Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону
Скачать 0.91 Mb.
|
3.7.Роль генов HLA в репродукции человека Для того чтобы понять роль генов HLA в репродукции человека, попробуем ответить на следующие вопросы:
Так как HLA антигены контролируют силу иммунного ответа и находятся на поверхности всех клеток организма, то они, несомненно, играют главную роль в успешном течении беременности. Большое внимание уделяется изучению полиморфизмов классических антигенов HLA I и II классов и неклассических (о чем будет сказано дальше). Как правило, хромосомный регион, в котором локализуются HLA-A, -B, -C, -DR, -DQ, -DP аллели, наследуется как единый блок, как один гаплотип. Таким образом, ребенок получает один гаплотип от матери и другой от отца. Причиной снижения жизнеспособности гомозиготных индивидуумов является то, что с HLA-антигенами I и II класса ассоциируется предрасположенность ко многим аутоиммунным и иммунопатологическим заболеваниям. Если человек является носителем двух одинаковых HLA-антигенов, то вероятность развития болезни, к которой этот человек предрасположен, многократно увеличивается и природа различными способами лишает этого человека способности к деторождению, либо резко уменьшает его шансы воспроизвести потомство. Подобная ситуация возникает у возможного эмбриона, когда родители являются совместимыми друг с другом более, чем по трем локусам HLA-комплекса. Отмечено увеличение частоты встречаемости некоторых аллелей и HLA-фенотипов: А19, В8, В13, В15, В35, DR5, DR7 встречаемость их составляет 19%, 9,5%, 19%, 17,5%, 22,2%, 69,6% и 39,1% у женщин с привычным невынашиванием против 6,3%, 3.8%, 10.3%, 16.7%, 29.9% и 22,7% у женщин с неосложненным течением беременности соответственно. Наличие в HLA-фенотипе женщины А19, В8, В13, В15 и DR5 антигенов увеличивает вероятность привычного невынашивания и бесплодия почти в 1,6 - 5,1 раз. Такие HLA-фенотипы как A1, В8; A3, В15; A3, В35; А10, В18; А19, В15 повышают вероятность развития привычного невынашивания и бесплодия в 2,6 - 9,2 раза. Носители В35 имеют сниженную иммунную реакцию, также В35 ассоциирован с носительством гена врожденной гиперплазии коры надпочечников, что может вести к потере беременности. Вполне возможно, что связь антигенов повышенного риска по невынашиванию беременности может быть следствием сцепления HLA с генами, контролирующими уровень стероидных гормонов через их рецепторы. Отсутствие или снижение функции рецепторов может привести к нарушению нормального течения беременности и даже гибели плода [22]. Локус DQB1 рассматривается как негативно влияющий на течение беременности по данным KleinS. L. И Wang X с коллегами [40, 54]. Существует ассоциация аллеля 0602-8 в локусе DQB1 с системной красной волчанкой, поэтому наличие этого аллеля может быть фактором риска аутоиммунных нарушений [44]. Носительство локусов DR4, DR7, DRw53, DRB1 системы HLA, связывают со склонностью к развитию антифосфолипидного синдрома [5, 53]. Повышение частоты встречаемости аллелей у супружеских пар так же влияет на формирование иммунного ответа, что и приводит к привычному невынашиванию и наличие данных аллелей позволяет выделить группу риска невынашивания беременности (табл. 4). Считать наличие этих антигенов иммуногенетическими маркерами привычного невынашивания на основании более частой встречаемости нельзя, но отнести женщин в группу риска целесообразно. Таблица Ассоциация наличия некоторых генов системы HLA или их аллелей с нарушением репродуктивного здоровья женщины
Что произойдет, если у обоих супругов окажется набор одинаковых аллелей генов HLA? Негативное действие определенных аллелей HLA усиливается при совпадении супругов по большому числу локусов. Полиморфизм генов HLA признан наибольшим из всех известных генов человека [25], однако, даже при таком аллельном разнообразии возможны случаи совпадения. При ранних потерях беременности обнаруживается совпадение аллелей I и II класса HLA. Данные о влиянии идентичных локусов у обоих супругов на течение беременности представлены в таблице 5. Эмбрион является «чужеродным» для организма матери, и это нормальное физиологическое явление. Таблица Влияние идентичности HLAI и II классов супругов на репродуктивную функцию
Несовпадение по генетическому материалу запускает особые иммунные реакции, направленные на сохранение беременности. Чем больше степень различия между индивидами по HLA-антигенам, особенно класса HLA-DR, тем интенсивнее протекает реакция активации пролиферации клеток. В институте иммунологии МЗ РФ выполнены исследования, в которых предпринята попытка изучения особенностей HLA-DRB1 генотипа у обоих партнеров в парах с привычным невынашиванием. Оказалось, что в группе с невынашиванием снижено количество мужчин, несущих в генотипе специфичность HLA-DRB1*01 и повышено число женщин, имеющих в генотипе HLA-DRB1*04 [24]. Классические антигены HLA (HLA-A, HLA-B, HLA-C) не выражены в тканях плода на границе между матерью и плодом, то есть данные антигены изолированы от прямого контакта с иммунными клетками матери. Напротив, антигенный состав трофобласта в основном представлен антигенами II класса гистосовместимости (HLA-DRB1, -DQA1, -DQB1). Материнские антитела против отцовских HLA II класса, обнаруживаются у беременных. Это связано с тем, что производство материнских антител HLA направлено против отцовских антигенов HLA. Это показывает, что антигены плода классических генов HLA распознаются материнской иммунной системой. Эта «чужеродность» запускает особые иммунные реакции, направленные на сохранение беременности [5, 30, 49]. При наступлении беременности лимфоциты эндометрия вырабатывают соответствующие антитела против отцовских HLA-антигенов. Эти антитела получили наименование блокирующих (АРСА – antipaternal cytotoxicantibodies, Ab2 - HLA antibodies, MLR-Bf – mixed lymphocyte reaction blocking factor), так как они связывают HLA-антигены отца, экспрессируемые плодом, защищая их от эффекторных клеток иммунной системы матери. Наиболее рано появляются антитела к антигенам II класса гистосовместимости; они обнаруживаются уже на 5 неделе гестации. Эти антитела защищают плод от материнских естественных киллеров, способствующих отторжению эмбриона [5, 24]. Блокирующие факторы представляют собой антитела класса IgG, которые способны связываться с рецепторами к Fc-фрагменту IgG на клетках трофобласта и способны подавлять пролиферативный ответ Т-клеток на аллоантигены партнера. Иммунологическое бесплодие и привычное невынашивание беременности связывают с отсутствием в сыворотке крови женщин блокирующих факторов [26]. Рассмотрим участие неклассических генов системы HLA в сохранении беременности. В регуляции иммунитета при репродукции принимают участие антитела HLA-G,-E и -Fспецифичности. Во время имплантации единственным инвазирующим чужеродным элементом становятся производные наружного клеточного слоя бластоцисты – симпластические комплексы, а затем – интерстициальный цитотрофобласт. В отличие от циркулирующих материнских лимфоцитов, несущих на своей поверхности полиморфные антигены HLA первого и второго классов, инвазирующие клетки цитотрофобласта не содержат этих классических антигенов. Напротив, они экспрессируют неклассические, не полиморфные молекулы главного комплекса гистосовместимости I класса – HLA-G, HLA-E, HLA-F, которые, не являясь рецепторами для Тh, не приводят к антиген-специфическому, цитолитическому действию циркулирующих в крови матери Т-клеток и в тоже время препятствуют лизису инвазирующего цитотрофобласта местными, децидуальными натуральными киллерами (NK-клетками) и макрофагами. С окончанием беременности в норме экспрессия HLA-E, HLA-G и HLA-F молекул прекращается. Обнаружение их вне периода беременности может являться прогностическим признаком развития онкозаболеваний. Рассмотрим подробно роль каждого из них. На рисунке 9 схематично показаны иммунные взаимодействия матери и ребенка в норме и при патологии беременности.  Рисунок . Участие HLA-G в иммунных взаимодействиях между матерью и ребенком Если организмы матери и плода отличаются по генам HLA-DQ и -DR, NK-клетки (естественные киллеры) взаимодействуют с антигенами HLA-G трофобласта (слева). После этого на поверхности NK-клеток появляются рецепторы (KIR), ингибирующие киллерную активность клеток. NK-клетки становятся не активными. В этом процессе участвуют NK, несущие маркер СD69+, а HLA-G антигены являются фактором, регулирующим активность натуральных киллеров (CD69+). Клетки иммунной системы матери выделяют помимо этого цитокины IL4, IL5, IL6, регулирующие рост трофобласта, и антитела, которые останавливают реакцию отторжения. При патологии (справа) взаимодействие NK-клеток с HLA-G нарушено, и киллер начинает свою работу. Цитокины не образуются, что ведет к нарушению развития трофобласта. Установлено, что низкая экспрессия HLA-G на фоне высокой активности NK ассоциируется с развитием повторных спонтанных выкидышей. Помимо экспрессии на трофобласте HLA-G, антигены в мембранно-связанной или в растворимой формах принимают непосредственное участие в регуляции иммунной системы и другими способами. В частности, они обнаружены на эндотелии сосудов матки. Одновременно с этим, кроме регуляции активности NK, HLA-G оказывают прямое супрессивное воздействие на деятельность CD4+ и CD8+ клеток, а в растворимой форме осуществляют контроль васкуляризации плаценты [24, 36]. Самопроизвольные выкидыши связаны не только с уровнем экспрессии HLA-G, но и мутациями гена HLA-G. Повышенный риск выкидышей имеется у пар, когда оба родителя имеют мутацию гена HLA-G-725G аллель. Этот полиморфизм связывают с низким уровнем растворимого HLA-G. Было показано, что мутация HLA-G* 010103 и G*0105N и мутация G*0104 связаны с высоким риском прерывания беременности. По данным Hviid et al. 15% женщин с привычным невынашиванием, имеющих более 3-х выкидышей в анамнезе, имели аллель HLA-G*0106 по сравнению с 2% в контроле. Изменения экспрессии HLA-G могут вести к иммунологическим нарушениям, в результате которых беременность осложняется преэклампсией и возможно задержкой внутриутробного развития [22]. Таким образом, молекулы локуса HLA-G, экспрессируемые на клетках трофобласта, соединяясь с различными рецепторами различных клеток иммунной системы, регулируют активность клеток иммунной системы матери (рис. 10)  Рисунок . Возможные рецепторы на иммунокомпетентных клетках, взаимодействующие с молекулами локуса HLA-G на поверхности клеток трофобласта (TcR - T-клеточный рецептор, ILT – иммуноглобулино-подобный транскрипт, KIR - рецептор, ингибирующий киллеры) [21] Антигены HLA-E в качестве иммуномодулятора во время беременности способны ингибировать цитолиз, осуществляемый NК-клетками посредством рецепторов CD94/NKG2A. HLA-E белок может быть обнаружен во всех популяциях клеток, экспрессирующих либо мембранную, либо растворимую форму HLA-G. Это такие клетки как клетки вневорсинчатого трофобласта, ворсинчатого трофобласта и синцитиотрофобласта. На сегодняшний день описаны девять различных аллелей HLA-E гена. Только две аллели имеют практическое значение: Е*0101 и E*0103. Эти две аллели разделены на основе несинонимичного замещения в кодоне 107 из аргинина (HLA-ER) на глицин (HLA-EG). HLA-E играет важную роль в поддержании беременности. Тем не менее, в настоящее время нет четких доказательств того, что HLA-E участвует в патогенезе невынашивания, и дальнейшие исследования включают большее количество пациентов, чтобы прояснить, связаны ли полиморфизмы HLA-Eс бесплодием. HLA-F был обнаружен в 1990 году и остается наименее изученным из молекул HLA класса Ib. На сегодняшний день идентифицированы только четыре варианта HLA-F на уровне белка. Наблюдается слабая экспрессия белков HLA-Fв клетках вневорсинчатого трофобласта, ворсинчатого трофобласта и синцитиотрофобласта. Данные по HLA-F противоречивы, и в то время как вполне вероятно, что белок экспрессируется на поверхности клеток трофобласта, возможная роль в развитии толерантности во время беременности по прежнему остается под вопросом. Lee с коллегами (2010) считают, что HLA-F могут быть вовлечены в регуляцию иммунного ответа во время беременности, выступая в качестве маркеров материнских активированных лимфоцитов, взаимодействующих с регуляторными Т-клетками. В результате Treg выделяют ингибирующие цитокины и вызывают подавление сигналов, что приведет к формированию толерантности. В связи с этим, исследования показали, что количество регуляторных Т-клеток может быть уменьшено у женщин, имевших самопроизвольные выкидыши по сравнению с женщинами с нормальным течением беременности. Так же имеют место взаимодействия рецептора HLA-F с ILT-2 и ILT-4 рецепторами на поверхности моноцитов и CD19 + клеток, но не с рецепторами CD56 + NK-клеток или CD3 + Т-клеток. Результат этого взаимодействия пока не ясен. На рисунке 11 кратко представлены основные функциональные особенности трех генов HLA семейства Ib [36].  Рисунок . Функциональное значение молекул HLA-E, HLA-G, HLA-F [36] (EVT – вневорсинчатый трофобласт, ST – синцитиотрофобласт, CT – цитотрофобласт) |
Похожие:
 | Управление персоналом в строительной отрасли бликян Х. М., Морозова О. А «Ростовский государственный строительный университет», Ростов-на-Дону, Россия, (344022,г. Ростов–на–Дону, ул. Социалистическая, 162,... |  | Учебно-методический комплекс дисциплины «экономическая психология» Ростов-на-Дону Эконономическая психология: Учебно –методический комплекс. – Ростов –на- дону. Издательство юфу. 28 с |
| Разоренов Ю. И. – д т. н., проф. (РФ); Кракашова О. А. – к э. н.,... Новочеркасск),Научно-исследовательский экономический институт Министерства экономики Республики Беларусь (Беларусь, г. Минск), Научно-исследовательский... | | Учебное пособие ростов-на-Дону 2008 Андреева О. В., Богданова О.... Андреева О. В., Богданова О. Ю., Богославцева Л. В., Костюченко В. Ф., Рукина С. Н. Бюджетная система Российской Федерации: Учеб... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Ростовская область, г. Ростов-на-Дону, Ворошиловский район, муниципальное общеобразовательное учреждение средняя общеобразовательная... | | Проблема судьбы человека: тенденции развития Защита состоится 14 ноября 2007 г в 15. 00 часов на заседании диссертационного совета д 212. 208. 13 по философским наукам в Южном... |
| Учебно-методический комплекс дисциплины «психология развития и возрастная... Современная психология представляет собой разветвленную систему научных дисциплин, среди которых особое место занимает возрастная... | | Учебно-методический комплекс по направлению: «Менеджмент» (магистр) Ростов-на-Дону, 2011 Государственный контроль и аудит: Учебно-метод комплекс. Ростов н/Д., 2011. 54 с |
| Значимость сенсорных технологий и систем в жизнедеятельности человека: философские аспекты Защита состоится 1 апреля 2009 года в 15-00 на заседании диссертационного совета Д. 212. 208. 13 по философским наукам в Южном федеральном... | | Лихеноиндикация атмосферного загрязнения городов новочеркасска и ростова-на-дону Защита состоится 30 апреля 2010 г в 15-00 на заседании диссертационного совета д 212. 208. 32 по биологическим наукам при Южном федеральном... |
| Документация о закупке Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск) | | Документация о закупке Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск) |
| К. А. Абульханова-Славская Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск) | | Учебно-методическое пособие для студентов до, во и озо биолого-почвенного... Целью изучения дисциплины является формирование у студентов взгляда на животный мир как обязательный компонент биосферы, от состояния... |
| Министерство путей сообщения Лот №3 Оказание охранных услуг для нужд филиала в г. Ростов-на-Дону (г. Волгодонск) | | Сборник статей Ростов-на-Дону Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного образования детей Ростовской области |
