ГБОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Кафедра терапии ФПЖ и ПП Цикл общего усовершенствования «Новые технологии диагностики и лечения
терапевтических больных»
Реферат
на тему
«Антагонисты кальция в лечении артериальной гипертензии»
Исполнитель: врач-терапевт МУ «Александровская центральная городская больница» Колчанов Алексей Петрович
Руководитель: д.м.н. А. И. Коряков
Екатеринбург 2011
Содержание
Введение 3
Механизм действия 5
Классификация 6
Результаты клинического применения 8
Клинические преимущества блокаторов кальциевых каналов 10
Эффективность у пожилых пациентов 13
Действие на функцию почек 14
Влияние на гипертрофию миокарда 14
Противопоказания и побочные эффекты 15
Перспективы 16
Литература 17
Введение
В настоящее время сердечнососудистые заболевания (ССЗ) называют эпидемией ХХ века, но и в начале третьего тысячелетия они продолжают оставаться угрозой для здоровья населения экономически развитых стран.
Артериальная гипертензия (АГ) относится к числу широко распространенных заболеваний и представляет собой самую частую хроническую патологию, с которой приходится иметь дело врачам общей практики. Согласно результатам обследования российской национальной представительной выборки, стандартизированной по возрасту, распространенность АГ у мужчин составляет 37,2%, у женщин - 40,4%(1).
Сосудистая система и вещество головного мозга наряду с сердцем, почками и сетчаткой глаза являются «органами-мишенями» АГ, причем функциональные и органические изменения головного мозга и связанная с ними симптоматика часто занимают ведущее место в клинической картине АГ. При этом чем раньше манифестирует артериальная гипертония, тем больше вероятность развития цереброваскулярных осложнений и когнитивных нарушений в последующем. В свою очередь, цереброваскулярные осложнения - мозговой инсульт (МИ) и транзиторная ишемическая атака (ТИА) значительно ухудшают качество жизни и прогноз у пациентов с АГ. МИ является одной из главных причин смертности и инвалидизации во всех развитых странах мира. Ежегодно в мире около 10 млн. человек переносят МИ, а в России - более 450 тыс. (2). По опубликованным данным, Россия занимает 2-е место в мире по частоте МИ, тогда как США - 27-е место, хотя распространенность АГ в этих странах примерно одинакова. В связи с этим особую актуальность приобретает повышение эффективности лечения больных с признаками хронической церебро-сосудистой недостаточности, направленного на снижение степени выраженности патологических церебральных изменений.
Конец ХХ в. ознаменовался интенсивным развитием представлений о патогенетических основах АГ, критическим пересмотром многих причин, механизмов и лечения этого заболевания, созданием новых классов антигипертензивных препаратов и формированием принципиально нового подхода к оценке эффективности лечения – медицины, основанной на доказательствах. Одной из самых трудных задач для врача клинициста стал выбор оптимального препарата для лечения больного АГ. Сложность заключалась в том, что при отсутствии специальных показаний имеется несколько классов эффективных антигипертензивных средств, любой из которых может быть применен в этой ситуации.
Многочисленные завершившиеся рандомизированные исследования не обнаружили значимых преимуществ у какого–либо из 6 классов антигипертензивных препаратов в отношении выраженности снижения АД. Становится понятным то внимание, которое уделяется способности препаратов уменьшать сердечнососудистую заболеваемость и смертность при сохранении хорошего качества жизни.
В методических рекомендациях ВОЗ/МОАГ (1999) ожидалось, что наиболее важными различиями между классами антигипертензивных средств (диуретики, b–блокаторы, антагонисты кальция (АК), a–блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента АПФ и блокаторы ангиотензивных рецепторов) являются наличие или отсутствие доказательств, полученных в рандомизированных клинических исследованиях, в которых изучалось влияние этих препаратов на уровень заболеваемости и смертности при АГ.
Антагонисты кальция (АК), или блокаторы медленных каналов, относятся к наиболее часто используемым классам кардиоваскулярных средств. Эта группа лекарств применяется при артериальной гипертонии (АГ), различных формах ишемической болезни сердца (ИБС), аритмиях и сердечной недостаточности.
Механизм действия:
По современным представлениям АК – это большая и достаточно неоднородная по химической структуре группа лекарственных препаратов, объединяемых одним общим свойством: конкурентным антагонизмом в отношении потенциал–зависимых кальциевых каналов клеточных мембран (3,4 ). Эта группа препаратов называется также «блокаторами медленных кальциевых каналов» или «блокаторами входа ионов кальция». Кальциевые каналы, как известно, имеются в самых различных структурах: в синоартериальных и атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах. АК блокируют поступление кальция в клетку, снижая превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, и уменьшают, таким образом, способность мышечного волокна (миокардиального или в сосудах) развивать механическое напряжение. Результатом перечисленного является расслабление мышечного волокна, что обусловливает появление на органном уровне целого ряда явлений. Так, действие АК на стенку коронарных артерий ведет к их расширению (вазодилатационный эффект), а влияние на периферические артерии – к снижению системного АД (за счет падения периферического сопротивления). Блокирование кальциевого поступления в тромбоциты угнетает их агрегацию. Имеются также данные и об антиатеросклеротическом действии АК. Другие экстракардиальные эффекты АК – снижение давления в легочной артерии в сочетании с дилатацией бронхов, воздействие на мозговое кровообращение; несколько особняком стоят антиаритмические свойства.
Классификация АК.
Классификация антагонистов кальция
|
Дигидропиридины
|
Фенилалкиламины
|
Бензодиазепины
|
1 поколение
|
2 поколение
|
3 поколение
|
1 поколение
|
2 поколение
|
Нифедипин
|
Нимодипин
|
Амлодипин
|
Верапамил
|
Галлопамил
|
Дилтиазем
|
Фелодипин
|
Лацидипин
|
Тиапамил
|
Исрадипин
|
Леркарнидипин
|
Анипамил
|
Нитрендипин
|
Фалипамил
|
Никардипин
|
Нисолдипин
|
К недостаткам первой генерации АК относятся:
• быстрое начало действия, ведущее к нейрогуморальной активации;
• короткая продолжительность действия и необходимость многократного приема;
• низкая тканевая селективность;
• высокая степень пресистемного метаболизма и вариабельная биодоступность;
• большие колебания между максимальными и минимальными концентрациями на протяжении меж дозового интервала;
• высокая частота побочных эффектов.
Антагонисты кальция II поколения представлены лекарственными формами пролонгированного действия нифедипина, верапамила и дилтиазема, а также их новыми производными (нимодипин, нисолдипин).
К антагонистам кальция III поколения относят амлодипин и лацидипин.
Различия в выраженности артериолодилатирующего эффекта связаны со степенью связывания с сосудистой стенкой по сравнению с клетками миокарда, так коэффициент селективности сосуды/миокард для верапамила равен 0,92, для дилтиазема – 8,9, нифедипина – 20, амлодипина и нитрендипина – 80, лацидипина – 500.
Антагонисты кальция относятся к лекарственным средствам, у которых имеется выраженная прямая связь между концентрацией в плазме крови самого препарата или его активного метаболита и выраженностью вазодилатирующего эффекта. Клиническое значение имеют объем и скорость всасывания препарата, плавность повышения его концентрации в крови, длительность сохранения терапевтических концентраций в крови и наличие достаточной концентрации в крови через 24 ч после его приема (для пролонгированных форм).
Большинство АК имеют низкую биодоступность из-за высокой скорости “метаболизма первого прохождения через печень”. Иными словами, “высокий метаболизм первого прохождения через печень” является причиной низкого поступления лекарств в системный кровоток, где оно и осуществляет свое действие. Выявлены очень большие меж индивидуальные различия в метаболизме АК, что может сказываться в различиях клинического эффекта. Лишь амлодипин обладает самой большой биодоступностью (64%) и низкой скоростью “метаболизма первого прохождения через печень”. Обычные таблетки нифедипина, дилтиазема, верапамила и ряд препаратов II поколения обладают способностью быстро достигать максимальной концентрации в крови с последующим быстрым ее снижением, что сопровождается артериолодилатацией с последующей вазоконстрикцией и выбросом катехоламинов. В связи с этим их следует использовать лишь для лечения гипертонического криза.
Совершенно очевидно, что для длительного лечения больных с АГ необходимо использовать препараты с плавным повышением концентраций лекарств в плазме крови и медленным ее снижением. Такими свойствами обладают амлодипин, лацидипин, специальные лекарственные формы с замедленным высвобождением фелодипина, верапамила, дилтиазема, нифедипина (аббревиатура этих форм -SR, RR, SL, GITS и т.д.).
Важным показателем является соотношение между максимальной и минимальной концентрацией АК в крови, определяющее степень выраженности дилатации и констрикции, изменения уровня катехоламинов в крови в течение суток, что имеет важное клиническое и прогностическое значение в плане предупреждения повреждения органов-мишеней, увеличения продолжительности и улучшения качества жизни. Так, соотношение максимум/минимум концентрации самое благоприятное при применении амлодипина , пролонгированных форм фелодипина и дилтиазема ( и неудовлетворительное при использовании исрадипина и нифедипина-SR ).
Существует еще один чрезвычайно важный показатель – остаточная концентрация в плазме крови через 24 ч. Он обеспечивает контроль за утренним или предутренним повышением АД, когда и происходят все сосудистые катастрофы, что представляется существенным для профилактики сердечно-сосудистых осложнений.
Результаты клинического применения.
Традиционные АК верапамил, нифедипин и дилтиазем снижают и систолическое, и диастолическое АД, не вызывая ортостатической и постуральной гипотонии, задержки натрия и воды, не влияя на уровень липидов в плазме крови, не вызывая задержки мочевой кислоты и не изменяя уровень глюкозы в плазме крови. Таким образом, при высокой антигипертензивной активности традиционные АК являются метаболи-
чески нейтральными.
В клинической практике, однако, использование указанных препаратов в качестве гипотензивной терапии ограничивается тем, что:
• отрицательный инотропный эффект часто препятствует их длительному применению у пациентов с нарушенной функцией левого желудочка;
• нифедипин (если не используется ретардированная форма) вызывает столь быстрое падение кровяного давления, что развивается рефлекторная тахикардия, и стимулируются симпатическая и ренин-ангиотензиновая системы;
• угнетающее действие верапамила и в меньшей степени дилтиазема на синоартериальную и атриовентрикулярную проводимость может приводить к развитию длительной и иногда опасной брадикардии;
• обычно относительно короткий период полувыведения обусловливает необходимость повторных введений в течение дня или использования ретардированных форм;
• в дозах, необходимых для эффективного снижения АД, нежелательные побочные эффекты появляются часто и достаточно выражены: так, верапамил вызывает запор, дилтиазем – брадикардию, а нифедипин – отеки ног и тахикардию;
• в том случае, когда для достаточного контроля АД необходимо назначение b-блокаторов, появляется риск развития атриовентри- кулярной блокады.
Использование вазоселективных препаратов позволяет решить некоторые проблемы применения АК у пациентов с АГ, особенно те, что связаны с отрицательным хронотропным действием верапамила и дилтиазема и кардиодепрессивной (отрицательной инотропной) активностью нифедипина, верапамила и дилтиазема. В настоящее время дигидропиридиновые вазоселективные АК широко используются при лечении АГ. Однако и между отдельными препаратами группы вазоселективных дигидропиридинов существуют некоторые различия.
При оценке эффективности гипотензивных препаратов большое значение имеет очень важный показатель – отношение конечного АД, измеренного через 24 ч, к максимальному его снижению (Т/Р). Этот показатель для современного гипотензивного лекарства должен быть больше 50%. В противном случае нельзя считать, что этот препарат обеспечивает профилактику развития различных поражений органов-мишеней.
Самыми идеальными из АК по этому показателю являются следующие препараты: верапамил-SR (82%), лацидипин (84%), нифедипин-GITS (77%) и амлодипин (63%). Их можно отнести к гипотензивным средствам, обеспечивающим суточный контроль над уровнем АД после однократного применения.
Клинические преимущества блокаторов кальциевых каналов
Все антагонисты кальция обладают способностью снижать АД у больных артериальной гипертонией и с успехом используются в качестве антигипертензивных препаратов. Примечательно, что способность снижать АД у этих препаратов более выражена, когда они назначаются больным с артериальной гипертонией и менее выражена, когда они назначаются лицам с нормальным АД. Высокая эффективность и хорошая переносимость антагонистов кальция при артериальной гипертонии сделала их весьма популярными среди врачей и больных. В большинстве стран антагонисты кальция продолжают занимать одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения артериальной гипертонии.
Большинство исследователей считает, что разные антагонисты кальция обладают примерно одинаковым гипотензивным действием. Создается все же впечатление, что собственно антигипертензивное действие дигидропиридиновых антагонистов кальция выражено несколько больше, чем уменьшающих пульс антагонистов кальция. По данным разных исследователей, число больных, у которых достигается существенный гипотензивный эффект (снижение диастолического АД до 90 мм рт.ст. или на 10 мм рт.ст. и более), при назначении антагонистов кальция колеблется от 55 до 80%, что не отличается от результатов, полученных при применении других антигипертензивных препаратов.
Для гипотензивных препаратов пролонгированного действия очень важно, чтобы эффект полностью перекрывал 24–часовой интервал и сохранялся до очередного приема препарата. Так как гипотензивные препараты принимаются, как правило, утром, то терапевтический эффект должен перекрывать утренние часы, поскольку именно этот период суток является наиболее уязвимым в плане развития серьезных сердечнососудистых осложнений. Современные антагонисты кальция пролонгированного действия (амлодипин, лацидипин) при их назначении для лечения гипертонии четко обеспечивают необходимую величину соотношения конечный эффект/пиковый эффект >=0,5. Расчет этого показателя позволяет в определенной степени дать комплексную оценку, как величине, так и продолжительности гипотензивного эффекта препарата. По данным ряда исследований, для диастолического АД соотношение конечный эффект/пиковый эффект составляет 0,5–1,0 для амлодипина, назначаемого в дозе 5–10 мг.
Поскольку антагонисты кальция пролонгированного действия входят в состав основных лекарственных препаратов для лечения ИБС, их назначение особенно показано больным с артериальной гипертонией и сопутствующей ишемической болезнью сердца, особенно в тех случаях, когда назначение b–адреноблокаторов противопоказано по каким–либо причинам. Препараты этих же групп АК оказывают антиаритмическое действие у больных с предсердной тахикардией и мерцательной аритмией.
Препараты пролонгированного действия были созданы для того, чтобы упростить режим приема препарата до одного раза в день и тем самым улучшить приверженность пациента к лечению. Известно, что соблюдение режима приема препаратов особенно плохо осуществляется пациентами с артериальной гипертонией, поскольку заболевание обычно протекает бессимптомно. Если учесть, что лечение артериальной гипертонии проводится длительно, в течение многих лет, и что успех этой терапии, в частности, ее влияние на прогноз заболевания, существенно зависит от регулярности лечения, становится понятным, что это свойство может оказаться решающим.
Преимуществом антагонистов кальция пролонгированного действия является еще и то, что они значительно реже, чем антагонисты кальция короткого действия, дают побочные эффекты (эта закономерность характерна в первую очередь для дигидропиридиновых антагонистов кальция). Это связано с тем, что антагонисты кальция короткого действия быстро создают высокую концентрацию препарата в крови, что вызывает значительную, иногда избыточную вазодилатацию и существенно повышает тонус симпатической нервной системы. Вот почему побочные эффекты дигидропиридиновых антагонистов кальция, связанные с периферической вазодилатацией (тахикардия, покраснение кожных покровов, головокружение, чувство жара), значительно чаще встречаются при применении препаратов короткого действия.
Кроме того, антагонисты кальция пролонгированного действия – это препараты, которые способны обеспечить адекватный терапевтический эффект у пациентов, не всегда регулярно принимающих терапию, когда интервал между приемами препарата может составлять 48 часов. Было показано, что однократный пропуск при приеме амлодипина ведет лишь к небольшому снижению антигипертензивного эффекта терапии. В сравнительном исследовании, в котором изучалась возможность развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и периндоприла, проведенном Zannad F. еt al., было показано, что через 48 часов после приема последней дозы амлодипина отмечалось лишь незначительное повышение АД и показатели систолического и диастолического АД были ниже у пациентов, получающих амлодипин, чем у пациентов, получающих периндоприл. Отсутствие резкого подъема АД при непреднамеренном пропуске приема препарата свидетельствует о малой вероятности развития синдрома отмены на фоне приема амлодипина и повышает безопасность терапии этим препаратом.
Значительно расширяет возможности применения АК их нейтральное влияние на метаболические показатели (углеводный, липидный и другие виды обменов).
Эффективность у пожилых пациентов
Высокое кровяное давление – один из ведущих факторов риска развития коронарной болезни сердца и острого нарушения мозгового кровообращения, являющихся основной причиной смерти в пожилом возрасте, поэтому вопросам выбора оптимального лечения у этой группы больных уделяется пристальное внимание. Недавно закончившееся в Европе многоцентровое исследование по лечению изолированной систолической гипертонии у пожилых показало, что АК нитрендипин, выбранный в качестве базовой терапии, существенно и достоверно снижает риск цереброваскулярных катастроф. Кроме того, такое лечение предупреждает развитие сосудистой деменции.
Действие на функцию почек
Приводя к значительному снижению протеинурии, АК обладают ренопротективными свойствами, хотя их эффект менее выражен, чем у ингибиторов АПФ. Использование АК при почечной недостаточности не противопоказано, хотя и требуется коррекция дозы для отдельных препаратов. При применении амлодипина и лацидипина коррекции дозы у больных хронической почечной недостаточностью не требуется.
Влияние на гипертрофию миокарда
Возможность АК вызывать обратное развитие левожелудочковой гипертрофии связана, по-видимому, с прямым модулирующим влиянием на кальцийзависимые процессы в волокнах миокарда. Все АК пролонгированного действия вызывают обратное развитие гипертрофии левого желудочка. При сравнительной оценке влияния амлодипина и ингибиторов АПФ на толщину стенки левого желудочка был выявлен одинаковый гипотензивный эффект и достоверное снижение массы миокарда левого желудочка в обеих группах пациентов на 21 и 22% соответственно. Одинаковое достоверное снижение систолического и диастолического АД и уменьшение индекса массы левого желудочка под действием амлодипина и лизиноприла было показано в рандомизированном двойном слепом исследовании.
Противопоказания и побочные эффекты
Основные побочные эффекты АК и противопоказания к их использованию
|
Группа препаратов
|
Побочные эффекты
|
Противопоказания
|
Дигидропиридины
|
Тахикардия.
Периферические отеки.
Покраснение лица.
Головная боль.
Гипертрофия десен.
|
Рецидивирующая, суправентрикулярная тахикардия. Острые коронарные синдромы. Сердечная недостаточность.
|
Фенилалкиламины
|
Брадикардия.
Тошнота.
Головная боль.
Задержка мочи.
Сердечная недостаточность.
|
АВ-блокада 1 – 2 степени.
Синдром слабости синусового узла.
Синдром каротидного синуса.
ЧСС в положении сидя ниже 50 в мин.
|
Бензодиазепины
|
Брадикардия.
АВ-блокада.
Тошнота.
Головная боль.
Задержка мочи.
Запор.
|
АВ- блокада 2 – 3 степени.
Синдром слабости синусового узла.
Синдром каротидного синуса.
ЧСС в положении сидя ниже 50 в мин.
Сердечная недостаточность.
| Длительный опыт применения АК показал, что они могут быть назначены многим пациентам с АГ. Противопоказано назначение недигидропиридиновых АК больным с атриовентрикулярной блокадой 2–3-й степени. У больных с недостаточностью кровообращения не рекомендуется использовать все АК, за исключением амлодипина и фелодипина .
Головная боль, покраснение кожных покровов, головокружение и периферические отеки являются основными нежелательными последствиями вазодилатирующего действия АК, особенно дигидропиридиновых производных. Эти вазодилатирующие свойства в сочетании с рефлекторной тахикардией создают наибольшие проблемы при использовании короткодействующих нифедипинов. Длительно действующие препараты, как показали сравнительные исследования, имеют существенно лучший профиль переносимости в плане частоты таких эффектов, как головная боль, покраснение и тахикардия, однако периферические отеки встречаются практически одинаково. Вследствие кардиодепрессивного действия верапамил и дилтиазем могут вызвать усиление сердечной недостаточности, развитие брадикардии и, в более редких случаях, атриовентрикулярной блокады. При использовании верапамила нередки случаи запоров. Вместе с тем следует отметить, что новые лекарственные формы АК и представители III поколения отличаются хорошей переносимостью.
Перспективы
Одним из наиболее важных дополнительных свойств антагонистов кальция является антиатеросклеротическое действие. Оно обосновано теоретически, описано в ходе экспериментальных наблюдений и в последние годы получило первые подтверждения в ряде клинических исследований. По данным исследований, VHAS (верапамил) и PREVENT (амлодипин) АК замедлили развитие атеросклеротического поражения сонных артерий у больных АГ и ИБС соответственно по результатам ультразвукового контроля. Интерес представляют ожидаемые в ближайшее время результаты исследования ELSA, где оценивается влияние лацидипина на поражение стенки сонных артерий у больных АГ. Результаты этого и других исследований влияния АК на течение АГ и ИБС могут расширить спектр показаний к применению этого класса препаратов.
Литература:
1. Русина A.M, профессор В.Ф. Мордовиин и др.” Сравнительный анализ гипотензивной и церебропротективной эффективности антагонистов кальция…” ГУ НИИ кардиологии Томского научного центра СО РАМН (РУССКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЖУРНАЛ № 1, 2009).
2. Фонякин А.В., Гераскина Л.А., Суслина З.А. Артериальная гипертензия, цереброваскулярная патология и сосудистые когнитивные расстройства. Актуальные вопросы. Москва. 2006.
3. Скворцова В. И. Эпидемиология цереброваскулярных нарушений и их связь с АГ. Руководство по артериальной гипертонии под ред. Е.И. Чазова М., 2005; 754:217 – 245.
4. Андреев Н.А., Моисеев В.С. Антагонисты кальция в клинической практике. М.: Фармединфо, 1995.
5. Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Издание 2-е, М.: Универсум, 1997.
.
|
