипами гена ADRB2, результаты представлены на рисунке 2.


Рисунок 2 ‒ Количество обострений в год у больных с ХОБЛ с различными генотипами ADRB2

*Различия между группами по критерию Kruskal-Wallis достоверны, р<0.05.
У больных гомозигот Arg16/Arg16 медиана количества обострений за год составила 1,0, (ИР = 0,8-2,0); у Arg16/Gly16 ― 1,0, (ИР = 0,5-1,3); у Gly16/Gly16 ― 0,5, (ИР = 0,4-1,0). У больных гомозигот Gln27/Gln27 медиана количества обострений за год составила 2,0, (ИР = 1,0-2,0); у Gln27/Glu27 ― 1,0, (ИР =0,5-1,0); у Glu27/Glu27 ― 0,5 (ИР = 0,0-1,0). У больных с аллелями Arg16 и Gln27 отмечалось наибольшее количество обострений. У больных гомозигот по Gly16 и Glu27― наименьшее количество обострений.

При анализе количества обострений за год в зависимости от аллели Arg16 было выявлено, что шанс обострений ХОБЛ был в 1,45 раза выше при наличии аллели Arg16 при сравнении с аллелью Gly16 [ОШ (Arg16/Arg16 + Arg16/Gly16 против Gly16/Gly16) = 1.45 (95%ДИ 0.86-13.15, p=0.03)].

Также было выявлено повышение шанса обострений за год у пациентов с аллелью Gln27 [ОШ (Gln27/Gln27 + Gln27/Glu27 против Glu27/Glu27) = 1.68 (95% ДИ 0.51-7.43, p=0.04)].

Изменения легких по данным МСКТ органов грудной клетки и полиморфизмы гена ADRB2

Пациентам с ХОБЛ было проведена МСКТ органов грудной клетки. По результатам исследования выявлено 2 варианта изменений легких: 1 вариант – преобладание у больных признаков эмфиземы (внутридольковой, панацинарной, буллезной); 2 вариант – преобладание признаков перибронхиального и интерстициального пневмофиброза. Частота 1-го и 2-го вариантов у пациентов с различными полиморфными вариантами гена ADRB2 представлена в таблице 8.
Таблица 8 ‒ Изменения легких по данным МСКТ у пациентов с различными полиморфными вариантами гена ADRB2

	Полиморфные варианты гена ADRB2 в положении 16
	Arg16/Arg16	Arg16/Gly16	Gly16/Gly16	р1-2	р1-3	p2-3
Эмфизема, n (%)	17 (94)	42 (82)	53 (69)	0.02•	0.03•	0.55
Пневмофиброз, n (%)	1 (6)	9 (18)	24 (31)	0.03•	0.01•	0.04•
	Полиморфные варианты гена ADRB2 в положении 27
	Gln27/Gln27	Gln27/Glu27	Glu27/Glu27	р1-2*	р1-3*	p2-3*
Эмфизема,n (%)	35 (81)	49 (72)	28 (82)	0.01•	0.04•	0.28
Пневмофиброз, n (%)	8 (19)	19 (28)	6 (18)	0.03•	0.09	0.04•

p1-2 ‒ сравнение групп Arg16/Arg16 и Arg16/Gly16, p1-3 ‒ Arg16/Arg16 и Gly16/Gly16, p2-3 ‒ Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16.

p1-2* ‒ сравнение групп Gln27/Gln27 и Gln27/Glu27, p1-3* ‒ Gln27Gln27 и Glu27/Glu27, p2-3* ‒ Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27.

• статистически значимые различия (р<0.05).
Было выявлен более высокий шанс развития эмфиземы при наличии аллели Arg16 [ОШ (Arg16/Arg16 + Arg16/Gly16 против Gly16/Gly16) = 1,51 (95%ДИ 0.22-5.78, p=0.02)]. Схожие данные были получены и в отношении аллели Gln27: шанс развития эмфиземы у гомозигот по Gln27 [ОШ (Gln27/Gln27 против Gln27/Glu27 + Glu27/Glu27)] был выше в 1,58 раза (95%ДИ 0.15-7.82, p=0.002).