Манухина екатерина игоревна восстановление репродуктивного здоровья у пациенток с различными формами гиперандрогении
Скачать 0.55 Mb.
|
Рисунок 3. Алгоритм обследования больных с ГА и избыточной массой тела.КЛИНИКА Нарушение менструального цикла Гирсутизм С МЕНАРХЕ В ПОСТПУБЕРТАТЕ Нарушение генеративной функции БЕСПЛОДИЕ I БЕСПЛОДИЕ II ТФД Ановуляция НЛФ УЗИ I тип ПКЯ NЯ IIтип ПКЯ МФЯ Гормоны кров N<17ОНП<2,5 ↑ДГЭА-С, 17ОНП, кортизола ↑ДГЭА-С, 17ОНП, кортизола Функциональные пробы не информативны Глюкозотолерантный тест ГИ НИ СПКЯ МС Диагностика гиперандрогении, в частности выявление причины формирования надпочечниковой гиперпродукции андрогенов, представляет определенные трудности. На сегодня наиболее точный тест для диагностики НГА является проба с АКТГ, а яичниковой – проба с аГнРГ при одновременном подавлении функции яичников и надпочечников, соответственно, что не доступно для широкого использования в практике. Определение ДГЭАС, а тем более 17 КС не могут быть основанием для диагностики неклассической формы ВДКН. Поэтому, одной из задач данной работы был анализ представленных выше результатов проведенного комплекса клинико-лабораторных исследований для выявления дифференциально-диагностических критериев различных форм НГА. Основой для такого анализа явились результаты гормональных исследований и функциональных проб, позволившие выделить пациенток с НГА, ОГА и смешанной овариально-надпочечниковой ГА (ОНГА) в обеих исследуемых группах, которые были изначально разделены по ИМТ. В I группе НГА, ОГА и ОНГА диагностирована у 26,9 %, 45,3% и 76,6 % пациенток, соответственно. Во II группе НГА выявлена у 41,5 % пациенток, ОГА - у 27,2%, а ОНГА – у 36,4 %. Таким образом, на основании анализа результатов комплексного обследования 380 пациенток гиперандрогенией выделено 3 синдрома: НК-ВДКН 11,5%), СПКЯ при нормальной массе тела (31,3%), МС (23,7%) и СПКЯ при сопутствующем висцеральном ожирении (15,5%) и разработан алгоритм обследования пациенток с гиперандрогенией (рисунок 2, 3). Всем пациенткам с НГА и нормальной массой тела было проведено генетическое обследование на предмет выявления наиболее частых мутаций гена CYP21 методом аллель-специфической ПЦР (CYP1/CYP21, P30L, 12spl, E3del, 1172N, кластер E6, V281L, Q318X, R356W, P453S). У всех обследованных пациенток были выявлены гетерозиготные мутации гена CYP21, а самой распространенной (76,3%) явилась мутация гена V281L. Таким образом, у всех пациенток, с установленным надпочечниковым источником гиперпродукции андрогенов подтверждено наличие мутаций в гене CYP21, что указывает на НК-ВДКН. Состояние естественного аутоиммунитета у пациенток с гиперандрогенией Для оценки сывороточного содержания панели естественных регуляторныхаутоантител использовали иммуноферментный метод «ЭЛИ-П-Комплекс». Метод позволяет оценить содержание естественных аутоантител класса IgG, характеризующихся эмбриотропной активностью: к α-АТ к хорианическому гонадотропину (ХГЧ); к α-АТ к ДНК; к α-АТ к фосфолипидсвязывающему β2-гликопротеину I + α-АТ к фосфолипидам антиидиотипических антител, связывающих α-АТ к анти- β2-гликопротеину I; к α-АТ к Fc-фрагментам иммуноглобулинов (ревматоидный фактор); к α-АТ к основному белковому компоненту межклеточного матрикса – коллагену; к α-АТ к белку S-100; к α-АТ к белку МР-65; В рамках данного исследования была проведена оценка состояния естественного аутоиммунитета у всех 380 пациенток с выделенными формами гиперандрогении (I группа - 44 пациентки с неклассической врожденной дисфункцией коры надпочечников, II группу составили 246 пациентки с СПКЯ и III – 90 пациенток с метаболическим синдромом. В соответствии с оценкой сывороточного содержания естественных регуляторных аутоантител класса IgG были выделены 3 подгруппы: А подгруппа (нормореактивные) (30,6%); В подгруппа (гиперреактивные) (51,8%); С подгруппа (гипореактиные) (17,6%). У 87% (n=38) пациенток с ВДКН преобладал нормальный тип реагирования иммунной системы, гиперреактивный тип был выявлен у 11% (n=5), гипореактивный - у 2% (n=1). Среди пациенток с СПКЯ подгруппу нормореактивных составили 22,2% (n=55), гиперрективных – 56,8% (n=140) и гипореактивных – 21% (n=51). Из 90 пациенток с МС подгруппу А составили 17,7% (n=16) больных, подгруппу В – 57,8% (n=52) и 24% (n=22) – подгруппу С. Анализ данных исследования состояния естественного аутоиммунитета в зависимости от формы гиперандрогении выявил, что у большинства пациенток с НК-ВДКН (86%) иммунореактивность не нарушена. Среди пациенток групп с СПКЯ и в группе пациенток с метаболическим синдромом достоверно чаще отмечался гиперреактивный тип реагирования иммунной системы (51,8%) и положительно коррелировал со степенью выраженности гиперандрогении и инсулинорезистентностью. Гипореактивный тип иммунореактивности отмечался у пациенток в возрасте старше 35 лет, с высоким инфекционным индексом, длительностью бесплодия (ановуляции) более 8 лет, инсулинорезистентностью и ожирением (17,6%). Состояние иммунореактивности у пациенток с гиперандрогенией ранее не изучалось, а результаты данного исследования позволяют повысить эффективность терапии бесплодия у пациенток с ГА, так как очевидно, что иммунные нарушения у пациенток с ГА есть и они требуют коррекции. Содержание СЭФР в сыворотке крови обследованных пациенток с СПКЯ Полученные результаты исследования показали, что СПКЯ занимает лидирующее место в структуре различных форм гиперандрогении, составляя 64,7%. В последние годы все больше исследований посвящено ауто-паракринным механизмам овариального стероидогенеза в патофизиологии СПКЯ. В частности показана важная роль фактора роста эндотелия сосудов в патофизиологии СПКЯ и синдрома гиперстимуляции яичников, который часто осложняет различные консервативные методы стимуляции овуляции (Hurst BS, Hickman JM, Matthews ML, 2009). Анализ полученных данных показал, что в качестве порогового уровня СЭФР для пациенток с риском развития СГЯ является уровень 240 пг/мл. так как у 73,7% пациенток I группы и 30,9% пациенток II группы был уровень СЭФР ≥ 240 пг/мл. Для изучения взаимосвязи между содержанием СЭФР в сыворотке крови исследуемых пациенток и различными эхографическим показателями были выбраны наиболее значимые для ПКЯ критерии: объём яичников, количество антральных фолликулов и пиковая систолическая скорость кровотока (ПСС) в стромальных артериях яичников. Анализ результатов комплексного клинико-лабораторного обследования с показателями СЭФР позволил выделить факторы риска СГЯ.
Таким образом, результаты настоящего исследования позволяют разработать дифференцированный подход к выбору методов стимуляции овуляции и повысить эффективность лечения бесплодия. Результаты лечения Учитывая различный генез гиперандрогении, а также важную роль жировой ткани в нарушении гормонального и метаболического гомеостаза, результаты лечения обследованных больных представлены отдельно в зависимости от выделенных синдромов. Терапия бесплодия у пациенток с НК-ВДКН. I этапом терапии у 4 пациенток с ИР было лечение инсулинорезистентности метформином (сиофор), повышающим чувствительность периферических тканей к инсулину. Сиофор назначали по 1000-1500 мг в сутки в течение 3 - 6 мес. Контрольные исследования базальных и стимулированных глюкозой концентраций инсулина свидетельствовали о положительной динамике. Кроме того, у 2 пациенток уменьшилась длительность менструального цикла у 1 - тестирована овуляция по типу СЛНФ. Вторым этапом проводилась терапия, направленная на снижение синтеза андрогенов в надпочечниках глюкокортикоидами. Важным вопросом остается выбор глюкокортикоида. Наиболее часто для терапии НК-ВДКН используются гидрокортизон (кортеф), преднизолон и метипред. Прием таких глюкокортикоидов, как гидрокортизон, преднизолон, метипред, необходим для коррекции ГА у матери. Эти препараты не преодолевают плацентарный барьер и не угрожают подавлению функции коры надпочечников у здорового плода при наступлении беременности (Чагай Н.Б., Фадеев В.В., 2009). С целью коррекции НГА назначали метипред по 2-4 мг под контролем 17ОНП. Критериями эффективности лечения явились снижение концентраций 17ОНП в крови и восстановление овариальной функции, что тестировалось по базальной температуре и УЗ мониторингу фолликулогенеза. Пациенткам с неклассической формой ВДКН (n=44) назначали метипред по 2-4 мг в сутки продолжали в случае наступления беременности до 14-16 недель. На фоне лечения глюкокортикоидами беременность наступила у 30 пациенток. Остальным 12 больным в связи с тестированием НЛФ добавили клостил-бегит по 50 мг с 5 по 9 день цикла. Беременность наступила еще у 6 пациенток. Всем пациенткам планирование беременности проводили на фоне приема препаратов натурального прогестерона Дюфастон по 1х2 раза в день с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не столько восполнением дефицита прогестерона, сколько его иммуномодулирующим и антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют на предимплантационную подготовку эндометрия. Контрольные исследования показали снижение концентраций 17ОНП. Терапия метипредом рекомендуется до 14 - 16 недель гестации – срока окончательного формирования плаценты. Одной пациентке с НК-ВДКН с пониженным уровнем выработки эмбриотропных а-АТ наряду с Метипредом рекомендовали Амиксин по 250 мг в сутки – 2 дня, далее по 125 мг через день – 2- 4 недели внутрь; иммуномодуляторы: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней. У 4 пациенток беременность не наступила. Произведенная лапароскопия выявила трубно-перитонеальные факторы бесплодия. Беременность наступила еще у 2 пациенток. Таким образом, патогенетическая терапия надпочечниковой гиперандрогении у пациенток с НК-ВДКН способствовала восстановлению генеративной функции в 81,8 % (n=36) наблюдений, суммарная эффективность лечения бесплодия составила 86,4% (n=38). 81,2% беременностей МЕТИПРЕД 2-4 МГ\СУТ 11,6% n=44 СУММАРНЫЙ ПРОЦЕНТ БЕРЕМЕННОСТЕЙ 86,4% Терапия бесплодия у пациенток с СПКЯ. В I группе больных с нормальной массой тела СПКЯ установлен у 73% (119) пациенток и у 58,5% (127) пациенток II группы с избыточной массой тела. Среди всех обследованных больных с гиперандрогенией и нарушением генеративной функции СПКЯ диагностирован в 64,7% наблюдений. ГИ выявлена у 40,3% (48) пациенток без ожирения, у 85,8% (109) среди больных с ожирением. Учитывая важную роль гиперинсулинемии, которая снижает результаты стимуляции овуляции, I этап лечения включал комплексную метаболическую терапию, направленную на нормализацию массы тела и повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Метформин (сиофор) назначали 59 пациенткам I группы с ГИ по 500 мг два или три раза в сутки в течение 6 месяцев. На фоне лечения отмечено достоверное (р<0,05) снижение уровня стимулированного глюкозой инсулина при проведении ГТТ снижение концентрации общего тестостерона и ЛГ. Характер менструального цикла также изменился на фоне лечения метформином. У 18 пациенток наблюдали уменьшение длительности менструального цикла, в том числе у больных аменореей характер менструального цикла стал по типу олигоменореи. Несмотря на положительную динамику изменения в характере менструального цикла и гормонального статуса, овуляции не было ни у одной пациентки. Таким образом, медикаментозная терапия ГИ и ИР у пациенток с СПКЯ без ожирения эффективна в лечении метаболических нарушений. При этом нормализация эндокринно-метаболических нарушений не приводила к восстановлению овуляции и генеративной функции. Основным принципом консервативного лечения больных СПКЯ с ожирением является нормализация массы тела на фоне медикаментозной коррекции ИР с последующей стимуляцией овуляции. Снижение массы тела достигали редукционной диетой и физическими нагрузками. Наиболее частой ошибкой в ведении таких пациенток - проведение стимуляции овуляции, в том числе каутеризации ПКЯ при лапароскопии без нормализации массы тела, т.е. метаболических нарушений. Такая тактика лечения не только не эффективна, но и вредна, поскольку на фоне беременности возникают идентичные метаболические изменения, которые характерны для физиологии гестации и являются фоном для развития гестоза. Диетотерапия предусматривала создание в организме отрицательного энергетического баланса за счет ограничения каллоража до 1200 – 1800 ккал при соблюдении принципов сбалансированного питания. Калорийность потребляемой пищи снижали за счет уменьшения в ней количества углеводов до 100-150 г, жиров до 40-50 г в сутки в основном растительного происхождения. В рационе увеличивали суточное потребление белков (120-150 г), что снижало чувство голода и восполняло потерю белка, расходуемого в процессе неогликогенеза, активированного гиперинсулинемией. Этим же можно объяснить противопоказания к голодной терапии. Повышение физической активности является вторым важным компонентом немедикаментозной терапии метаболических нарушений. Эффективно повышая расход энергии, физическая нагрузка усиливает распад жиров и утилизацию глюкозы мышечной тканью, вызывая активацию ферментных систем биологического окисления. Пациенткам с вторичной аменореей и с длительностью цикла 60-120 дней назначали дросперинон-содержащие ОК (Ярина, Джес) метаболически инертные с антиандрогенным действием. На фоне диетотерапии в сочетании с физическими нагрузками, применением регуляторов нейромедиаторного обмена, ингибиторов желудочно-кишечной липазы у всех пациенток с ожирением и СПКЯ применяли медикаментозную терапию гиперинсулинемии метформином, направленную на повышение чувствительности периферических тканей к инсулину. Анализ результатов комплексной метаболической терапии свидетельствует о высокой ее эффективности не только в нормализации метаболических, но и эндокринологических нарушений у пациенток с ожирением. Наблюдали положительную динамику в изменении содержания инсулина при проведении ГТТ, снизились уровни общего тестостерона, ЛГ, изменение характера менструального цикла: у пациенток с аменореей II длительность менструального цикла составила 50-70 дней, а у больных с олигоменореей – 35-65. У 19 пациенток тестирована овуляция с НЛФ. Уменьшилось число больных резистентных к кломифену. II этапом было проведение стимуляции овуляции с учетом факторов риска развития СГЯ. У инсулинорезистентных пациенток стимуляция овуляции проводилась на фоне Метформина (1500 мг/с), а у больных с ожирением после редукции массы тела. Стимуляцию овуляции проводили с учетом выявленных факторов риска развития СГЯ. Больным из группы риска развития СГЯ по всем выявленным факторам, назначали антигонадотропную терапию аГнРГ или Марвелоном в пролонгированном режиме для достижения ребаунд-эффекта. АГнРГ – Люкрин-депо 3,75 мг или Бусерелин-депо 3,75 мг назначали 60 пациенткам парентерально по 1 инъекции один раз в 28 дней 4-6 инъекций на курс. Марвелон получали 28 пациентки в пролонгированном режиме 6 блистеров подряд без 7 дневных перерывов на менструацию. Выбор подобной схемы терапии основан на более выраженном подавлении гонадотропной функции гипофиза, поскольку в 7-дневный перерыв усиливается синтез ЛГ. В результате лечения беременность наступила у 24 (48,9%) и 14 (36%) пациенток, соответственно I и II группы. Отсутствие овуляции после подобной терапии косвенно указывает на резистентность к кломифену, поэтому, учитывая наличие факторов риска СГЯ, остальным 50 пациенткам проведена лапароскопия с каутеризацией стромы, после которой беременность наступила еще у 35 больных, что повысило частоту наступления беременности до 82,6% (85,7% и 79,5% соответственно I и II группы). Остальным пациенткам 69 пациенткам с низким риском развития СГЯ проводилась стимуляция кломифеном и/или гонадотропинами (Пурегон). Инсулинорезистентным пациенткам стимуляцию овуляции проводили на фоне терапии Сиофором (1500 мг/сутки). Кломифен цитрат назначали 35 пациенткам с 5 по 9 день цикла по 50-100 мг под контролем УЗ мониторинга роста доминантного фолликула, тестов на овуляцию или базальной температуры. Дюфастон назначали по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Беременность наступила у всех пациенток I группы и у 10 из 13 пациенток II группы на фоне стимуляции овуляции КЦ в дозе 100 мг. Дальнейшее увеличение дозы препарата не повышает частоту овуляции, но повышает риск развития СГЯ (Доброхотова Ю.Э., 2009; Fluker M., 2001). Комбинированная терапия КЦ и гонадотропинами проводилась у 34 пациенток только с II типом ПКЯ. Кломифен-цитрат назначали по 100 мг с 3 по 7 день цикла далее ежедневно подкожно водили по 50 ЕД Пурегона (рФСГ) по протоколу «step up» под ультразвуковым контролем растущих фолликулов. При наличии доминантного фолликула диаметром более 18 мм назначали Прегнил 5000 ед (хориогонин) и Дюфастон 20 мг/сутки на II фазу цикла. Лечение проводили в течение 3-4 циклов. Беременность наступила у 22 пациенток (64,7%). Доля больных, забеременевших в результате консервативной терапии (n=92) составила 58,6% или 37,4% от общего числа. При проведении консервативных методов лечения СГЯ легкой степени наблюдали только у 4 пациенток II группы (без факторов риска СГЯ) на фоне комбинированной стимуляции овуляции кломифеном и гонадотропинами, что свидетельствует о недостаточной изученности патогенеза развития СГЯ. Проведение консервативной терапии наиболее эффективно было у пациенток до 25 лет. Хирургическое лечение проведено 154 больным с СПКЯ (65 пациенткам, у которых консервативные методы стимуляции овуляции оказались неэффективны, и 49 пациенткам, которым ранее проводилась стимуляция овуляции без эффекта). При лапароскопии использовали методику разрушения стромы монополярным электродом по типу демедуляции, поскольку механизм хирургической стимуляции овуляции основан на максимальном удалении андрогенпродуцирующей стромы ПКЯ. В результате снижается внегонадный синтез эстрона и нормализуется чувствительность гипофиза к гонадолиберину. В послеоперационном периоде проводили УЗ мониторинг фолликулогенеза, определение овуляции по мочевым тестам или базальной температуре, назначали Дюфастон по 20 мг/сутки с 18 по 27 день цикла. Следует отметить, что у этих пациенток наблюдалось большинство ранее выделенных факторов риска развития СГЯ. В анамнезе СГЯ тяжелой степени на фоне терапии гонадотропинами (рФСГ) наблюдался у 11 (10,7% в группе с высоким риском развития СГЯ) пациенток, а СГЯ легкой и средней степени тяжести при стимуляции овуляции кломифеном в сочетании с хориогонином – у 55 (51,6%) больных. В послеоперационном периоде инсулинорезистентные пациентки продолжали прием Сиофора по 1500 мг/сутки, что повышает частоту наступления беременности. В результате хирургического лечения беременность наступила у 69 пациенток из 89, что составило 77,5% или 28,0% от общего числа больных и у 45 из 65, составляя 69,2% или 18,3% от общего числа больных. При планировании беременности всем пациенткам назначали Дюфастон на II фазу цикла и при наступлении беременности продолжали до 16-18 недель беременности. Патогенетическая обоснованность применения Дюфастона обусловлена не столько восполнением дефицита прогестерона, сколько его иммуномодулирующим (коррекция повышенного уровня выработки а-АТ) и антипростагландиновым эффектами, которые положительно влияют на предимплантационную подготовку эндометрия. Пациенткам с низким уровнем а-АТ (n=51) на фоне основной терапии назначали Амиксин по 250 мг в сутки – 2 дня, далее по 125 мг через день – 2- 4 недели внутрь; иммуномодуляторы: Полиоксидоний 12 мг интравагинально ежедневно 10 дней индивидуально повторным курсом, под контролем «ЭЛИ-П-ТЕСТ». Суммарный эффект от проведенного лечения (хирургического и консервативного) с учетом факторов риска развития СГЯ и коррекции аутоиммунитета составил 83,7%. |
Похожие:
 | Восстановление репродуктивного здоровья у больных с наружным генитальным эндометриозом Работа выполнена в гоу впо «Московский Государственный Медико- стоматологический университет Росздрава» | | Руководитель Миненкова Екатерина Игоревна учитель начальных классов |
| Программа составлена на основе программы по охране репродуктивного... Государственное казенное учреждение социального обслуживания Владимирской области |  | Методические указания по подготовке контрольных работ по дисциплине... Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| «Здоровье это всё, но всё без здоровья ничто» «Здоровье – это всё, но всё без здоровья – ничто». Эта сократовская мысль приобретает в наши дни большую актуальность. Охрана здоровья,... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель урока: ознакомление детей с различными формами правления государств, введение понятий монархия, республика, демократия |
| Особенности репродуктивного здоровья и микроценоза влагалища при... Работа выполнена на кафедре последипломного образования и семейной медицины гоу впо «Ульяновский государственный университет» | | Деревня голыгино Тема моей работы: «Екатерина II и её время в трудах отечественных историков XVIII – XIX вв.». Екатерина II алексеевна (21. 04. 1729... |
| Лечение кариеса с фотокомпозитом с учетом анестезии Восстановление коронковой части зуба с использованием штифтов, восстановление культи зуба | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В этой практической работе необходимо создать собственные графические объекты в виде горшочков с различными цветами и формами. Для... |
| Собрания Российской Федерации Доклад о положении детей в Российской Федерации Москва 2010 Здоровье женщин репродуктивного возраста, в том числе состояние здоровья беременных женщин 20 | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель: познакомить педагогов с различными формами самообразования в системе непрерывного повышения квалификации педагогов доу, дать... |
| План работы регионального агитпоезда «За здоровый образ жизни и здоровую... Осмотр пациентов, беседы по вопросам профилактики абортов, контрацепции, охраны репродуктивного здоровья | | Реферат Восстановление марсианской техники по роману Герберта Уэллса «Война миров» По окончанию моего реферата и по полученным из него сведениям будет вполне возможно восстановление марсианской техники, а точнее... |
| Онтологичность слова в творчестве Ф. М. Достоевского О значении слова “реабилитировать”: “Возрождение личности” в творчестве Ф. М. Достоевского – “восстановление в правах” и “восстановление... | | Елена бориславовна роль нарушений функции щитовидной железы при реализации... Роль нарушений функции щитовидной железы при реализации программ эко у пациенток с бесплодием |
