СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
CD – cluster differentiation
CIN – cervical intraepithelial neoplasia
NO – оксид азота
АФК – активные формы кислорода
ВПЧ – вирус папилломы человека
ИЛ-2 – интерлейкин-2
ИФА – иммуноферментный анализ
мРНК – матричная рибонуклеиновая кислота
ПЦР (PCR) – полимеразно-цепная реакция
РШМ – рак шейки матки
ФНОα – фактор некроза опухоли α
ФСБ – фосфатно-солевой буфер
ШМ – шейка матки
ЦИН – цервикальная интраэпителиальная дисплазия
Введение
Несмотря на широкое применение современных методов диагностики, проблема смертности от рака шейки матки остается актуальной. Рак шейки матки занимает второе место по распространенности среди онкологических заболеваний в мире и первое место среди причин женской смертности от рака в развивающихся странах. По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире ежегодно регистрируется около 500 000 новых случаев и более 250 000 смертей от данного заболевания [1]. Средний возраст больных, по данным отечественной и зарубежной литературы, колеблется от 38 до 50 лет. Как отмечают большинство исследователей [2], выявляемость начальных стадий рака шейки матки составляет от 42 % до 58 %. В возрасте 35–40 лет рак шейки матки является одной из основных причин смерти от злокачественных опухолей. За последние десятилетия это онкологическое заболевание существенно помолодело, и его пик приходится на активный репродуктивный возраст фертильных женщин. По экспертным оценкам [3], стоимость комплексного лечения одного случая РШМ составляет около 1,1 млн руб. Поздняя обращаемость к специалистам приводит к недостаточно высоким показателям эффективности самого профессионального лечения и 5-летней выживаемости после него. Косвенным следствием этого является снижение рождаемости и ухудшение демографической ситуации. Одним из основных направлений возможной ранней профилактики канцерогенеза шейки матки является разработка методов прогнозирования течения предопухолевых заболеваний шейки матки и преинвазивного рака, а также создание патогенетически обоснованных методов профилактики и терапии предраковых состояний. Рак шейки матки – заболевание, в значительной мере связанное с вирусной инфекцией. Особую значимость имеет факт обнаружения интегративных вирусов, вызывающих хронические инфекции (герпетическая и папилломавирусная инфекции). Наиболее существенная роль в их развитии отводится вирусу папилломы человека (HPV, ВПЧ) 16 и 18 серотипов, являющихся вероятной причиной возникновения рака шейки матки в 41 % и 16 % случаев соответственно; к высокоонкогенным серотипам относятся также ВПЧ 18, 31, 35, 58 серотипов [4].
Спектр генотипов ВПЧ, ассоциированных с раковыми поражениями шейки матки, в различных географических регионах варьируется. При молекулярно-эпидемиологическом исследовании, проведенном среди жительниц Чехии в 1999 году, методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) ВПЧ был обнаружен в 44 % исследованных образцов. Анализ продуктов ПЦР позволил выявить 22 различных типа ВПЧ. Чаще всего (в 55,0 % случаев) в цервикальных образцах присутствовал ВПЧ 16. Смешанная инфекция различными типами ВПЧ была зафиксирована в 16,4 % случаев. У женщин без цитологических цервикальных аномалий ВПЧ-инфекцию обнаруживали в 23,0 % случаев, а у женщин с ЦИН – в 59,4 % случаев. При этом частота выявления ВПЧ в образцах цервикальных карцином составляла 73,5 % [5]. Среди жительниц Китая с цервикальным раком и предраковыми поражениями выявлено широкое распространение инфекции, вызванной ВПЧ 58. Уже сегодня в США инфекция, вызванная ВПЧ, – наиболее распространённое вирусное заболевание, передающееся половым путём [6]. В Российской Федерации широкомасштабные исследования в этом направлении не проводились.
Длительной персистенции ВПЧ способствует его способность ускользать от иммунного надзора. Хотя ВПЧ инфицирует базальные клетки, репликация вируса и сборка вирусных частиц происходит в дифференцированных клетках поверхностного слоя эпителиальных клеток. Вирус реплицируется и выходит из клеток, этот процесс не сопровождается признаками воспаления.
Важными физиологическими регуляторами апоптоза являются свободные радикалы. При нарушении адекватного соотношения окислительных и антиокислительных процессов происходит избыточное накопление свободных радикалов, приводящее к повреждению нуклеиновых кислот, индукции хромосомных аберраций, нарушениям регуляции клеточной пролиферации и апоптоза, играющих важную роль в злокачественной трансформации клеток и опухолевой прогрессии [7]. Проведение химиотерапии и лучевого воздействия ведет к резкому нарастанию интоксикации – как за счет увеличения уровня свободнорадикального окисления, так и за счет распада опухолевых клеток. В связи с этим патогенетически обоснованным является применение антиоксидантов в профилактике и терапии рака шейки матки.
Цель 2 этапа: разработка методов оценки апоптоз-зависимого риска развития канцерогенеза шейки матки при ВПЧ-инфекции.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1.Исследовать прогностическую и диагностическую значимость маркеров апоптоза у пациенток с диагностированной папилломавирусной инфекцией высокого онкогенного риска, с предраковыми заболеваниями шейки матки (дисплазия, лейкоплакия с клеточной атипией, эритроплакия, аденоматоз), с раком шейки матки: исследование уровня лигандов апоптоза sFAS, ФНОα, ИЛ-2, TRAIL в крови и отделяемом цервикального канала; оценить экспрессию рецепторов апоптоза CD95, TRAIL на клетках крови и клеточных элементах цервикального канала.
2. Изучить и анализ экспрессии генов, кодирующих активность апоптоза в тканях биоптата от пациенток с РНК иммуноцитокинов и других лигандов (sFAS, ФНОα, ИЛ-2, TRAIL), задействованных в регуляции программируемой гибели зараженной клетки.
3. Исследовать концентрацию пероксинитрита в тканях биоптата, взятых при кольпоскопии у женщин с диагностированной папилломавирусной инфекцией высокого онкогенного риска, с предраковыми заболеваниями шейки матки (дисплазия, лейкоплакия с явлениями атипии, эритроплакия, аденоматоз), с раком шейки матки.
4. Провести рандомизированное контролируемое испытание эффективности подключения препаратов антиоксидантов в профилактике развития канцерогенеза у клинически здоровых женщин с риском развития рака шейки матки (диагностированная впч-инфекция) и женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки с гистологическим контролем тканей, взятых при кольпоскопии (через 3 месяца на фоне терапии антиоксидантами).
В связи с увеличением числа больных молодого возраста с запущенными формами рака шейки матки, имеющих агрессивное течение заболевания, необходима разработка новых схем и методов максимально эффективной диагностики и лечения. Достижение поставленных задач послужит углублению понимания механизмов трансформации предраковых изменений тканей шейки матки в раковую трансформацию, позволит создать основу для разработки метода вторичной профилактики злокачественных новообразований тканей шейки матки с использованием препаратов, способных повлиять на свободно-радикальные процессы в тканях.
|
