Фармакогенетическое значение полиморфизмов гена β2-адренергического рецептора в терапии и течении хронической обструктивной болезни легких

Индекс массы тела у больных ХОБЛ с разными аллельными вариантами гена ADRB2

В нашем исследовании проводилась оценка антропометрических данных пациентов. Рассчитывался ИМТ у пациентов с различными генотипами гена ADRB2, результаты представлены в таблице 9.

Было выявлено, что как у гомозигот Gly16/Gly16, так и у гомозигот Glu27/Glu27 индекс массы тела оказался выше, чем у больных с другими полиморфизмами. Кроме того, средние значения этого показателя превышали нормальное значение (25) в этих группах.

При анализе индекса массы тела в зависимости от аллели Arg16 было выявлено, что шанс дефицита массы тела (ИМТ<18.5 кг/м²) был в 2,38 раза выше при наличии аллели Arg16 при сравнении с аллелью Gly16 [ОШ (Arg16/Arg16 + Arg16/Gly16 против Gly16/Gly16) = 2.38 (95%ДИ 0.38-15.06, p=0.04)].

Также было выявлено повышение шанса дефицита массы тела у гомозигот по аллели Gln27 [ОШ (Gln27/Gln27 против Gln27/Glu27 + Glu27/Glu27) = 1.43 (95% ДИ 0.25-8.23, p=0.03)].
Таблица 9 ‒ Индекс массы тела у пациентов с ХОБЛ с различными аллельными вариантами гена ADRB2

Полиморфные варианты ADRB2 в положении 16
	Arg16/Arg16	Arg16/Gly16	Gly16/Gly16	р1-2	р1-3	p2-3
ИМТ, кг/м²	26.4±6.6	28.7±7.5	29.9±2.3	0.01	0.001	0.02
Полиморфные варианты ADRB2 в положении 27
	Gln27/Gln27	Gln27/Glu27	Glu27/Glu27	р1-2*	р1-3*	p2-3*
ИМТ, кг/м²	25.9±6.4	27.4±6.1	30.5±8.8	0.03	0.002	0.04

p1-2 ‒ сравнение групп Arg16/Arg16 и Arg16/Gly16, p1-3 ‒ Arg16/Arg16 и Gly16/Gly16, p2-3 ‒ Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16.

p1-2* ‒ сравнение групп Gln27/Gln27 и Gln27/Glu27, p1-3* ‒ Gln27Gln27 и Glu27/Glu27, p2-3* ‒ Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27.

Получены статистически достоверные различия в группах (p>0.05).
Связь полиморфизма гена ADRB2 с характером терапевтического ответа

Влияние полиморфизма гена ADRB2 на динамику функции внешнего дыхания на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом

Был проведен анализ динамики показателей спирометрии ОФВ1 и ФЖЕЛ у пациентов ХОБЛ с различными полиморфными вариантами гена ADRB2 после 6-месячной терапии формотеролом в комбинации с будесонидом, результаты представлены в таблице 10.
Талица 10 ‒ Изменение показателей функции внешнего дыхания у пациентов с разными генотипами Gly16Arg гена ADRB2

	Изменение ОФВ1 в %, Me (ИР)		Изменение ФЖЕЛ в% Me (ИР)
Arg16/Arg16	-14 (-22‒5)	р1-2 >0.05	-10 (-23‒0)	р1-2 >0.05
Arg16/Gly16	-11 (-19‒5)	р2-3 = 0.01	-9 (-19‒12)	р2-3 = 0.02
Gly16/Gly16	0,4 (-16‒25)	р1-3 = 0.008	3 (-15‒24)	р1-3= 0.001

p1-2‒ сравнение групп Arg16/Arg16 и Arg16/Gly16, p1-3 ‒ Arg16/Arg16 и Gly16/Gly16, p2-3 ‒ Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16.
При анализе динамики показателей бодиплетизмографии также были получены статистически значимые результаты в отношении динамики общей емкости легких (ОЕЛ), функциональной остаточной емкости (ФОЕ), остаточного объема легких (ООЛ), результаты представлены в таблице 11.

Изменения функциональных показателей по Gly16Arg суммированы на рисунке 3.
Таблица 11 ‒ Изменения показателей бодиплетизмографии у пациентов с разными генотипами Gly16Arg гена ADRB2

	Изменение ООЛ в % Me (ИР)		Изменение ОЕЛ в % Me (ИР)		Изменение ФОЕ в % Me (ИР)
Arg16/Arg16	9 (5‒19)	р1-2 >0.05	7 (5‒21)	р1-2 = 0.03	14 (3‒19)	р1-2 > 0.05
Arg16/Gly16	8 (-4‒25)	р2-3 = 0.03	5 (3‒10)	р2-3 = 0.02	13 (10‒17)	р2-3 = 0.04
Gly16/Gly16	5 (-9‒10)	р1-3 = 0.02	2,3 (-1,4‒6,5)	р1-3 = 0.01	2 (-7‒8)	р1-3 = 0.01

p1-2 ‒ сравнение групп Arg16/Arg16 и Arg16/Gly16, p1-3 ‒ Arg16/Arg16 и Gly16/Gly16, p2-3 ‒ Arg16/Gly16 и Gly16/Gly16.

Был также проведен анализ изменения показателей спирометрии и бодиплетизмографии при различных аллельных вариантах Gln27Glu гена ADRB2, результаты представлены в таблицах 12 и 13.



Рисунок 3 ‒ Динамика показателей спирометрии, бодиплетизмографии у пациентов с ХОБЛ с различными аллельными вариантами Gly16Arg гена ADRB2

* Различия между группами по критерию Kruskal-Wallis достоверны, р<0.05.
У больных с наличием аллелей Arg16 и Gln27 была отмечена отрицательная динамика показателей функции внешнего дыхания ОФВ1 и ФЖЕЛ, несмотря на терапию формотеролом в комбинации с будесонидом. В то же время, у этих больных был отмечен прирост ОЕЛ, ФОЕ, ООЛ, что указывает на усугубление синдрома гиперинфляции и воздушных ловушек, несмотря на проводимую терапию.

В отношении аллелей Gly16 и Glu27, напротив, отмечена положительная динамика показателей функции внешнего дыхания и наименьший прирост показателей бодиплетизмографии, отражающих гиперинфляцию и наличие воздушных ловушек.

Таблица 12 ‒ Изменение показателей функции внешнего дыхания у пациентов с разными генотипами Gln27Glu гена ADRB2

	Изменение ОФВ1 в %, Me (ИР)		Изменение ФЖЕЛ в % Me (ИР)
Gln27/Gln27	-12 (-17‒0)	р1-2 >0.05	-7 (-12‒0)	р1-2 >0.05
Gln27/Glu27	-13 (-20‒8)	р2-3 = 0.03	-9 (-21‒12)	р2-3 = 0.02
Glu27/Glu27	2 (-18‒53)	р1-3 = 0.0001	7 (-1‒44)	р1-3= 0.02

p1-2 ‒ сравнение групп Gln27/Gln27 и Gln27/Glu27, p1-3 ‒ Gln27Gln27 и Glu27/Glu27, p2-3 ‒ Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27.
Таблица 13 ‒ Изменения показателей бодиплетизмографии у пациентов с разными генотипами Gln27Glu гена ADRB2

	Изменение ООЛ в % Me (ИР)		Изменение ОЕЛ в %Me (ИР)		Изменение ФОЕ в % Me (ИР)
Gln27/Gln27	13 (2‒22)	р1-2>0.05	9 (5‒11)	р1-2 = 0.03	14 (9‒22)	р1-2 > 0.05
Gln27/Glu27	10 (-4‒25)	р2-3 = 0.03	4 (3‒9)	р2-3 = 0.04	10 (3; 16)	р2-3 = 0.03
Glu27/Glu27	-1 (-8‒7)	р1-3 = 0.01	2(-1‒7)	р1-3 = 0.01	1 (-7‒15)	р1-3 = 0.01

p1-2 ‒ сравнение групп Gln27/Gln27 и Gln27/Glu27, p1-3 ‒ Gln27Gln27 и Glu27/Glu27, p2-3 ‒ Gln27/Glu27 и Glu27/Glu27.
Изменения функциональных показателей по Gln27Glu суммированы на рисунке 4.


Рисунок 4 ‒ динамика показателей спирометрии, бодиплетизмографии у пациентов с ХОБЛ с различными аллельными вариантами Gln27Glu гена ADRB2

* Различия между группами по критерию Kruskal-Wallis достоверны, р<0.05.
Влияние полиморфизмов гена ADRB2 на динамику качества жизни на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом

В нашем исследовании была проведена оценка динамики качества жизни у пациентов с различными генотипами гена ADRB2 на фоне терапии. Изменение суммарного количества баллов по опроснику SGRQ у пациентов с полиморфизмом гена ADRB2 представлено на рисунке 5.



Рисунок 5 ‒ Изменение общей оценки SGRQ на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом у пациентов с различными генотипами ADRB2

* Различия между группами по критерию Kruskal-Wallis достоверны, р<0.05.
Положительный ответ на терапию был отмечен у пациентов с генотипом Gly16/Gly16 ― медиана составила -7,0 баллов (ИР = -10,0-3,0) (улучшение общей оценки SGRQ более чем на 4 балла). При наличии аллели Arg16 положительной динамики отмечено не было: Arg16/Arg16 ― медиана составила 4,25 баллов (ИР = 0,0-8,5), Arg16/Gly16 ― 1,0 балл (25%-75% -5,0-7,0), p=0.02.

Схожие изменения были выявлены и при оценке генотипов полиморфизма Gln27Glu: положительный ответ на терапию был отмечен у пациентов с генотипом Glu27/Glu27 ― медиана составила -4,31 баллов (ИР = -11,5‒-2,0) (улучшение общей оценки SGRQ более чем на 4 балла). При наличии аллели Gln27 положительной динамики отмечено не было: Gln27/Gln27 ― медиана составила 7,5 баллов (ИР = -2,5-12,0), Gln27/Glu27 ― 3,25 баллов (ИР = -6,5-12,0), p=0.04.

Таким образом, аллели Arg16 и Gln27 были ассоциированы с ухудшением качества жизни, несмотря на проводимую терапию. У пациентов гомозигот по аллелям Gly16 и Glu27, напротив, отмечалось улучшение качества жизни на фоне терапии.

Влияние полиморфизмов гена ADRB2 на динамику толерантности к физической нагрузке на фоне терапии формотеролом в комбинации с будесонидом

В нашем исследовании была проведена оценка динамики толерантности к физической нагрузке у пациентов с различными генотипами гена ADRB2 на фоне терапиипри помощи 6-минутного шагового теста. Изменения пройденной дистанции в метрах у пациентов ХОБЛ с различными генотипами гена ADRB2 представлено на рисунке 6.

У пациентов с генотипом Arg16/Arg16 отрицательная динамика пройденной дистанции за 6 минут, в то время как у пациентов с аллелью Gly16 отмечен прирост пройденного за 6 минут расстояния после 6-месяного лечения: Arg16/Arg16 ― медиана составила -7,0 м (ИР = -20,0-1,0), Arg16/Gly16 ― 10,5 м (ИР = -3,5-24,0), Gly16/Gly16 ― 21,0 м (ИР = 12,0-25,0).


Рисунок 6 ‒ Динамика пройденной дистанции по 6-минутному тесту у пациентов с разными генотипами ADRB2

* Различия между группами по критерию Kruskal-Wallis достоверны, р<0.05.
Схожие результаты получены в отношении полиморфных вариантов Gln27Glu. У пациентов с генотипом Gln27/Gln27 отрицательная динамика пройденной дистанции за 6 минут, в то время как у пациентов с аллелью Glu27 отмечен прирост пройденного за 6 минут расстояния после 6-месяного лечения: Gln27/Gln27 ― медиана -10,0 м (ИР = -21,0-9,0), Gln27/Glu27 ― 15,0 м (ИР = 4,0-21,0), Glu27/Glu27 ― 21,0 м (ИР = 1,0-41,0).

Таким образом, у пациентов с аллелями Gly16 и Glu27 отмечалось улучшение толерантности к физической нагрузке, в то время как у пациентов гомозигот по Arg16 и Gln27 – ухудшение толерантности к физической нагрузке.

ВЫВОДЫ

1 У больных ХОБЛ при исследовании полиморфизма гена ADRB2 преобладают генотипы Gly16/Gly16 (53%) и Gln27/Glu27 (47%).

2 Генотипы Arg16/Arg16 и Gln27/Gln27 гена ADRB2 ассоциированы с повышенным количеством обострений ХОБЛ в год.

3 Генотипы Arg16/Arg16 и Gln27/Gln27 гена ADRB2 ассоциированы с большей частотой развития эмфиземы легких (94% и 81%, соответственно) и большей частотой дефицита массы тела (ОШ = 2,38 и 1,43, соответственно, p<0.05) у больных ХОБЛ.

4 На фоне комбинированной терапии формотеролом и будесонидом у больных ХОБЛ с генотипами Gly16/Gly16 и Glu27/Glu27 отмечено достоверное улучшение (p<0.05) респираторной функции (увеличение показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ, снижение ОЕЛ, ООЛ, ФОЕ).

5 На фоне комбинированной терапии формотеролом и будесонидом у больных ХОБЛ с генотипами Gly16/Gly16 и Glu27/Glu27 гена ADRB2 отмечено достоверное улучшение клинических показателей: повышение толерантности к физической нагрузке (по 6-минутному шаговому тесту) (p<0.05) и улучшение качества жизни (по опроснику SGRQ) (p<0.05).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Результаты исследования позволяют рекомендовать генотипирование по полиморфизму гена β2-адренергического рецептора для прогнозирования характера поражения легких, питательного статуса, количества обострений у больных с ХОБЛ.

2 Генотипирование пациентов с ХОБЛ по полиморфным аллелям Gly16Arg и Gln27Glu гена ADRB2 может использоваться в качестве маркера ответной реакции пациента на терапию формотеролом в комбинации с будесонидом по показателям функции внешнего дыхания, толерантности к физической нагрузки, оценке качества жизни.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина. Хроническая обструктивная болезнь легких у женщин // Пульмонология. ‒ 2010. ‒ №1 ‒ с. 111-118.

2 О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина. Хроническая обструктивная болезнь легких: направления фармакогенетики // Сборник научных работ к 165-летию кафедры госпитальной терапии №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. ‒ 2011 ‒ с. 277-291.

3 О.А. Цветкова, М.Х. Мустафина. Хроническая обструктивная болезнь легких у женщин: особенности фенотипа // Сборник научных работ к 165-летию кафедры госпитальной терапии №1 Первого МГМУ им. И.М. Сеченова. ‒ 2011 ‒ с. 264-277.

4 M. Mustafina, O. Tsvetkova, E. Generosov. The pharmacogenetic effect of ADRB2 polymorphisms on therapeutic response in COPD // 22th ERS Annual Congress. Abstracts. Eur. Respir. J. ‒ 2012. ‒ 40 (suppl. 56): P3461.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ДИ	доверительный интервал
иГКС	ингаляционные глюкокостикостероиды
ИМТ	индекс массы тела
ИР	интерквартильный размах
МСКТ	мультиспиральная компьютерная томография
ОФВ1	объем форсированного выдоха за первую секунду
ОЕЛ	общая емкость легких
ООЛ	остаточный объем легких
ОШ	отношение шансов
ФВД	функция внешнего дыхания
ФЖЕЛ	форсированная жизненная емкость легких
ФОЕ	функциональная остаточная емкость
ХОБЛ	хроническая обструктивная болезнь легких
ADRB2	ген β2-адренергического рецептора
DLco	трансфер-фактор угарного газа
SGRQ	анкета госпиталя св. Георгия