Влияние препаратов женских половых гормонов на дофаминовые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование) 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология
Скачать 214.37 Kb.
|
На правах рукописи харчилава оксана максимовна Влияние препаратов женских половых гормонов на дофаминовые рецепторы головного мозга и сердца после хирургической овариэктомии (экспериментальное исследование) 14.00.25 – фармакология, клиническая фармакология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа - 2009 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию . Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Валеева Лилия Анваровна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Зарудий Феликс Александрович доктор медицинских наук, профессор Ларионов Леонид Петрович Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Защита диссертации состоится «____»______________ 2009 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208. 006. 03. при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. С диссертацией можно ознакомится в библиотеке ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию. Автореферат разослан «____»______________ 2008г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г.Х. Общая характеристика работы Актуальность темы В последние десятилетия внимание исследователей привлекают вопросы заместительной гормональной терапии в период менопаузы. Дефицит женских половых гормонов вызывает расстройства, среди которых преобладают психоэмоциональные, нейровегетативные, сердечно- сосудистые и двигательные нарушения (Караченцев А.П., 2004). При патологическом течении периода менопаузы, а также у женщин, перенесших хирургическую овариэктомию в молодом возрасте, возникает необходимость в назначении препаратов женских половых гормонов (Акунц К.Б., 2004; Вихляева Е.М., 1997). В настоящее время имеется большой выбор препаратов женских половых стероидов. Одним из современных препаратов для проведения заместительной гормонотерапии является фемостон- 10 (“Solvay Pharma”), содержащий микронизированный 17β- эстрадиол (2 мг) в комбинации с дидрогестероном (10 мг) (Звычайный М.А., 2004). На фоне терапии фемостоном отмечается уменьшение количества триглицеридов в крови и индекса атерогенности, не возникает активации свертывающей системы крови, улучшается эндотелийзависимая вазодилатация (Акунц К.Б., 2004, Подзолков В.И., 2004). Вместе с тем отмечены и отрицательные последствия гормонозаместительной терапии, такие как гиперплазия эндометрия, рак матки, мастопатии, гирсутизм, ожирение (Крыжановская И.О. с соавт., 2004, Эседова А.Э., 2006). Молекулярные механизмы перечисленных эффектов препаратов женских половых гормонов недостаточно изучены. Установлено, что препараты женских половых стероидов, через внутриклеточные рецепторы эстрогенов и гестагенов способны воздействовать на экспрессию генов рецепторов нейромедиаторов (Boose R. et al., 2001). В нейрорегуляции мозга и сердца важную роль играют дофаминовые рецепторы. Располагаясь в сердце, в гладкой мускулатуре сосудов, в различных структурах головного мозга, они участвуют в регуляции психоэмоциональной сферы, краткосрочной и пространственной памяти (Малинина Е.П., 2001), локомоторной активности (Zyss, T.,1999), социальных взаимоотношений (Могилевский Д.А., 2004). Их стимуляция вызывает сосудорасширяющий эффект, влияет на коронарный кровоток, число сердечных сокращений (Сергеев П.В. с соавт., 1998). Роль дофаминовых рецепторов в патогенезе сердечно- сосудистых и психических заболеваний в период менопаузы исследована недостаточно. Изучение дофаминовых рецепторов сердца и мозга после хирургической овариэктомии представляется важным для понимания молекулярных механизмов патогенеза овариэктомического синдрома и для оптимизации заместительной гормональной терапии в период менопаузы в норме и при инфаркте миокарда. Цель исследования. Определить характер действия препаратов женских половых гормонов на дофаминовые рецепторы головного мозга и сердца крыс после хирургической овариэктомии и в динамике экспериментального инфаркта миокарда. Задачи исследования:
Научная новизна Впервые изучено специфическое связывание [3Н]- спиперона с МФГС и МФГМ при вытеснении лигандом дофаминовых рецепторов галоперидолом у крыс после ложной и истинной овариэктомии. Установлено, что ложная операция понижает количество сайтов связывания [3Н]- спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ в сердце и мозге. Билатеральное хирургическое удаление яичников оказывает противоположное действие. Количество мест связывания [3Н]- спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ в мозге и сердце овариэктомированных крыс повышается. Выявлено модулирующее действие фемостона на дофаминовые рецепторы мозга и сердца у овариэктомированных самок. Исследовано состояние дофаминергической системы головного мозга и сердца у ложнооперированных и овариэктомированных крыс в разные сроки инфаркта миокарда. Установлено модулирующее действие 17β- эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на Д2- рецепторы сердца и мозга у кастрированных животных после инфаркта миокарда. Научно- практическая ценность Получены новые сведения о влиянии истинной и ложной овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на дофаминовые рецепторы сердца и головного мозга. Полученные данные расширяют представление о роли дофаминовых рецепторов в регуляции деятельности сердца и головного мозга в норме и патологии, обосновывают возможность применения средств, действующих на дофаминергические синапсы, для фармакологической регуляции деятельности сердца и мозга в период менопаузы. Выявлено модулирующее действие препаратов женских половых гормонов на дофаминовые рецепторы сердца и головного мозга после хирургической овариэктомии, экспериментального инфаркта миокарда на фоне хирургической менопаузы, что вносит вклад в теоретическую фармакологию, раскрывая неизвестные аспекты механизма их действия. Полученные данные могут быть использованы для преподавания фармакологии, кардиологии и гинекологии. Основные положения, выносимые на защиту
Внедрение результатов работы в практику Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах фармакологии № 1 и № 2 Башкирского государственного медицинского университета. По результатам исследований получен патент РФ № 2326271 с приоритетом от 20.06.2008 г. «Средство для модуляции плотности Д2 рецепторов мозга при менопаузе». Публикации По теме диссертации опубликовано 8 работ, в том числе 1 публикация в журнале рекомендуемом ВАК. Апробация работы Основные результаты работы доложены на XII Международной конференции «Новые информационные технологии в медицине, биологии, фармакологии и экологии», Украина, Крым, Ялта- Гурзуф, 31 мая- 9 июня, 2004, 69-й республиканской итоговой научно- практической конференции студентов и молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием “Вопросы теоретической и практической медицины”, Уфа, 2004, первой конференции Российиской Ассоциации психонейроэндокринологов, Санкт- Петербург, 24-26 сентября 2008 г. Апробация работы состоялась на межкафедральном заседании кафедр фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии, фармакологии № 2, ЦНИЛ в декабре 2008 г. Объем и структура работы Диссертация изложена на 168 страницах компьютерного набора текста, состоит из введения, обзора литературы, глав отражающих результаты собственных исследований, обсуждения полученных результатов и выводов. Работа иллюстрирована 32 рисунками. Библиогафия представлена 35 отечественными и 268 иностранными источниками. Материалы и методы исследования Опыты поставлены на 500 беспородных крысах - самках массой 140-160 г, содержавшихся в условиях вивария. Менопаузу вызывали путем хирургической овариэктомии по Киршенблат (1969). Ежедневно, в течение 3-х недель, у крыс брали влагалищные мазки для контроля за эффективностью кастрации. На протяжении всего периода наблюдения клеточный состав мазков не изменялся и соответствовал фазе межтечки. Контрольных животных оперировали аналогичным способом, но яичники не удаляли. Препараты женских половых гормонов: 17β- эстрадиол в дозе 20 мкг/сутки, дидрогестерон – 100 мкг/сутки, фемостон – комбинация эстрадиола и дидрогестерона в тех же дозах вводили крысам внутрь, с первого дня после овариэктомии, ежедневно, в течение двух недель. Контролем служили животные, подвергшиеся хирургической овариэктомии и получавшие плацебо. Через две недели часть животных, получавших препараты женских половых гормонов, подвергали операции коронароокклюзии. Экспериментальный инфаркт миокарда (ИМ) у крыс вызывали путем перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии на 1,5 мм ниже ушка левого предсердия под эфирным наркозом (Коган А.Х., 1979). Для подтверждения ИМ у животных снимали ЭКГ в трех стандартных отведениях при скорости движения бумажной ленты 50 мм/с, 1 мВ – 10 мм до начала экспериментов, сразу после воспроизведения ИМ и в динамике. Измеряли стандартные зубцы, интервалы ЭКГ и вычисляли систолический показатель QRST/RR*100, величина которого косвенно отражает состояние сердечной мышцы. Измерение размеров зоны некроза миокарда после коронароокклюзии производили макрогистохимически по методике А.Х. Коган (1984) с использованием НСТ-теста. Контрольных животных оперировали аналогичным способом, но коронарную артерию не перевязывали, а лишь подводили под нее лигатуру. Животных забивали декапитацией, выделяли сердце и мозг, гомогенезировали. Мембранную фракцию гомогенатов сердца и мозга получали методом дифференциального ультрацентрифугирования в гомогенной среде. Полученную фракцию гомогенатов сердца и мозга использовали для связывания [3Н] – спиперона (Lim D. K., 1989). Для определения общего связывания мембранный препарат с конечным содержанием белка 0,3 – 1 мг/ мл инкубировали с [3Н] – спипероном (Amersham, UK, удельная радиоактивность 88 Ci/mmol) в концентрациях 0,5 и 2 нМ. Концентрация 0,5 нМ близка к Kd [3Н] – спиперона, а величина Kd лиганда характеризует его сродство или аффинность к рецепторам. При концентрации 2 нМ происходит насыщение мест связывания [3Н] – спиперона, и уровень связывания лиганда при этой концентрации может характеризовать количество дофаминовых рецепторов. Инкубацию проводили 40 мин. при 25ºC в 50 мМ трис- HCl буфере, содержащем 5 мМ ЭДТА.. Неспецифическое связывание определяли точно также, но в присутствии 1000- кратного избытка немеченого галоперидола, блокатора рецепторов дофамина. Реакция была остановлена путем фильтрации проб через фильтры GFC. Фильтры просушивали и помещали во флаконы с 5 мл сцинтилиционной жидкости на основе диоксана. Через 48 часов радиоактивность раствора была измерена на счетчике импульсов Бета- 2. Специфическое связывание вычисляли как разницу между общим и неспецифическим связыванием. Содержание мест связывания выражали в фемтомолях (10-15 М) лиганда, специфически связанного с мг белка (Ткачук В.А., 1983; Сергеев В.П., Шимановский Н.Л., 1987) и представляли в процентах. Белок определяли по Лоури (Lowry et al, 1951). Полученные результаты обрабатывали методом вариационной статистики с применением критерия Стьюдента (Беленький М.Л., 1963), с использованием программы Microsoft Excel 2000. Результаты собственных исследований и их обсуждение Проведение ложной овариэктомии оказало влияние на уровень специфического связывания [3Н] – спиперона с МФГМ, что свидетельствует о действии ложной овариэктомии на дофаминовые рецепторы мозга. Через 1 и 2 недели после операции отмечалось уменьшение уровня специфического связывания радиолиганда в концентрации 0,5 нМ с препаратами головного мозга (рис. 1). Так как концентрация 0,5 нМ близка к Кd спиперона, а величина Кd характеризует аффинность рецепторов, снижение уровня специфического связывания радиолиганда в данной концентрации может указывать на значительное и стойкое снижение аффинности Д2 рецепторов головного мозга после ложной овариэктомии. Ложная овариэктомия также приводит к снижению уровня связывания [3Н] – спиперона в концентрации 2 нМ через 1 неделю наблюдения.  Рис. 1 Уровень специфического связывания [3H]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГМ у крыс после ложной (2 недели) и хирургической овариэктомии (2 недели) * достоверно по сравнению с интактными крысами (р< 0,05) Так как концентрация [3Н] – спиперона 2 нМ близка к концентрации, при которой происходит насыщение дофаминовых рецепторов, уровень связывания радиолиганда в данной концентрации может характеризовать плотность дофаминовых рецепторов мозга. Поэтому можно считать, что ложная овариэктомия приводит к кратковременному снижению плотности дофаминовых рецепторов мозга. Таким образом, хирургическое вмешательство вызывает стойкое и значительное снижение аффинности и кратковременное снижение плотности дофаминовых рецепторов мозга самок крыс. Билатеральное хирургическое удаление яичников у самок крыс привело к изменению уровня специфического связывания [3Н] – спиперона с мембранами мозга по сравнению с ложноовариэктомированными животными. Уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 нМ повысился в 3 раза по сравнению с контрольной группой, а в концентрации 2 нМ - возрос в 30 раз по сравнению с уровнем ложноовариэктомированных самок. Итак, у крыс-самок, подвергшихся двухстороннему удалению яичников, отмечается стойкое и резкое увеличение количества дофаминовых рецепторов мозга. При этом аффинность рецепторов повышается по сравнению с ложнооперированными крысами. Ежедневное двухнедельное пероральное введение 17β- эстрадиола, дидрогестерона и фемостона кастрированным самкам оказало существенное влияние на количество сайтов связывания [3Н]- спиперона в головном мозге. Все изученные препараты повысили более чем в 2 раза уровень связывания радиолиганда в концентрации 0,5 нМ (рис.2).  Рис. 2 Изменение уровня специфического связывания [3H]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГМ у овариэктомированных крыс под действием препаратов женских половых гормонов* достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами, получавшими плацебо (р< 0,05) Уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 2 нМ 17β- эстрадиол и дидрогестерон повышают, а фемостон – уменьшает до уровня интактных крыс. Обобщая полученные данные можно утверждать, что 17-β- эстрадиол и дидрогестерон увеличивают аффинность и плотность Д2 рецепторов в головном мозге. Фемостон, напротив, более чем в семь раз уменьшает плотность и лишь в 2 раза повышает аффинность дофаминовых рецепторов. Следовательно, лишь комбинированный препарат фемостон, оказывает модулирующее действие на рецепторы дофамина головного мозга. После экспериментального инфаркта миокарда у крыс самок, подвергшихся ложной овариэктомии уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 нМ изменяется неоднозначно (рис.3).  Рис. 3 Влияние экспериментального инфаркта миокарда на уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 и 2 нМ с МФГМ у ложноовариэктомированных крыс в динамике * достоверно по сравнению с ложноовариэктомированными крысами (р< 0,05). Характер изменений зависит от срока инфаркта миокарда. Повышение уровня связывания отмечается через 1 и 14 суток, а снижение - через 7 суток. Уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 2 нМ повышается во все сроки наблюдения по сравнению с группой ложнооперированных животных без инфаркта миокарда. В результате коронароокклюзии у овариэктомированных животных уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 нМ с МФГМ резко п  овышается во все сроки наблюдения, что свидетельствует о повышении аффинности Д2 - рецепторов мозга при инфаркте миокарда на фоне овариэктомии (рис.4). Рис. 4 Динамика уровня специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГМ у овариэктомированных крыс в разные сроки после коронароокклюзии * достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами (р< 0,05). Максимальный скачок аффинности рецепторов отмечается через сутки после коронарооклюзии, затем – небольшой спад через 3 суток с последующим повышением через 7 и 14 суток. Уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 2 нМ с МФГМ повышается через 1, 3 и 7 суток и уменьшается через 14 суток. Следовательно, у кастрированных крыс с инфарктом миокарда изменяется не только аффинность, но и плотность Д2 рецепторов мозга. Таким образом, при ИМ как у ложноовариэктомированных, так и кастрированных самок повышается плотность Д2 - рецепторов мозга. Введение кастрированным самкам препаратов женских половых гормонов в течение двух недель до перевязки коронарной артерии оказало влияние на динамику экспериментального инфаркта миокарда. 17β–эстрадиол снижает связывание [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 нМ с МФГМ лишь через 7 суток после коронароокклюзии (рис. 5). Дидрогестерон уменьшает связывание радиолиганда через 3 и 7 суток после ИМ, а фемостон - во все сроки после ИМ, кроме 7 суток. Максимальный эффект препарата проявляется через 3 дня после коронароокклюзии. Таким образом, все изученные препараты действуют однонаправлено, снижают аффинность дофаминовых рецепторов мозга. Наиболее выраженный эффект вызывает фемостон, приближая аффинность Д2– рецепторов кастрированных крыс с ИМ к уровню кастрированных крыс без ИМ.  Рис. 5 Динамика уровня специфического связывания [3H]– спиперона в концентрации 0,5 нМ с МФГМ в разные сроки после коронароокклюзии у овариэктомированных крыс, получавших препараты женских половых стероидов * достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами с ИМ, получавшими плацебо (р< 0,05). Препараты женских половых гормонов изменяли и динамику связывания [3Н]– спиперона в концентрации 2 нМ с МФГМ (рис. 6).  Рис. 6 Динамика уровня специфического связывания [3H]– спиперона в концентрации 2 нМ с МФГМ в разные сроки после коронароокклюзии у овариэктомированных крыс, получавших препараты женских половых стероидов * достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами с ИМ, получавшими плацебо (р< 0,05). 17β- эстрадиол увеличивает количество Д2 рецепторов через 14 суток. Дидрогестерон уменьшает количество Д2–рецепторов через 3 и 7 суток после перевязки коронарной артерии и увеличивает через 1 и 14 суток. Таким образом, через 3, 7 и 14 суток после ИМ проявляется модулирующий эффект дидрогестерона. Фемостон повышает связывание [3Н]– спиперона через 1 и 14 суток после коронароокклюзии и не влияет через 3 и 7 суток. Итак, все изученные препараты увеличивают количество Д2- рецепторов в головном мозге крыс через 14 дней после ИМ. В целом женские половые гормоны оказывают модулирующее действие на аффинность и плотность дофаминовых рецепторов головного мозга кастрированных крыс с ИМ. Наиболее выраженный эффект вызывают фемостон и дидрогестерон. Следующая серия опытов была посвящена изучению дофаминергической системы сердца у крыс. Ложная хирургическая овариэктомия уменьшает уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГС более чем в 3 раза по сравнению с контролем, что свидетельствует о снижении аффинности и плотности Д2 - рецепторов сердца после хирургического вмешательства (рис. 7). После удаления яичников уровень связывания радиолиганда в низкой концентрации повысился в 84 раза, а в высокой – в 5 раз по сравнению с ложнооперированными крысами. Таким образом, хирургическая овариэктомия приводит к повышению аффинности и плотности дофаминовых рецепторов в сердце кастрированных самок.  Рис. 7 Уровень специфического связывания [3H]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГС у крыс после ложной и хирургической овариэктомии* достоверно по сравнению с интактными крысами (р< 0,05). Изучение влияния 17β–эстрадиола, дидрогестерона и фемостона на дофаминовые рецепторы сердца у овариэктомированных самок показало следующее (рис.8).  Рис. 8 Изменение уровня специфического связывания [3H]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГС у овариэктомированных крыс под действием препаратов женских половых гормонов * достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами, получавшими плацебо (р< 0,05). Эстрадиол и дидрогестерон уменьшают уровень связывания меченого лиганда в концентрации 0,5 нМ, а в концентрации 2 нМ – повышают в 4,6 и 11 раз. А фемостон, напротив, в низкой концентрации не оказывает влияния, а в высокой - значительно уменьшает. Таким образом, 17β– эстрадиол и дидрогестерон уменьшают аффинность, но повышают плотность дофаминовых рецепторов сердца. При этом дидрогестерон оказывает наиболее сильное действие, которое проявляется уменьшением уровня специфического связывания [3Н]– спиперона в низкой концентрации до уровня ложнооперированных животных. После перевязки передней нисходящей ветви левой коронарной артерии уровень специфического связывания [3Н]– спиперона с МФГС ложноовариэктомированных крыс претерпевал изменения (рис. 9). Уровень связывания радиолиганда в концентрации 0,5 нМ с мембранами сердца снижается через 1 сутки, и повышается через 3 и 7 суток после инфаркта миокарда. Уровень связывания меченого лиганда в высокой концентрации падает во все сроки наблюдения, что свидетельствует об уменьшении количества дофаминовых рецепторов в сердце.  Рис. 9 Влияние экспериментального инфаркта миокарда на уровень специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 и 2 нМ с МФГС у ложноовариэктомированных крыс в динамике * достоверно по сравнению с ложноовариэктомированными крысами (р< 0,05). Исследуя специфическое связывание [3Н]– спиперона с МФГС кастрированных самок в разные сроки ИМ, мы установили, что уровень специфического связывания меченого лиганда в концентрации 0,5 нМ снижается во все сроки кроме 7 суток, а в концентрации 2 нМ – повышается, кроме 14 суток (рис.10).  Рис. 10 Динамика уровня специфического связывания [3Н]– спиперона в концентрациях 0,5 и 2 нМ с МФГС у овариэктомированных крыс в разные сроки после коронароокклюзии* достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами (р< 0,05). В целом у кастрированных крыс резко понижается аффинность дофаминовых рецепторов в сердце через 1, 3 и 14 суток после моделирования ИМ на фоне небольшого повышения плотности рецепторов через 1, 3 и 7 суток после коронароокклюзии. Через 7 дней повышается аффинность и плотность Д2- рецепторов сердца. Предварительное, ежедневное, двухнедельное, пероральное введение препаратов женских половых гормонов овариэктомированным крысам изменяло динамику уровня связывания [3Н]– спиперона с МФГС при экспериментальном инфаркте миокарда (рис.11).  Рис. 11 Динамика уровня специфического связывания [3H]– спиперона в концентрации 0,5 нМ с МФГС в разные сроки после коронароокклюзии у овариэктомированных крыс, получавших препараты женских половых стероидов* достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами с ИМ, получавшими плацебо (р< 0,05). Действие 17β–эстрадиола, дидрогестерона и фемостона имеет сходный характер. Препараты повышают уровень связывания [3Н]– спиперона в концентрации 0,5 нМ в острейший, острый периоды и период формирования постинфарктного кардиосклероза, и снижают - в подострый период. Тем самым оказывают модулирующее действие на аффинность Д2– рецепторов сердца после ИМ. Все исследованные препараты влияют на уровень специфического связывания в концентрации 2 нМ с МФГС кастрированных самок (рис.12). Они оказывают однонаправленное действие, уменьшают количество сайтов связывания [3Н]– спиперона через 3 дня и увеличивают в некоторые сроки исследования. Наиболее выраженное действие на количество Д2- рецепторов сердца оказывает фемостон.  Рис. 12 Динамика уровня специфического связывания [3H]– спиперона в концентрации 2 нМ с МФГС в разные сроки после коронароокклюзии у овариэктомированных крыс, получавших препараты женских половых стероидов* достоверно по сравнению с овариэктомированными крысами с ИМ, получавшими плацебо (р< 0,05). Выводы
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Список сокращений МФГС – мембранная фракция гомогената сердца МФГМ – мембранная фракция гомогената мозга ИМ – инфаркт миокарда |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Рабочая программа дисциплины фармакология Петргу по основной образовательной программе послевузовского профессионального образования (аспирантура) по специальности 14. 03.... | | Содержание и требования к научному рефератУ Примерный перечень тем для написания рефератов по специальности 14. 03. 06 – фармакология, клиническая фармакология |
| Пояснительная записка Клиническая фармакология является дисциплиной... Опд. В. 02. Эта дисциплина содержательно дополняет дисциплину специального уровня обучения «Ветеринарная и клиническая фармакология.... | | Темы рефератов для поступающих в аспирантуру по направленности «Фармакология,... Фармакогенетика. Зависимость фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных средств от генетического профиля пациента |
| Рабочая программа дисциплины «Гомеопатия» Петргу по основной образовательной программе послевузовского профессионального образования (аспирантура) по специальности 14. 03.... |  | Программа вступительного экзамена по специальности «Фармакология, клиническая фармакология» Программа вступительных испытаний при приеме на обучение по программам подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре сформирована... |
| Рабочая программа дисциплины «общие вопросы клинической фармакологии» Минобрнауки РФ от 16. 03. 2011 г. №1365; паспорта специальности научных работников 14. 03. 06 «Фармакология, клиническая фармакология»,... | | Клиническая фармакология Тестовые задания В пособии разработаны пять занятий по данной дисциплины, в которых указаны основные лекарственные препараты, их свойства, рецептурная... |
| Страдомский Б. В., Солодунов Ю. Ю. Экспериментальная и клиническая... Страдомский Б. В., Солодунов Ю. Ю. Экспериментальная и клиническая фармакология мазевых форм Стелланина (1,3-диэтилбензимидазолия... | | Учебно-методический комплекс По дисциплине клиническая фармакология |
| Нарушения мозгового кровообращения при опухолях головного мозга Клинико-диагностические особенности с кровоизлиянием в опухоль головного мозга в зависимости от её гистологической структуры 55 | | Конспекта занятия Аттестуемый педагог Ламова Раиса Николаевна Цель: Воздействовать на тактильные рецепторы для активизации точек, которые связаны с корой головного мозга, отвечающие за развитие... |
| Примерная программа наименование дисциплины Фармакология Рекомендуется... Дисциплина «Фармакология» относится к циклу математических, естественнонаучных, дисциплин | | Систематические занятия бегом улучшают работу легких, сердца, головного... Учебник для общеобразовательных учреждений: 2 ч. /авт сост. Г. С. Меркин. М.: Ооо «Русское слово учебник», 2011 |
| Примерная программа наименование дисциплины Фармакология Рекомендуется... Дисциплина «Фармакология» относится к циклу математических, естественнонаучных, дисциплин | | Название дисциплины Клиническая фармакология: лечебный, медико-профилактический и педиатрический факультеты |
