На правах рукописи
ВОРОБЬЕВА ОЛЬГА ВАДИМОВНА
СРАВНИТЕЛЬНЫЙ И ИСТОРИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
МЕТОДИЧЕСКОГО ПРОГРЕССА В АЛЛЕРГОЛОГИИ:
АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ
14.03.09 – клиническая иммунология, аллергология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва, 2012 г.
Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Государственный научный центр Институт иммунологии» Федерального медико-биологического агентства
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор,
член-корреспондент РАМН
Гущин И.С.
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук
Курбачева О.М.,
доктор медицинских наук, профессор,
член-корреспондент РАМН
Балаболкин И.И.
Ведущая организация: ГБОУ ВПО «Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» Минздравсоцразвития России
Защита состоится 22 февраля 2012 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.017.01 в ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России по адресу: 115478 Москва, Каширское шоссе, 24, корп. 2. Факс (495) 617-10-27
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России.
Автореферат разослан «__» __________ 2012 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук Л.С. Сеславина
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Метод аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) имеет 100-летнюю историю и принадлежит к числу эффективных, активно применяемых современных способов лечения таких IgE-опосредованных заболеваний, как риноконъюнктивиты, вызванные сезонным воздействием пыльцы деревьев и трав, а также круглогодичным контактом с домашней пылью, перхотью животных, плесенью, атопическая бронхиальная астма, реакция на яды жалящих насекомых.
Метод АСИТ после его создания в 1911 г. развивался и модифицировался в Европе и США. В России он начал применяться с 1960-х годов благодаря трудам А.Д. Адо и его школы. В этот период Ю.А. Порошина разработала и внедрила в практику АСИТ, ее модификации, схемы применения, установила клиническую значимость блокирующих антител в поддержании лечебного действия АСИТ и др. Т.С. Соколова внедрила АСИТ в педиатрическую аллергологию. С.М. Титовой был налажен выпуск диагностических и лечебных аллергенов. В.А. Фрадкин организовал и возглавил государственный контроль производства и качества аллергенов в стране. А.И. Остроумов (Краснодар) стал инициатором и создателем аллергологической службы, в том числе АСИТ, в зонах широкой распространенности аллергических заболеваний.
Открытие в 1966 г. IgE дало мощный толчок развитию и совершенствованию метода АСИТ. Появилась огромная литература по данному вопросу, которая требует постоянной текущей и прогностической оценки, а в отдельных случаях – и ретроспективной. Если 25–30 лет назад отмечалось абсолютное преобладание зарубежных источников (Norman P.S., Lichtenstein L.M., Frankland A.W., Creticos P.S., Scadding G.K., Bukantz S.C., Bousquet J., Lockey R.F., Malling H.-J. и др.), то в последние десятилетия стало нарастать число отечественных публикаций (Петров Р.В., Хаитов Р.М., 2011; Хаитов Р.М., 1993, 1994, 2002; Гущин И.С., 1998, 2002, 2007, 2010; Балаболкин И.И., 1996, 1997, 2000, 2006; Ярилин А.А.; 1994, 1998; Ильина Н.И., 1999, 2001, 2004, 2006; Курбачева О.М., 2003, 2007, 2011 и др.; Лусс Л.В., 1999, 2003, 2004; Федосеева В.Н., 1999, 2009; Федоскова Т.Г., 2004, 2010 и др.). Был выполнен ряд диссертаций по проблеме АСИТ, среди них кандидатские работы Павловой К.С. (2005), Студеникиной Е.В. (2006), Филянской Е.Г. (2003); Дробик О.С. (2006), Разваляевой А.В. (2006) и др. Была защищена докторская диссертация О.М. Курбачевой (2007). Поэтому представляется целесообразным проведение специальных аналитических исследований по суммированию и анализу информационных данных.
Согласно научным традициям, особенно тщательный сравнительно-исторический анализ принято приурочивать к крупным юбилейным датам. К ним относится и широко отмечаемое научной общественностью 100-летие открытия АСИТ английскими исследователями Л. Нуном и Дж. Фрименом. За рубежом на это историческое событие отреагировал ряд специалистов, что выразилось как в целенаправленных публикациях, конференциях, так и в выпуске специальных номеров профильных журналов. На организованном РААКИ XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» в Москве в июле 2011 года 100-летней дате со времени открытия АСИТ было также уделено внимание. Однако в отечественной литературе пока не наблюдается активности, сравнимой с таковой иностранных аллергологов.
В связи с вышеупомянутым представляется актуальным проведение систематического историко-медицинского исследования проблемы АСИТ с позиций отечественной аллергологической школы и общепринятых мировых стандартов. За рубежом имеется ряд высокопрофессиональных обзоров и глав в руководствах по проблеме АСИТ, выполненных в историческом аспекте (Cohen Sh.G., Evans R., 2008; Silverstein A.R., 2009). Тем не менее анализ литературы на русском языке выявил, что этой теме не придается должного значения: исторический ракурс обычно преподносился конспективно, схематично, без соответствующего анализа. В отечественных специальных книгах, посвященных истории иммунологии или аллергологии, тема АСИТ разработана, как правило, без углубления в детали.
Помимо юбилейного аспекта, целенаправленное историко-медицинское исследование развития и совершенствования метода АСИТ позволяет сделать необходимые выводы путем систематизации и обобщения разрозненных, преемственно накопленных фактов. Особенно это значимо для всестороннего анализа эффективности и безопасности существующих вариантов метода, а также поиска новых перспективных подходов, включая улучшение стандартизации аллергенов, диверсификацию путей их введения, внедрение рекомбинантных технологий и др.
Цель исследования – провести сравнительно-исторический анализ базовой отечественной и мировой литературы о развитии теории, методологии и практики метода АСИТ с момента его открытия до настоящего времени.
Задачи исследования:
Изучить и классифицировать исторические предпосылки, обстоятельства открытия и ключевые события начального периода совершенствования метода АСИТ (до 1920-х годов).
Дать историческую ретроспективную оценку развития метода АСИТ в 1920–1960-е годы (до обнаружения IgE).
Проанализировать современный этап развития метода АСИТ, начиная с открытия IgE и внедрения в аллергологию методов клеточной и молекулярной биологии.
Исследовать вопрос об эффективности и безопасности метода АСИТ на основе анализа контролируемых исследований, в том числе одно- и многоцентровых исследований и мета-анализов.
Проследить процесс раскрытия и оценить нынешнее состояние проблемы механизмов АСИТ.
Рассмотреть вопрос стандартизации аллергенов, включая современные подходы с использованием генно-инженерных технологий.
Суммировать и обобщить прогностические оценки перспектив развития метода АСИТ.
Научная новизна. В отечественной литературе не предпринимались подобные историко-медицинские исследования проблемы АСИТ с широкой постановкой задач. В результате проведенного исследования впервые удалось воссоздать преемственную историческую динамику развития метода АСИТ, провести периодизацию основных этапов его модификации и совершенствования, в том числе характеризацию предшествующей фазы, создавшей предпосылки создания метода, выделить выдающихся исследователей, знаковые события, факты и публикации по данному вопросу.
Впервые был сделан акцент на специальный ретроспективный анализ персонального вклада отдельных иностранных и российских ученых в развитие метода АСИТ.
Впервые в отечественной литературе осуществлен суммарный анализ в историческом аспекте работ по АСИТ, проведенных с применением методов доказательной медицины, включая одно- и многоцентровые контролируемые исследования, а также мета-анализы.
Практическая значимость.
Полученные в результате исследования данные, представляющие собой обобщение как исторической, так и современной информации в области теории, методологии и практики АСИТ, имеют значение для профильных специалистов (аллергологов, иммунологов) и других медицинских специальностей.
Материалы диссертации могут быть использованы в подготовке методических рекомендаций и пособий для практических врачей.
Обнаруженные в процессе работы закономерности и особенности исторического развития метода АСИТ могут быть применены при составлении учебных курсов в системе непрерывного последипломного образования, в том числе при проведении образовательных школ для аллергологов и иммунологов, а также специалистов сопряженного профиля: дерматологов, ЛОР-врачей, врачей общей практики и др.
Собранная, классифицированная и интегрированная база данных о развитии метода АСИТ может оказаться полезной при проведении научно-методической работы по данной проблеме.
Основные положения, выносимые на защиту:
На основании проведенного анализа делается заключение, что АСИТ является наиболее адекватным методом лечения IgE-опосредованных аллергических реакций, обладающим эффективностью, безопасностью и экономической целесообразностью.
Сублингвальный вариант АСИТ становится реальной альтернативой традиционно применяемому подкожному способу введения аллергена из-за сравнимых показателей лечебной эффективности и особенно безопасности.
Перспективы развития метода АСИТ представляются во внедрении рекомбинантных технологий в производство аллергенов и ДНК-вакцин, совершенствовании стандартизации метода, диверсификации путей введения аллерговакцин.
Апробация работы. Материалы диссертации были доложены на XI Международном конгрессе «Современные проблемы иммунологии, аллергологии и иммунофармакологии» (Москва, 2011), VII Международной конференции по реабилитологии (Москва, 2011), X Всероссийском конгрессе «Профессия и здоровье» (Москва, 2011).
Апробация диссертации проводилась на заседания секции № 3 Ученого совета ФГБУ «ГНЦ Институт иммунологии» ФМБА России 13 декабря 2011 г.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 работ, из них 8 статей – в изданиях, рекомендованных ВАК для печатания научных результатов кандидатских и докторских диссертаций.
Объем и структура диссертации.
Диссертационная работа изложена на 159 страницах машинописного текста, включает в себя 5 таблиц, 10 рисунков и состоит из: «Введение», «Материалы и методы», «Результаты и обсуждение», «Заключение», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы», содержащий 342 наименования, в том числе 89 опубликованных в отечественной, 253 – в зарубежной печати.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Объектом исследования служили массивы информации, посвященные проблеме АСИТ за 100-летний период ее применения. Всего за 4 года исследования было изучено более 1000 отдельных источников литературы, из них была отобрана базовая литература в объеме свыше 300 первоисточников, которые были исследованы по правилам историко-медицинского исследования.
Источником информации являлись как разрозненные публикации по теме, так и обобщенные сведения в виде обзоров, рефератов, монографий, руководств, диссертационных исследований, согласительных документов международных и национальных организаций, научных обществ и ассоциаций (ВОЗ, WAO, EAACI, РААКИ и др.), «белых книг», консенсусов специальных групп экспертов и т.д. Работа, как правило, велась по оригинальным публикациям. Вторичная информация принималась во внимание только по обзорам авторитетных исследователей и руководствам или в качестве ключа при осуществлении информационного поиска.
Важную информационную базу представляли такие периодические информационные издания с интегральными данными, как «Index Medicus», РЖ «Биология» (с 1950-х годов) с акцентом на специальный выпуск серии 53 «Иммунология. Аллергология» (с 1978 г.; ныне – серия 04к); «Итоги науки и техники» ВИНИТИ по иммунологии (1968–1992) и др.
Был осуществлен выборочный просмотр за последние 30 лет ведущих отечественных профильных журналов («Физиология и патология иммунной системы», «Иммунология» и др.). Среди зарубежных журналов изучались такие авторитетные журналы, как «J. of Immunology», «J. of Allergy and Clinical Immunology», «Allergy».
Постоянно отслеживались все базовые документы международных и национальных организаций (WAO, EAACI, РААКИ и др.), вышедшие за последние годы. Кроме того, проводился тотальный анализ за последние 10 лет публикаций по теме АСИТ в базовых российских и иностранных журналах по аллергологии и иммунологии.
Объектом пристального изучения явились основные руководства и монографии научных лидеров в области аллергологии, вышедшие в свет за столетний период применения АСИТ.
Особо следует подчеркнуть значение электронных источников информации. Здесь были максимально использованы Интернет-ресурсы: базы данных PubMed, MEDLINE, Embase, Cochrane и др., а также проводилось отслеживание текущей информации в постоянном режиме (наряду с электронными архивными документами).
Методы. В работе использовался метод сравнительного анализа, принятый в историко-медицинских исследованиях. Он состоит в сочетании двух подходов: предметного анализа и персонального анализа.
Для решения вопроса об эффективности и безопасности АСИТ в историческом и текущем аспекте привлекались исследования, выполненные с применением методов доказательной медицины (то есть контролируемые исследования), в том числе одно- и многоцентровые исследования и мета-анализы.
Как правило, осуществлялись прогностические оценки тех или иных концепций или практических разработок. Для этих целей использовали форсайтные анализы, проведенные крупными специалистами в области АСИТ.
В работе применяли общепринятые методы составления таблиц с хронологией событий (периодизация), с систематизацией данных по классификационным признакам (общность темы, временная динамика, авторская принадлежность и т.д.). При необходимости использовались обычные статистические методы обработки данных.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Исторические предпосылки создания метода аллерген-специфической иммунотерапии
Периодизация открытия и развития метода
Вначале была осуществлена систематизация базовой литературы и проведена периодизация событий, фактов и персональных вкладов в создание и дальнейшее развитие метода АСИТ. При этом были выделены четыре стадии:
донаучная стадия – от древних мифов до константинопольской вариоляции XVIII века;
эмпирическая стадия – от Э. Дженнера до Л. Нуна и Дж. Фримена (1911);
«интуитивная» стадия (стадия гипотез) – от работ А.Ф. Кока, Р. Кука, Праусница – Кюстнера (20–30-е годы XX века) и до открытия IgE Ишизака (1966);
стадия «истинного» (достоверного) знания – от открытия IgE до настоящего времени.
Суть открытия
1911 год стал рубежным – отсюда ведет начало аллерген-специфическая иммунотерапия. Несмотря на эмпирику и использование некорректных теоретических основ исследования Леонарда Нуна и Джона Фримена дали клиницистам убедительные доказательства эффективности метода лечения аллергии, что во многом обеспечило его скорейшее внедрение во всем мире. Авторы открытия впервые дали исследователям и клиницистам надежный инструмент лечения вначале поллинозов, а затем более широкого спектра аллергических IgE-опосредованных заболеваний. Протоколы экспериментов Нуна и Фримена хорошо известны и неоднократно описаны в литературе. В диссертации данный вопрос освещен более подробно, с описанием личного вклада обоих исследователей и анализом их первых публикаций 1911–1914 гг.
Вопрос о приоритетности открытия Нуна и Фримена не требует специальных изысканий и решается однозначно: существуют две первые в мире публикации 1911 года в авторитетнейшем медицинском журнале «Lancet» под именами Леонарда Нуна и Джона Фримена.
Следовательно, в данном направлении был проанализирован и оценен ряд конкретных вопросов: о предпосылках и предшественниках открытия, приоритете, внедрении и развитии метода, дана общая историко-медицинская оценка этого заметного события в аллергологии. Подчеркнута роль научной школы выдающегося английского иммунолога А. Райта в инициации применения иммунотерапии как эффективного гипосенсибилизирующего средства.
|
