Новые функционализированные 2-гидроксифенил- 1,2,4-триазолы, 1,3,5-триазины и триазинобензимидазолы

3.2. Взаимодействие с диалкиламиноэтилхлоридами Ранее было обнаружено, что N-фенилзамещённые 1,2,4-триазолы обладают транквилизирующим, анальгетическим и противогипоксическим действием. С целью расширения ряда потенциально биологически активных N-замещенных 1,2,4-триазолов в реакцию алкилирования диалкиламиноэтилхлоридами [(2-хлорэтил)диэтиламином, 4-(2-хлорэтил)морфолином и 1-(2-хлорэтил)пиперидином)] были введены триазолы 3f,n,o-q, что привело к получению N-аминоэтилзамещенных триазолов 8a-i. Для повышения растворимости соединений 8a-i в воде и водно-органических средах они были выделены из реакции в виде гидрохлоридов (схема 9). Оказалось, что гетарилвинилзамещённые триазолы 3i-m, в отличие от арилвинилзамещённых 3f,n,o-q, не взаимодействуют с аминоэтилхлоридами как в ацетоне с мелкоизмельчённым NаОН, так и в ДМСО с NаН. Несмотря на наличие в молекулах 2-гидроксифенилзамещенных триазолов нескольких нуклеофильных центров, из реакции 9 с достаточно хорошими выходами (43-56%) были выделены только N-производные 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола 8a-i, что доказано данными их спектров ЯМР 1Н (COSY) и 13С. Рис. 3. Двумерный ЯМР 1Н спектр (COSY) соединения 8а. Из анализа двумерного спектра ЯМР 1Н (COSY) (рис. 3) соединения 8а в области 6.91-11.05 м.д., можно сделать вывод о том, что протон фенольного гидроксила взаимодействует с протоном, связанным с углеродом С(3) на что указывает появление корреляционных пиков. Для выяснения направления алкилирования 1,2,4-триазолов диалкиламиноэтилхлоридами был снят спектр монорезонанса ЯМР 13С соединения 8с. В полученном спектре сигнал углерода С(3) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6) фенольного заместителя проявляется в виде дублета (159.32 м.д., 3J=4.4 Гц), а сигнал углерода С(5) триазольного цикла в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНвинил и СН2, 152.86 м.д., 2J=4.8 Гц, 3J=1.2 Гц) проявляется в виде мультиплета, что доказывает прохождение реакции с образованием структуры N-производного 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола 8с. 3.2. Взаимодействие с 2-хлор-10-(хлорацетил)-10Н-фенотиазином Лекарственные препараты фенотиазинового ряда широко применяются в современной медицине. С целью синтеза соединений, содержащих фенотиазиновый фрагмент, нами разработан способ его введения в 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолы. Так, при кипячении 1,2,4-триазолов 3j,o,p с 2-хлор-10-(хлорацетил)-10Н-фенотиазином в ацетоне в присутствии поташа с высокими выходами получены новые гетероциклические системы 9a-c (схема 10). В спектрах ЯМР 1Н полученных производных фенотиазина из-за отсутствия элементов симметрии сигналы протонов прохиральной СН2 группы проявляются при 20 °С в виде двух уширенных дублетов. Такой вид этой группы сигналов при комнатной температуре обусловлен затруднённым амидным вращением вокруг связи С-N. В спектре ЯМР 13С соединения 9а сигнал углерода С(3) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6) фенольного заместителя проявляется в виде дублета (158.35 м.д., 3J=4.5 Hz), а сигнал углерода С(5) в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СН3 и СН2СО, 153.75 м.д., 2J=7.2 Гц, 3J=2.7 Гц) проявляется в виде мультиплета, что служит доказательством прохождения реакции c образованием структуры 9а. 3.6. Аминометилирование по Манниху Аминометилирование по Манниху 1,2,4-триазолов 3n,o приводит к морфолинометилзамещённым 1,2,4-триазолам 10a,b, представляющим интерес, прежде всего, в качестве потенциальных фармакологических препаратов (схема 11). Направление аминометилирования триазолов 3n,o было выяснено на примере соединения 10а, в спектре монорезонанса ЯМР 13С которого сигнал углерода С(3) триазольного кольца в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с протоном Н(6) проявляется в виде дублета (160.2 м.д., 3J=4.5 Гц), а углерода С(5) в результате дальнего спин-спинового взаимодействия с двумя группами протонов (СНвинил и СН2 154.25 м.д., 2J=5.0 Гц, 3J=2.6 Гц) проявляется в виде мультиплета, что доказывает образование в результате реакции Манниха N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола.10a,b. 3.5. Реакции тозилирования и сульфамоилирования Для расширения круга потенциально биологически активных веществ триазольного ряда были разработаны методы синтеза N-тозил- и N-сульфамоилзамещённых 1,2,4-триазолов. Так, при нагревании азолов 3a,d,f,l-n,o-q в пиридине с тозил- или сульфамоилхлоридом, были выделены целевые продукты 11a-d и 12a-h соответственно (схема 12). Состав и строение полученных соединений 11,12 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии и РСА (рис. 4) соединения 12d. На рисунке 4 приведена молекулярная структура соединения 12d по данным РСА, которая, как и в случае продуктов реакций алкилирования и аминометилирования, соответствует N-замещённым 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазолам. Рис. 4. Молекулярная структура соединения 12d по данным РСА. В кристалле молекула фактически плоская, за исключением SO2NMe2 группы. Торсионный угол, описывающий взаимное расположение фенольного заместителя относительно 5-членного гетероцикла равен 5.1, а диэдральный угол между плоскостями 4-метилтиофенилвинилиденового фрагмента и 5-членного гетероцикла составляет 10.2. Гидроксигруппа в кристалле участвует в образовании достаточно прочной внутримолекулярной O-H…N водородной связи (dH··· N 1.90 Å). Таким образом, изученные нами реакции электрофильного замещения (алкилирования, аминометилирования по Манниху, тозилирования и сульфамоилирования) в 2-гидроксифенил-1,2,4-триазолах протекают селективно с образованием исключительно N-производных 3-(2-гидроксифенил)-1Н-1,2,4-триазола. 3.7. Реакции ацилирования N-замещённых 1,2,4-триазолов С целью функционализации триазолов по фенольному гидроксилу осуществлены реакции ацилирования N-замещённых 1,2,4-триазолов 4а,с, 7b, 13 уксусным ангидридом в пиридине в результате чего с высокими выходами были получены О-ацетилпроизводные 14a-d (схема 13). Состав и строение полученных соединений 14 подтверждены данными элементного анализа, ИК, ЯМР 1Н спектроскопии. 4. Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием гуанидинов Ранее была показана возможность получения 1,3,5-триазинов рециклизацией перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния гуанидином и S-метилизотиомочевиной. С целью синтеза подобных гетероциклов, содержащих дополнительные фармакофорные арилвинильные и гетарилвинильные группы, нами были проведены исследования реакций солей 2 с гуанидинами. 4.1. Взаимодействие с гуанидином Взаимодействие перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния 2d,f,i-k,p,q (схема 14) с солями гуанидина происходит при комнатной температуре и с высокими выходами образуются ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещённые триазины 15a-g. Рециклизации перхлоратов с 1,3-бинуклеофилами, как и в случае, рассмотренном ранее (реакции с гидразин-гидратом), происходят по ANRORC схеме с первоначальной атакой аминогруппой второго положения оксазинового цикла. Поскольку полученные арилвинил и гетарилвинилзамещённые аминотриазины имеют в своём составе активные функциональные группы, то они представляют интерес не только для фармакологических испытаний, но и в качестве объектов для дальнейших химических превращений. 4.2. Взаимодействие с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином Рециклизации перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием гетарилгуанидинов до наших работ не были описаны в литературе. С целью синтеза новых биологически активных соединений нам удалось разработать методы получения ди- и тригетариламинов действием предварительно синтезированного 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина на перхлораты 4-оксо-1,3-бензоксазиния (схема15). В отличие от ранее проведённой рециклизации солей бензоксазиния действием гуанидина, реакция с 1,3-бензоксазолил-2-гуанидином проходит только при повышенной температуре и с более низкими выходами целевых веществ. Причиной, вероятно, являются стерические затруднения, препятствующие рециклизации и снижение нуклеофильности атомов азота первичных аминогрупп 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина вследствие электроноакцепторного действия гетарильного заместителя. Синтезированные гетероциклические системы 16a-d интересны в качестве потенциальных фармакологических препаратов. 4.3. Взаимодействие с бензимидазолил-2-гуанидином Нами обнаружено, что взаимодействие бензимидазолил-2-гуанидина с перхлоратами 4-оксо-1,3-бензоксазиния приводит к продуктам другого типа, чем в случае использования в этой реакции 1,3-бензоксазолил-2-гуанидина. Так, в результате данной реакции (см. схему 15) вместо ожидаемых бензимидазолиламино-1,3,5-триазинов 17 были получены конденсированные гетероциклические соединения 18a-g, структура которых доказана данными элементного анализа, ИК-, ЯМР 1Н спектроскопии и масс-спектрометрии, а для соединения 18с был проведен рентгеноструктурный анализ. Рис. 5. Кристаллографическая структура соединения 18с по данным РСА. Трициклическая 1,3,5-триазино[1,2-a]бензимидазольная система плоская, фенильный цикл наклонен к ней в среднем на 19о (рис. 5). В кристаллической ячейке соединения 18c присутствуют 4 молекулы, которые объединены за счет межмолекулярных водородных связей между атомами водорода аминогруппы и атомами азота гетероциклической системы. Вероятно, что в случае бензимидазолил-2-гуанидина реакция протекает по следующему механизму: бензимидазолил-2-гуанидин присоединяется по второму положению бензоксазинового цикла перхлоратов 1,2 с образованием бензоксазинона 19, который далее раскрывается до имида 20, циклизующегося в триазинобензимидазоламин 18 с отщеплением салициламида (схема 16). Ранее подобного рода деструкция перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния наблюдалось в их реакциях с индолом и о-фенилендиамином. Хотя некоторые представители триазинобензимидазоламинов описаны в литературе, тем не менее, предложенный нами метод синтеза позволяет не только существенно расширить ряд данных соединений, но и ввести в их структуру дополнительный гетероциклический фрагмент. 4.4. Взаимодействие с цианогуанидином Нами впервые была проведена рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния действием цианогуанидина, в результате которой с хорошими выходами (65-81%) получены ранее неизвестные арилвинил- и гетарилвинилзамещённые цианаминотриазины 21a-e (схема 17), содержащие несколько функциональных групп и способные к дальнейшим химическим превращениям. Состав и строение соединений 21a-e подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н спектроскопии. 5. Реакции 1,3,5-триазинов 5.1. Реакции цианамино-1,3,5-триазинов Наличие в молекулах цианаминотриазинов 21a-e цианамидной группы определяет их специфические химические свойства, характерные, как и следовало ожидать, для NH-кислот и нитрилов. Нами было установлено, что рециклизация перхлоратов 4-оксо-1,3-бензоксазиния под действием 1,3-бензимидазолил-2-гуанидина не приводит к бензимидазолиламино-1,3,5-триазинам 17 (см. раздел 4.3.). Однако, триазины 17a,b удалось получить в результате двухчасового кипячения в уксусной кислоте цианаминотриазинов 21a,b c о-фенилендиамином (схема 18). С помощью данных ИК, ЯМР 1Н спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа было установлено, что продуктами реакции 18 являются бензимидазолиламино-1,3,5-триазинами 17a,b. Нами разработана методика синтеза триазолиламинотриазинов 22a-c по схеме 18. Так, в результате нагревания (90 ºС, ДМФА) цианаминотриазинов 21a,b, содержащих активную CN группу, с гидразидами карбоновых кислот получены целевые продукты 22a-c. Очевидно, реакция протекает по следующему механизму: на первой ее стадии происходит образование биполярного иона 23, который при нагревании претерпевает перегруппировку Велера с образованием гуанидина 24. Образующийся интермедиат 24 легко замыкается в соответствующий триазол 22 (схема 19). При кипячении в бутиловом спирте в присутствии ледяной уксусной кислоты соединений 21a,b с азидом натрия в течение недели с хорошими выходами получены тетразолиламинотриазины 25a,b (схема 18). Поскольку цианаминотриазины являются NH-кислотами, то в ацетоне под действием КОН они образуют соответствующие соли, алкилирование которых, например, бромистым аллилом приводит к ожидаемым N-аллилцианотриазинам 26a-c. Состав и строение соединений 22, 25, 26 подтверждены данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1 Н спектроскопии.

Похожие:

	Моу: сош №15 Новые открытия, новые таланты, новые знания! Самостоятельные занятия (работа над коллективными и индивидуальными проектами, курсовые работы)		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Новые рубежи! Новые открытия! Новые друзья! Интересные дела и встречи! Можно продолжать бесконечно и стремительно говорить, говорить,...
	Главная задача образовательной политики страны обеспечение современного... Новые условия развития экономики и общества предъявляют новые требования к качеству образования. Как одна из мер по его повышению...		Программа курса повышения квалификации профессорско-преподавательского... Большая часть пользователей не успевают за этим развитием технологий. Новые технологии – новые правила обработки и соответственно...
	«красота и симметрия» Охватывает всё новые и новые области”		Инновационного педагогического опыта Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности)
	Роль исследовательской деятельности в реализации межпредметной связи... Сь вчера фантастикой, сегодня приходится осваивать в срочном порядке. Новые условия жизни выдвигают новые требования и открывают...		Противоречия, новые средства обучения новые условия образовательной деятельности, др Моу «Старотеризморгская средняя общеобразовательная школа», Старошайговский район, рм
	Реферат по краеведению на тему «Проблемысела» Время и окружающая действительность ставят перед человеком новые и новые проблемы, задают множество вопросов		Парадоксы науки ...
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)		Компетентностный подход в обучении географии в рамках перехода на новые фгос ООО В условиях введения Стандарта нового поколения перед современной школой поставлены новые задачи
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источник изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Источники изменений (противоречия, новые средства обучения, новые условия образовательной деятельности, др.)