При обследовании пациентов были использованы общеклинические методы исследования: клинический анализ крови, биохимический анализ крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов брюшной полости, сцинтиграфия печени, рентгенография грудной клетки; и специальные: определение остроты зрения, поля зрения, измерение внутриглазного давления, биомикроскопия, офтальмоскопия, пальпация век, краёв орбиты, экзофтальмометрия, ультразвуковое исследование орбит, по показаниям – сцинтиграфия орбит, термография органа зрения и зон регионарных лимфатических узлов, рентгенография каналов зрительных нервов /при расположении новообразования у вершины орбиты/.
Диагноз был морфологически верифицирован путем гистологического (167) или цитологического (96 – из первичного очага и 38 – из увеличенного лимфатического узла) исследования, у 58 больных верификация диагноза была проведена путем пересмотра гистологических препаратов, изготовленных в других медицинских учреждениях. Радиофосфорное исследование (P–32) при пигментных новообразованиях выполнено у 43 больных.
Облучение больных проводили на оборудовании центра протонной лучевой терапии Института Теоретической и Экспериментальной Физики им. А.И. Алиханова (ФГУП «ГНЦ РФ – ИТЭФ») /руководитель – докт. тех. наук В.С Хорошков/.
Применялись режимы облучения:
при меланоме: СОД 60–70 Гр по 80% изодозе (медиана – 67,9 2,2 Гр) за 5–6 фракций;
при раке: а/ традиционная схема: 45–50 Гр по 80% изодозе (медиана 48,61,28 Гр) за 4–5 фракций; б/ схема редуцированной суммарной очаговой дозы – 35–40 Гр (медиана 37,32,8 Гр) по 80% изодозе за 4 фракции (Примечание! Эта группа рассматривается отдельно от основной группы из 287 больных);
облучение лимфоузла при метастазе рака: СОД 30 Гр за 4 фракций;
облучение лимфоузла при метастазе меланомы: 40–45 Гр по 80% изодозе (медиана – 41,52,5 Гр) за 4-5 фракций.
Диспансерное наблюдение. Осмотры всех больных в течение первого года производили 1 раз в 3 месяца, последующие 2 года при меланоме – 1 раз в 3 месяца, при эпителиальных опухолях – 1 раз в 6 месяцев, далее при меланоме – 1 раз в 6 месяцев, при эпителиальных опухолях - ежегодно.
Оценку эффективности протонотерапии производили не ранее чем через 8–12 месяцев после облучения по следующим критериям.
состояние первичного опухолевого очага:
полная резорбция опухоли;
частичная резорбция опухоли: уменьшение объема опухоли на 50% и более при условии отсутствия признаков роста на любом участке;
отсутствие эффекта – рост опухоли в любом направлении, в том числе при уменьшении объема опухоли.
функциональный исход лечения:
полное сохранение или улучшение функций органа зрения;
ухудшение функций органа зрения с сохранением остаточного зрения;
полное отсутствие функций органа зрения.
При обработке материала был использован статистический метод: определение непараметрического критерия Х2 («хи» – квадрат) таблиц сопряженности 2х2 с поправкой Йейтса, при уровне значимости 5 % /а=0,05/ (С. Гланц «Медико-биологическая статистика». Перевод с английского. М., «Практика», 1999, 459 с.)
Результаты собственных исследований
и их обсуждение
В целом, из 340 больных полная резорбция опухоли получена у 241 пациентов (70,9%). Положительный результат лечения, т.е. полная и частичная резорбция опухоли, отмечен у 275 больных (80,9%).
Среди 287 больных (исключая 2 подгруппу с эпителиальными опухолями, где была использована редуцированная СОД) положительный результат наблюдался в 79,1% случаев (227 больных). Полная резорбция опухоли была достигнута в 68,3% (196 больных). Из 227 больных, с положительным результатом лечения, анатомически удалось сохранить орган зрения у 93% – 211 пациентов.
При сравнении результатов лечения по морфологическим типам опухолей лучший результат отмечен в группе больных с эпителиальными новообразованиями (Рисунок 1). При меланомах полная резорбция опухоли была достигнута в 57,6% случаев (57 больных), а в группе эпителиальных опухолей в 73,9% (139 больных), что является статистически значимым различием (Х2 = 5,67 /а=0.05/). Положительный результат, включающий полную и частичную резорбцию, оказался более схожим (70,7% и 83,5% соответственно), что объясняется неодинаковой динамикой постлучевой деструкции морфологически различных опухолей: медиана срока полной резорбции меланом составила 12,07,2 месяцев, а эпителиальных новообразований – 6,04,2 месяцев.
В группе «меланомы» положительные результаты, т.е. частичная или полная
р езорбция опухоли наблюдались у 62,3% больных с «большими» опухолями и у 78,3% с опухолями «малого» размера.
Рисунок 1. Результаты протонотерапии в зависимости от нозологической
формы опухоли.
В группе «раки» положительный результат при «больших» опухолях наблюдался у 80,4% больных, при «малых» опухолях – у 90,9%.
Статистически значимого различия в результатах протонотерапии в зависимости от размера опухоли не обнаружено ни в группе меланом (Х2 = 2,98 /а=0.05/), ни в группе эпителиальных опухолей (Х2= 3,09 /а=0.05/).
Эффективность лечения зависела от локализации новообразований (Рисунок 2). В порядке понижения эффективности протонотерапии локализации расположились в следующем порядке: «нижнее веко» (полная резорбция – 84,8%, продолженный рост – 4,3%); «внутренняя спайка век» (полная резорбция – 84,2%, продолженный рост – 10,5%); «прорастание в орбиту» (полная резорбция – 58%, продолженный рост – 28%); «верхнее веко» (полная резорбция – 52,5%, продолженный рост – 32,5%) и «бульбарная конъюнктива» (полная резорбция – 51,9%, продолженный рост – 40,7%). Причем показатели лечения меланом и эпителиальных новообразований по локализациям оказались схожими: в обеих группах лучшие результаты были отмечены при новообразованиях нижнего века и области внутренней спайки век. Причины различий в эффективности следующие. При локализациях «верхнее веко» и «конъюнктива глаза» с целью снижения риска постлучевых осложнений применяли поля облучения, включающие меньший запас здоровых тканей; более плотная структура верхнего века создавала трудности в определении границ новообразования, особенно при плоскостном росте. Орбитальная порция новообразования, прорастающего в орбиту, недоступна пальпации и визуальному осмотру. Поэтому определение его топографии и планирование облучения строились на основании компьютерной и магнитно-резонансной томографии, качество которых не всегда было достаточным. Наличие фрагментов опухоли, располагающихся за нависающими костными краями орбиты, предполагало прохождение протонного пучка на пути к мишени через гетерогенные плотности. Это, при отсутствии компьютерной программы планирования, создавало неопределенности дозного распределения под костной тканью и высокую вероятность облучения недостаточной поглощенной дозой.
Рисунок 2. Зависимость результата лечения от локализации опухоли.
Различие в размерах опухолей не оказало существенного влияния на исход лечения. Полученные данные среди локализаций «верхнее веко», «конъюнктива глаза», «область внутренней спайки век» демонстрируют некоторое увеличение положительных результатов протонотерапии при уменьшении размеров опухоли, что не совпадает с результатами лечения опухолей нижнего века, где положительный исход лечения преобладал среди больных с «большими» опухолями – 89,4% и 76,3%, соответственно. Применяемые нами относительно высокие суммарные дозы и режим их подведения устраняли влияние фактора гипоксии и были летальны для устойчивых к облучению клеток в опухолях «большего» объёма.
Протонное облучение привело к полной резорбции 62% (26 больных) рецидивов после хирургического лечения, не дало эффекта в 28,6% (12) этих случаев. Среди рецидивов после лучевого лечения полная резорбция отмечена у 64,6% (53), у 29,3% (24) получен продолженный рост. Не было выявлено статистически значимых различий в результатах протонотерапии при рецидивах после хирургического лечения и рецидивах после лучевой терапии, как в группе меланом, так и в группе раков. Результат протонотерапии первичных опухолей оказался статистически лучше результата протонного облучения рецидивов (Х2= 6,27 /а=0.05/).
О трицательный результат лечения отмечен у 60 больных. Из них 37 пациентам протонотерапия была проведена повторно, что привело к полной резорбции опухолей у 48,6% больных, отсутствие эффекта отмечено у 35,2%. У 16,2% больных наблюдалась частичная резорбция новообразования.
Х2
Рисунок 3. Суммарные показатели осложнений по локализациям
Наименьший риск постлучевых осложнений был связан с облучением новообразований нижнего века и области внутренней спайки век (Рисунок 3). Различие в частоте осложнений относительно других локализаций оказалось статистически значимым (Х2 = 5,74 /а=0,05/).
Проведен анализ влияния дозы облучения на частоту развития осложнений. Для этого провели подсчеты осложнений по морфологическим группам – «меланомы» и «эпителиальные опухоли» отдельно по локализациям. Локализации, где имело место значительное различие в численности групп, были исключены из анализа («бульбарная конъюнктива», «внутренняя спайка век»). Полученные результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4.
Частота и вид осложнений по локализациям в группах «меланома» и «раки».
локализации
осложнения
|
ВЕРХНЕЕ ВЕКО
|
НИЖНЕЕ ВЕКО
|
прорастание в ОРБИТУ
|
меланома
|
раки
|
меланома
|
раки
|
меланома
|
раки
|
кератит
|
24,3%
|
27,9%
|
4,5%
|
5,7%
|
18,2%
|
38,2%
|
керато/
склеромаляция
|
13,5%
|
9,3%
|
|
|
18,2%
|
|
иридоциклит
|
16,2%
|
2,3%
|
|
1,4%
|
36,4%
|
|
глаукома
|
2,7%
|
|
4,5%
|
|
|
2,9%
|
катаракта
|
21,6%
|
13,9%
|
4,5%
|
7,1%
|
18,2%
|
14,7%
|
ретинопатия
|
5,4%
|
|
|
1,4%
|
9,1%
|
8,8%
|
субатрофия глаза
|
2,7%
|
|
|
|
|
|
среднее
|
12,3%
|
7,6%
|
1,9%
|
2,2%
|
14,3%
|
9,2%
| |
