Манухина екатерина игоревна восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с различными формами гиперандрогении
Скачать 0.55 Mb.
|
Структура и объем диссертацииРабота построена по традиционному плану и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы; изложена на 181 страницах машинописного текста, содержит 27 таблиц и 15 рисунков. Библиография включает 329 литературных источника, в том числе 109 отечественных и 220 зарубежных авторов.Основное содержание работы Материал и методы исследования. Данное исследование проводилось на клинических базах кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ: ж/к при 50 п-ке ЮВАО, гинекологическом отделении род. дома при 68 ГКБ. Радиоиммунологические исследования гормонов в сыворотке крови обследованных больных и другие биохимические исследования проводились в независимой лаборатории «Инвитро». Иммуноферментный анализ с использованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва) проводили в иммунологической лаборатории Медицинского Исследовательского Центра «Иммункулус» (г. Москвы, ул. Шаболовка,18,строение 1). Гентическое исследование наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР проводили в лаборатории Центра Иммунологии и Репродукции (Москва, ул. Люблинская д.112). Обследовано 380 пациентки с нарушением генеративной функции (бесплодие первичное, вторичное, ранние потери беременности) на фоне клинических и/или биохимических проявлений гиперандрогении. Таким образом, критериями включения в исследование явились: нарушения генеративной функции (бесплодие, ранние потери беременности) и клинические проявления гиперандрогении. Первоначально все 380 исследуемых пациенток были разделены на две группы в зависимости от сопутствующего ожирения, поскольку висцеральная жировая ткань играет не только важную роль в биосинтезе половых стероидов, но и развитии периферической инсулинорезистентности (ИР) и, как следствие, гиперинсулинемии. Группа I: 163 пациенток с гиперандрогенией и нормальной массой тела (ИМТ < 25) в возрасте от 23 до 35 лет, средний возраст составил 27,5 + 2,5 лет. Группа II: 217 больных с гиперандрогенией и висцеральным ожирением в возрасте от 24 до 36 лет, средний возраст составил 28,1 + 2,1 лет. Контрольную группу составили 30 практически здоровых женщин репродуктивного возраста (средний возраст 27,9 + 1,91) , из них 15 – с нормальной массой тела (ИМТ<25, средний возраст 27,2+1,8) и 15 – с экзогенно-конституциональным ожирением (ИМТ>25, средний возраст 26,7 + 2,1). При обследовании изучали жалобы и анамнез заболевания, а затем проводили общеклинические и специальные методы исследования. При объективном исследовании оценивали тип телосложения, характер развития вторичных половых признаков. Степень выраженности ожирения определяли по ИМТ (Bray C.A.), вычисляемого как отношение массы тела в кг к квадрату длины тела (роста) в м2. В норме ИМТ = 20-25. Характер распределения жировой ткани определяли по соотношению окружности талии к окружности бедер (Т/Б). Значение этого индекса менее 0,85 свидетельствует о женском (гиноидном, нижнем) типе ожирения, а Т/Б>0,85 - мужском (андроидном, висцеральном, кушингоидном, верхнем) типе ожирения. Степень выраженности гирсутизма оценивали по шкале Ferriman-Gallwey. При этом вычисляли гирсутное число в баллах, которое в норме равняется 7-12. Полученные результаты сравнивали с данными обследования контрольной группы. Иммунохемилюминесцентным методом на автоматическом анализаторе «ACS 180» (Bayer, Германия) определяли содержание гормонов крови (общий тестостерон, эстрадиол, 17ОНП, ДГЭА-С, кортизол прогестерон; ЛГ и ФСГ, пролактин, инсулин). Нарушение метаболизма глюкозы выявляли проведением глюкозотолерантного теста. При этом определяли концентрации инсулина, глюкозы натощак и каждые 30 мин. в течение 2 часов после приема 75-100 гр. глюкозы перорально. Содержание глюкозы в капиллярной крови определяли глюкозооксидазным методом экспресс-анализом на портативном глюкометре “One Touch” тест – полосками “Lifesean” фирмы “Jounson and Jounson” (США). Концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), определяли иммуноферментным методом (ELISA) с использованием реактивов фирмы «Alpha Diagnostic International» (США) с последующей детекцией на ридере Elx 800 «Bio-Tek Instruments» (США). Проба с дексаметазоном (ДМ) проводилась для подтверждения надпочечникового происхождения андрогенов: определение в крови концентраций 17ОНП, тестостерона и ДГЭА-С проводили до и после приема ДМ по 0,5 мг каждые 6 часов в течение 2-х суток (всего 4 мг). Снижение уровня 17ОНП, тестостерона и ДГЭА-С более чем на 50-75% свидетельствует о надпочечниковом генезе гиперандрогении, а менее чем на 50% - о яичниковом происхождении андрогенов. Проба с синактеном-депо (фирмы NOVARTIS, Швейцария) проводилась после дексаметазоновой пробы на подавление с целью дифференциальной диагностики овариальной и надпочечниковой гиперандрогении. 1 мг синактена-депо вводили в 8-9 часов утра внутримышечно, через 24 часа определяли уровни 17ОНП, ДГЭА-С, Т. Повышение уровня 17ОНП, ДГЭА-С, Т не менее чем в 6-8 раз служило дифференциально-диагностическим критерием в пользу НК-ВДКН (Чагай Н.Б., Фадеев В.В., 2009; Lobo RА., 2007). Ультразвуковое исследование На 4-5 день спонтанной или индуцированной гестагенами менструации, на 21-23 день менструального цикла всем пациенткам проводили трансвагинальное ультразвуковое исследование яичников с допплерометрией внутрияичникового кровотока на аппарате «Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц в режимах сканирования в двухмерной серой шкале (B-mode), цветового доплеровского кодирования (C-mode). Лапароскопию с резекцией или каутеризацией ПКЯ производили с использованием аппаратуры фирмы «Storz» и «Wizap» 154 обследованным больным по общепринятой методике. Гистероскопия до и после выскабливания произведена 154 больным с использованиием аппаратуры фирмы «Storz» в жидкой среде. Гистологическое исследование проводили в патогистологической лаборатории 68 ГКБ и в отделении патоморфологии опухолей МНИОИ им. П.А. Герцена МЗ РФ. Состояние аутоиммунитета оценивали по определению в сыворотке крови содержания ряда естественных регуляторных аутоантител (ауто-АТ) класса IgG, характеризующихся эмбриотропной активностью. При этом в свежеполученных сывороток пациенток определяли ауто-АТ к хорионическому гонадотропину (ХГЧ), двуспиральной ДНК, 2-гликопротеину, антиидиотипы антител к 2-гликопротеину («анти-антитела»), ревматоидный фактор (антитела к Fc-фрагменту иммуноглобулинов), к коллагену, к белку S100, к белку МР-65. Исследования проводили с помощью твердофазного иммуноферментного анализа с использованием специализированных наборов реагентов (ЭЛИ-П-Комплекс, производство МИЦ «Иммункулус», Москва) в иммунологической лаборатории Медицинского Исследовательского Центра «Иммункулус» г. Москвы, ул. Шаболовка, 18,строение 1. Определение сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР) в сыворотке крови пациенток с СПКЯ Концентрацию СЭФР определяли в сыворотке крови исследуемых пациенток до лечения. Забор крови производили утром натощак с 8 до 9 часов из кубитальной вены. Концентрацию СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и контрольной группы определяли иммуноферментным методом набором коммерческих реактивов фирмы «R&D» (США) и измеряли в пг/мл. Гентическое исследование наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S) проводили 44 пациенткам с НГА и нормальной массой тела в лаборатории Центра Иммунологии и Репродукции. Результаты исследования Основной мотивацией обращения у всех пациенток с гиперандрогенией явилось нарушение генеративной функции: невынашивание беременности (14,2 %), бесплодие II (38,7 %), бесплодие I (63,7 %). Нарушение менструального цикла отмечено у 88,3 % пациенток, избыточное оволосение – у 87,5 %. Частота ожирения среди обследованных пациенток составила 57,1 %. У большинства из них (84,8 %) наблюдался висцеральный тип ожирения, который, как известно, ассоциирован с инсулинорезитентностью (Carmina E., Dewailly D., 2006). Из анамнеза выяснили, что у пациенток c ГА и нормальной массой тела характер и частота перенесенных заболеваний не различается по сравнению с данными контрольной группы (P>0,05). Тогда как у больных с ожирением частота перенесенных заболеваний, в частности нейроинфекций достоверно выше, чем в I основной и контрольной (р<0,05). Показано, что нейроинфекции изменяют нормальный обмен нейропептидов в ЦНС, что приводит к нарушению функции различных гипоталамических центров, в частности ответственных за пищевое поведение, секрецию кортиколиберина и т.д. (Мельниченко Г.А.,Бутрова С.А., 2006; Ehrmann DA., Kasza K., 2005). В результате формируется висцеральное ожирение, активируется АКТГ- зависимый синтез стероидов в надпочечниках. Вторично или по тем же механизмам нарушается гонадотропная функции гипофиза и, как следствие, овариальный фолликуло- и стероидогенез. Наследственность отягощена по нарушению менструальной и генеративной функции одинаково часто у всех больных с гиперандрогенией независимо от массы тела. Анализ данных, полученных при изучении анамнеза, уже косвенно указывает на возможную причину гиперпродукции андрогенов. Так, большая частота нейроинфекций и другой экстрагенитальной патологии свидетельствует о нарушении центральной регуляции биосинтеза андрогенов. И, наоборот, у пациенток практически здоровых по соматическому статусу, частота перенесенных заболеваний не выше, чем в популяции, что может указывать на наличие генетических факторов в патогенезе гиперандогении. У большинства исследуемых больных нарушение менструального цикла было по типу олигоаменореи. С возраста менархе нарушение менструального цикла имело место у большинства пациенток (80,3%) I группы. Во II группе у 121 (55,8%) пациенток имело место вторичное нарушение менструального цикла на фоне прогрессирующей прибавки массы тела в постпубертатном периоде. У 22,5% больных нарушение менструального цикла отмечено с возраста менархе, что является клиническим критерием СПКЯ, т.е. овариального генеза гиперандрогении. Вторичная аменорея наблюдалась достоверно чаще среди пациенток с ожирением – 15,9% и 21,7% в I и II группе, соответственно. Характер нарушения менструальной функции и время его появления с возраста менархе является важным клиническим критерием СПКЯ. Анализ анамнестических данных нарушений генеративной функции показал, что ранние потери беременности наблюдались одинаково часто в обеих группах исследуемых. В I группе у большинства пациенток (68,8 %, n=113) имело место первичное бесплодие. Тогда как, вторичное бесплодие отмечено у 29 пациенток (17,9 %), в том числе у 8 - после индуцированной кломифеном беременности. Во II группе также более чем у половины (55,7%) пациенток отмечено первичное бесплодие, а остальные имели в анамнезе от 1 до 6 беременностей, закончившихся родами (n= 35), мед. абортами (n= 27). Большая частота вторичного бесплодия во II группе исследуемых можно объяснить влиянием метаболических нарушений, возникших вторично на фоне прогрессивной прибавки массы тела, на репродуктивную функцию, а потери беременности отмечали 14,3% (n=31) пациенток, что значимо не отличалось по сравнению с I группой обследованных (р<0,05). Дальнейший анализ полученных результатов показал, что у 14% пациенток I группы в анамнезе не было нарушений менструального цикла и привычные потери беременности были отмечены на ранних сроках гестации, что типично для НК-ВДКН. Результаты клинического обследования позволили выявить ряд особенностей у пациенток с гиперандрогенией в зависимости от сопутствующего ожирения. Общими клиническими проявлениями были: репродуктивные проблемы (бесплодие первичное, вторичное или ранние потери беременности), нарушение менструального цикла в основном по типу олигоаменореи, дерматологические признаки гиперандрогении. Выделение первых двух групп обследованных определялось только наличием или отсутствием избыточной массы тела, поскольку ожирение само по себе способствует метаболическим нарушениям, усугубляющим изменения гормонального гомеостаза. У большинства пациенток с нормальной массой тела нарушение менструального цикла, гирсутизм, первичное бесплодие отмечались с периода менархе, что может косвенно указывать на наличие у них СПКЯ. Только в 19,6 % наблюдений (I группа) были выявлены клинические признаки, характерные для НК-ВДКН. Кроме того, именно у этих пациенток отмечался практически регулярный менструальный цикл и привычное невынашивание беременности ранних сроков, что также типично для НК-ВДКН. Отличительной особенностью большинства больных (60,8%) с ГА и ожирением (II группа) явилось возникновение перечисленных признаков, а бесплодия, чаще вторичного, в постпубертатном периоде на фоне прогрессирующей прибавки массы тела после воздействия различных факторов, т.е. после периода нормальной функции репродуктивной системы. Данная патология подробно изучена в работах Серова В.Н и соавт. и в популярной литературе трактуется как НОЭС, протекающей по типу легкой формы болезни Кушинга. Авторы обосновывают данную терминологию общностью патогенетических механизмов развития нарушений в системе гипоталамус-гипофиз-надпочечники-яичники и жировой ткани, что проявляется комплексом характерных клинических и эндокринно-метаболических нарушений, в последние годы для этой патологии больше приемлем «Метаболический синдром». При трансвагинальной эхографии у 69,9 % и 61,7 % пациенток I и II групп, соответственно выявлены признаки ПКЯ: увеличение объема яичников в среднем до 18,61,4 см3 по сравнению с данными в контрольной группе (6,41,9 см3). При этом использовали общепринятые критерии диагностики ПКЯ: наличие более 8-10 анэхогенных фолликулов диаметром менее 8-10 мм, увеличение объема гиперэхогенной стромы более 25 % (Belosi C. et al., 2006). Основным диагностическим критерием ПКЯ является увеличение объема гиперэхогенной стромы, что не всегда можно объективно оценить. Наблюдали два типа ПКЯ в зависимости от расположения анэхогенных фолликулов по отношению к гиперэхогенной строме: I тип – диффузное расположение фолликулов в строме выявлен у большинства пациенток с нормальной массой тела. II тип ПКЯ – периферическое расположение фолликулов по отношению к гиперэхогенной центральной строме наблюдали у большинства больных с ожирением. Трудности представляет выявление I типа ПКЯ, который трудно дифференцировать с МФЯ. Именно этот тип ПКЯ некоторые исследователи относят к «овулирующим ПКЯ» (Fulghesu A.M. et al. 2001). Геворкян М.А., 2001, на основании многочисленных эндоскопических исследований при I типе ПКЯ выявила множественные тека-лютеиновые кисты в толще яичников по типу СЛНФ, но при этом капсула яичников была гладкая, т.е. без стигм – следов овуляции. Нормальная структура и размеры яичников выявлены у 14,7 % и 12,9 % пациенток I и II группы, соответственно. У этих пациенток по тестам функциональной диагностики отмечались овуляторные циклы с НЛФ, а клиническая картина соответствовала неклассической форме НК-ВДКН и МС, соответственно в I и II группе исследуемых. Признаки мультифолликулярных яичников (МФЯ) выявлены у 23,9 % пациенток II группы и только у 15,3 % исследуемых I группы. У этих пациенток при длительности менструального цикла от 35 до 50 дней тестировалась ановуляция или НЛФ. Таким образом, трансвагинальная эхография у обследованных пациенток с гиперандрогенией позволила выявить как нормальную структуру яичников, соответствующую физиологии овариального цикла, так и ПКЯ и МФЯ, характерные для ановуляции, но различного генеза. Полученные данные не могут указывать на происхождение гиперандрогении, но выявление ПКЯ свидетельствует о дополнительном источнике андрогенов, т.е. о смешанном овариально-надпочечниковом генезе гиперандрогении у 69,9 % и 61,7 % пациенток, соответственно I и II группы. Гормональные исследования в течение многих лет используются в диагностике различных гиперандрогенных состояний. Биохимическими критериями надпочечниковой гиперандрогении на сегодня считается повышение в крови концентраций 17ОНП. Увеличение уровня тестостерона больше указывает на яичниковый их источник только при нормальных концентрациях 17ОНП, поскольку участие яичников и надпочечников в синтезе тестостерона примерно одинаковое – по 30 % (Azziz R., Sanchez LA., 2004). Повышенные концентрации 17ОНП – как предшественника тестостерона, характерны и для СПКЯ. Поэтому только определение в крови содержания различных андрогенов не может достоверно указать на их источник. С этой целью проводили гормональные пробы с дексаметазоном и АКТГ (синактен-депо). Имеющиесяся данные о необоснованно широком применении глюкокортикоидов всем пациенткам с НГА без вирификации диагноза НК-ВДКН, то есть при ОНГА - СПКЯ, послужили толчком для поиска диагностических критериев НК-ВДКН. Таким образом, основной целью проведения гормональных проб является выявление источника гиперпродукции надпочечниковых андрогенов и диагностика НК-ВДКН. Только при дефиците С21-гидроксилазы назначение глюкокортикоидов является патогенетическим, а при СПКЯ назначение глюкокортикоидов недопустимо, так как усугубляет имеющуюся ИР у большинства больных с СПКЯ. Результаты гормональных исследований и функциональных проб показали, что гиперандрогения в I и II группах была представлена не только надпочечниковой (26,9 % и 41,5 %), овариальной (45,4% и 26,9%), но и смешанной - оварально-надпочечниковой (27,6 % и 31,3 %), соответственно в I и II группе исследуемых. Рисунок 1. Результаты проведения гормональных проб у пациенток с НГА и ОНГА. На основании результатов проведенных исследований критерии диагностики СПКЯ: клинические/или биохимические проявления гиперандрогении, ановуляция, эхографические признаки ПКЯ определены у 119 (73,1%) и 127 (58,5%) пациенток соответственно I и II групп. У всех пациенток с надпочечниковой и овариально-надпочечниковой ГА уровни тестостерона и 17ОНП были достоверно выше, чем в группе пациенток с овариальной ГА и группой контроля (p>0,05). Критерии диагностики НК-ВДКН выявлены только у 26,9 % пациенток I группы, т.е. при нормальной массе тела. У 41,5 % больных с ожирением (II группа) повышенные концентрации в крови 17ОНП и ДГЭА-С положительно коррелировали с уровнем кортизола, что свидетельствует об активации стероидогенной функции надпочечников в результате избыточной продукции АКТГ. Повышенный синтез кортизола способствует висцеральному ожирению, инсулинорезистентности и, как следствие, развитию метаболического синдрома. Немаловажная роль также отводится гиперандрогении, поскольку, имеются убедительные доказательства (Манухин И.Б., Геворкян М.А., Чагай Н.Б., 2006) тому, что андрогены способствуют нарушению чувствительности к инсулину путем изменения структуры мышечных клеток, на уровне которых и проявляется инсулинорезистентность. Если на сегодня есть возможность установления источника гиперпродукции андрогенов, но причины этих нарушений определить сложнее. По результатам исследования у 27,6 % пациенток с нормальной массой тела и овариально-надпочечниковым генезом гиперандрогении, наиболее вероятно, имеются генетически детерминированное нарушение активности цитохрома Р450с17 – ключевого фермента в биосинтезе андрогенов – в надпочечниках АКТГ- зависимого, а в яичниках – ЛГ-зависимого. Анализ результатов исследования уровней гонадотропинов показал, что у всех пациенток с НГА концентрации ЛГ были достоверно выше, чем в контрольной группе, но ниже, чем у пациенток с ОГА и ОНГА. Данный факт свидетельствует о том, что независимо от причины ГА, у большинства пациенток имеются признаки нарушения гонадотропной, а, следовательно, и овариальной функции. Изменение секреции гонадотропинов может быть первичным в результате нарушения цирхоральной секреции гонадолиберина или вторичной – в ответ на нарушение овариального стероидогенеза по принципам обратной афферентации. При этом у 73,1 % больных с овариальной и овариально-надпочечниковой гиперандрогенией и другими клиническими признаками СПКЯ выявлены биохимические критерии СПКЯ – увеличение соотношения ЛГ/ФСГ более 2,5. Показано, что нормальное содержание в крови стероидных и гонадотропных гормонов не исключает диагноз СПКЯ (Glintborg D, Hermann AP, Andersen M., 2006). Нормальные концентрации ЛГ у пациенток с СПКЯ многие исследователи объясняют повышенной чувствительностью тека клеток к ЛГ. Эта гипотеза подтверждена результатами исследований, в которых выявлена гиперреакция тека клеток ПКЯ на нормальные концентрации ЛГ. Ibanez L. et al.(2008) показали, что как при высоких, так и нормальных уровнях ЛГ в тека клетках ПКЯ повышен синтез 17ОНП и тестостерона. Известно, что большинство пациенток с гиперандрогенией инсулинорезистентны независимо от сопутствующего ожирения. У инсулинорезистентных больных, независимо от массы тела, достоверно выше были концентрации общего тестостерона, что является следствием усиления продукции андрогенов в результате как непосредственного действия инсулина путем усугубления ЛГ-зависимого синтеза тестостерона в ПКЯ, так и опосредованного в результате подавления продукции ПССГ в печени и приводит к повышению биологической активности тестостерона (Goverde AJ, van Koert AJ, 2009). Метаболические исследования с определением концентраций инсулина и глюкозы натощак и в процессе проведения глюкозотолерантного теста (ГТТ) выявили гиперинсулинемию у 31,9 % (n=63) и 86,1 % (n=187) пациенток с ГА, соответственно, с нормальной массой тела и ожирением. Гиперинсулинемия выявлена в основном у пациенток I группы с ОГА и ОНГА и другими признаками СПКЯ - 39,2% и 42,3%, пациенток, соответственно, и только у 4 пациенток с НГА. Во II группе исследуемых выявлена большая частота инсулинорезистентности, которая была достоверно выше у больных с ОНГА и ОГА по сравнению с пациентками с НГА, 88,2% и 83,0%, соответственно. Результаты исследования липидов крови выявили достоверное повышение уровня холестерина, триглицеридов, ЛПНП и низкие концентрации в крови ЛПВП у пациенток с ГИ независимо от ожирения. Клинически эти метаболические нарушения манифестируют позже, ухудшая качество жизни пациенток с СПКЯ в пери- и постменопаузальном периоде. Оказывая негативное влияние на состояние основных си стем и органов, ожирение значительно повышает риск патологи ческого течения беременности, родов, послеродового периода у женщин и перинатальной заболеваемости и смертности у ново рожденных. Результаты клинических, эхографических, гормональных и метаболических исследований у больных различным генезом гиперандрогении.
Рисунок 2. Алгоритм обследования больных с ГА и нормальной массой тела. КЛИНИКА Нарушение менструального цикла Гирсутизм С МЕНАРХЕ С ПРЕПУБЕРТАТА Нарушение генеративной фу БЕСПЛОДИЕ I РАННИЕ ПОТЕРИ ТФД Ановуляция НЛФ УЗИ I тип ПКЯ NЯ IIтип ПКЯ МФЯ Гормоны крови 17ОНП<2,0 нг/мл>N 17ОНП ≥2,5нг/мл Функциональные пробы ↑17ОНП, Т <в5 раз синактен ↑ 17ОНП, Т >в 6-7 раз ↓17ОНП, ДГЭА-С,Т ДМ ↓17ОНП, ДГЭА-С, Т < в 3р > в 4р Глюкозотолерантный тест ГИ НИ СПКЯ НК-ВДКН | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Похожие:
 | Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом Работа выполнена в гоу впо «Московский Государственный Медико- стоматологический университет Росздрава» | | Руководитель Миненкова Екатерина Игоревна учитель начальных классов |
| Программа составлена на основе программы по охране репродуктивного... Государственное казенное учреждение социального обслуживания Владимирской области |  | Методические указания по подготовке контрольных работ по дисциплине... Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| «Здоровье это всё, но всё без здоровья ничто» «Здоровье – это всё, но всё без здоровья – ничто». Эта сократовская мысль приобретает в наши дни большую актуальность. Охрана здоровья,... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель урока: ознакомление детей с различными формами правления государств, введение понятий монархия, республика, демократия |
| Особенности репродуктивного здоровья и микроценоза влагалища при... Работа выполнена на кафедре последипломного образования и семейной медицины гоу впо «Ульяновский государственный университет» | | Деревня голыгино Тема моей работы: «Екатерина II и её время в трудах отечественных историков XVIII – XIX вв.». Екатерина II алексеевна (21. 04. 1729... |
| Лечение кариеса с фотокомпозитом с учетом анестезии Восстановление коронковой части зуба с использованием штифтов, восстановление культи зуба | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В этой практической работе необходимо создать собственные графические объекты в виде горшочков с различными цветами и формами. Для... |
| Собрания Российской Федерации Доклад о положении детей в Российской Федерации Москва 2010 Здоровье женщин репродуктивного возраста, в том числе состояние здоровья беременных женщин 20 | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель: познакомить педагогов с различными формами самообразования в системе непрерывного повышения квалификации педагогов доу, дать... |
| План работы регионального агитпоезда «За здоровый образ жизни и здоровую... Осмотр пациентов, беседы по вопросам профилактики абортов, контрацепции, охраны репродуктивного здоровья | | Реферат Восстановление марсианской техники по роману Герберта Уэллса «Война миров» По окончанию моего реферата и по полученным из него сведениям будет вполне возможно восстановление марсианской техники, а точнее... |
| Онтологичность слова в творчестве Ф. М. Достоевского О значении слова “реабилитировать”: “Возрождение личности” в творчестве Ф. М. Достоевского – “восстановление в правах” и “восстановление... | | Елена бориславовна роль нарушений функции щитовидной железы при реализации... Роль нарушений функции щитовидной железы при реализации программ эко у пациенток с бесплодием |
