Реферат
на тему:
"Наследственные болезни человека
и возможности их лечения"
Автор:
(…курс, …факультет)
Руководитель:
Оглавление
Введение..………………………………………………………………….…...3
глава i. Причины наследственных заболеваний и механизм развития нарушений……………………………………………………...…….……......4
i.1. генные мутации………………………………….……………….…6
i.2 Хромосомные мутации………………………….…………….…….8
I.3 Геномные мутации…………………………………….……….….…9
Глава II. Общая характеристика наследственных болезней…..…..…..10
II.1. Сроки манифестации наследственных болезней…………...…...11
II.2. Хронический характер …………………………………………...11
II.3. Вовлеченность многих органов и систем в патологический процесс при наследственных заболеваниях.…………………………12
II.4. Семейный характер наследственных заболеваний…………….12
II.5. Специфические симптомы наследственных болезней…..….…12
II.6. Устойчивость НБ к наиболее распространённым методам терапии.………………………………………………………………....13
II.7. Клинический полиморфизм НБ человека…….……….……..….13
глава III. классификация наследственных заболеваний…….……….14
III.1. Генные болезни ………………………………………………….14
iii.1.1. характеристика …………………………….…………...14
III.1.2. Принципы классификации……………….……………..15
III.2. Хромосомные болезни и их характеристика…………………..18
III.2.1 Количественные нарушения аутосом…………….…….18
III.2.2. Количественные нарушения половых хромосом….….21
III.2.3 Структурные нарушения аутосом……………………...24
III.3. Мультифакториальные заболевания …………………………...24
III.4. Болезни с нетрадиционным типом наследования..….…...…....25
III.5. Генетические болезни соматических клеток………………...…25
Глава IV. Мутагены………………………………………………………....26
Глава V. Методы диагностики и профилактика………………….………………………………….…............27
Глава VI. Возможности лечения……………………..……….…………....28
заключение…………………………………………………………………...30
Список использованной литературы…………………………………......31
Приложения…………………………………………………………………..31
Введение
Отчего человек болеет? Этот вопрос всегда интересовал как врачей, так и самих пациентов. Тысячи лет наблюдений и опытов, заблуждений и гипотез позволили учёным установить причины множества болезней, а значит, эффективнее лечить больного или предотвращать заболевание здорового. И всё же ряд недугов долгое время оставались непознанными. Они преследовали семьи из поколения в поколение и считались не иначе как фамильными проклятиями. До появления генетики вопрос о наследственной природе того или иного заболевания оставался довольно запутанным. К наследственным болезням нередко относили, например, сифилис: дети страдающих этой болезнью женщин часто были поражены ею от рождения. Хотя ещё в 1814 году лондонский врач Адамс справедливо предположил, что в данном случае дело не в наследственности, а в специфическом пути заражения: возбудитель болезни проникает из материнского организма в плод во время беременности. С другой стороны, у медиков не было оснований относить к наследственным болезням, например, синдром Дауна, описанный еще в 1866 году. Дети с этим синдромом рождались у совершенно здоровых родителей, а сами, как правило, потомства не оставляли. Так продолжалось до тех пор, пока не появилась наука генетика.
Проблема здоровья людей и генетика тесно связаны. Ученые-генетики пытаются ответить на вопрос, почему одни люди подвержены различным заболеваниям, а другие остаются здоровы. В основном это связано с наследственностью каждого человека, т.е. свойствами его генов. В последние годы отмечаются быстрые темпы развития медицинской генетики. Это объясняется многими причинами, в том числе и резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения. Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет хромосомные болезни составляют 2-3%, генные – 8-10%, мультифакториальные – 40%. Следует отметить, что число НБ с каждым годом растёт, отмечаются новые формы наследственной патологии. Именно поэтому целью данной работы является изучение причин возникновения наследственных заболеваний человека, их характера, а также возможности лечения и профилактики в современном обществе.
Причины наследственных заболеваний
По-настоящему наследственными можно считать только такие болезни, причиной которых являются те или иные изменения наследственного материала, то есть поломки в генетическом аппарате.
Мутации являются начальным звеном патогенеза наследственных болезней, которых насчитывается около 2000. По виду клеток, в которых произошли изменения, мутации можно разделить на гаметические (генеративные – мутации в половых клетках, которые наследуются и, как правило, обнаруживаются во всех клетках потомков, ставших их носителями) и соматические (мутации в неполовых клетках организма, проявляющиеся у того индивида, у которого они возникают, и не наследующиеся следующим поколениям индивида). Если соматическая мутация возникает на ранних стадиях дробления зиготы (не с первого деления), возникают клеточные линии с различными генотипами. Чем раньше в онтогенезе происходит соматическая мутация, тем больше клеток и соответственно ткани несёт данную мутацию. Подобные организмы называют мозаичными.
В соответствии с уровнем организации наследственных структур различают генные, хромосомные и геномные мутации.
I.1. Генные мутации
Генные мутации называют ещё «точковыми» мутациями. Они представляют собой молекулярные изменения структуры ДНК. К мутациям генов относят любые изменения молекулярной структуры ДНК, независимо от локализации и влияния на жизнеспособность. В соответствующем участке ДНК эти изменения касаются нуклеотидов, входящих в состав гена. Такие изменения нуклеотидного состава гена могут быть следующих типов:
Любое из перечисленных изменений приводит к изменению триплета (триплетов) в и-РНК, а это влечёт за собой изменение состава аминокислот в полипептиде, т.е. приводит к нарушению синтеза нормальной молекулы белка. Например, много сведений об изменении гена дало исследование гемоглобина. Было установлено, что при тяжёлом заболевании – серповидноклеточной анемии – эритроциты содержат аномальный гемоглобин (HbS) и имеют необычную, отличающуюся от нормальной, форму. Нормальный гемоглобин (HbA)содержит четыре полипептидные цепи. Различие HbA и S заключается лишь в замене одного аминокислотного остатка, а именно глютаминовой кислоты, на валин в шестом положении аминокислотной цепи. Последовательность аминокислот в начальном участке цепи нормального (HbA) изменённого (HbS) гемоглобина следующая:
|
1
|
2
|
3
|
4
|
5
|
6
|
7
|
8
|
HbA
|
Вал
|
Гис
|
Лей
|
Тре
|
Про
|
Глю
|
Глю
|
Лиз
|
HbS
|
Вал
|
Гис
|
Лей
|
Тре
|
Про
|
Вал
|
Вал
|
Лиз
|
Глютаминовую кислоту кодирует в мРНК триплет ГАГ. Изменения в мРНК, ответственное за включение валина вместо глютаминовой кислоты, состоит в замене одного нуклеотида, а именно А на У, вследствие чего получается триплет ГУГ, кодирующий валин. На этом основании можно заключить, что в структурном гене ДНК, кодирующем цепь гемоглобина, семнадцатый нуклеотид, в норме представленный Т, заменён на А. В данном случае замена одной аминокислоты в пептиде существенно изменяет свойства глобина, входящего в состав гемоглобина, у человека развиваются признаки серповидно-клеточной анемии (снижается способность гемоглобина связываться с молекулами кислорода). Здесь мы вправе говорить о missense-мутации (замена основания в кодоне).
В некоторых случаях замена одного основания на другое может привести к появлению одного из нонсенс-триплетов (АТТ, АТЦ, АЦТ), не шифрующего никакой аминокислоты – nonsense-мутация. Последствием такой замены нуклеотида в кодирующей части гена будет прерывание синтеза пептидной цепи. Таким образом, мутации по типу замены оснований могут возникать как в результате спонтанных изменений структуры основания в одной из цепей уже существующей двойной спирали ДНК, так и в ходе репликации во вновь синтезируемой цепи. В случаях с мутациями со сдвигом рамки считывания (фреймшифтов), которые составляют значительную долю спонтанных мутаций, происходит выпадение (делеция) или вставка (инсерция) в нуклеотидную последовательность ДНК одной или нескольких пар комплементарных нуклеотидов (этому способствуют различные химические вещества), воздействующие на генетический материал (см. глава IV), в результате изменяется аминокислотная последовательность белка и соответственно его свойства.
Принципиальным и отличительным для генной мутации является то, что она 1) приводит к изменению генетической информации, 2) передаётся от поколения к поколению. Эффектом генной мутации может быть синтез аномального белка, отсутствие или недостаток первичного продукта.
I.2. Хромосомные мутации
Изменение количества вещества какой-то части генетической информации в сторону избытка или недостатка (генетический дисбаланс) расстраивает ход нормальной реализации генетической программы развития, так как изменяется количественное соотношение генов, меняется характер их функционирования в связи с изменением взаимного расположения в хромосоме или с переходом в другую группу сцепления. Такой процесс возможен под влиянием различных воздействий (мутагенных факторов), вызывающих в последующем времени неравномерный кроссинговер, разрывы хромосом, разрывы с соединением фрагментов, копирование генов и перенос в другие участки хромосом, то есть изменения их структуры.
По характеру изменения генотипа хромосомные мутации можно классифицировать следующим образом (см. приложение 1). Различают 2 большие группы: внутрихромосомные и межхромосомные мутации.
Внутрихромосомные мутации – это абберации в пределах одной хромосомы. К ним относят: а) делеции – утрата одного из участков хромосомы, которая может обусловить нарушение эмбриогенеза и формирование множественных аномалий развития ( например, делеция в регионе короткого плеча 5-й хромосомы, обозначаемая 5р-, приводит к недоразвитию гортани, порокам сердца, отставанию умственного развития). Этот симптомокомплекс известен как синдром «кошачьего крика», поскольку у больных детей в связи с аномалиями гортани плач схож с кошачьим мяуканьем; б) инверсии (в результате двух точек разрывов хромосомы образовавшийся фрагмент встраивается на прежнее место после поворота на 180º. Нарушается только порядок расположения генов); в) дупликации – удвоение (умножение) какого-либо участка хромосомы (например, трисомия по одному из коротких плеч 9-й хромосомы обусловливает множественные пороки, включая микроцефалию, задержку физического, психического, интеллектуального развития).
Межхромосомные мутации (мутации перестройки) – обмен фрагментами между негомологичными хромосомами. Такие мутации получили название транслокации, среди которых выделяют реципрокные (2 хромосомы обмениваются фрагментами), нереципрокные (фрагмент одной хромосомы транспортируется на другую) и робертсоновские транслокации («центрическое» слияние), представляющие соединение двух акроцентрических хромосом в районе их центромер с потерей коротких плеч.
I.3. Геномные мутации
К геномным мутациям относятся анеуплоидии и изменение плоидности структурно неизмененных хромосом. Выявляются такие мутации цитогенетическими методами.
Анеуплоидия – изменение (уменьшение – моносомия, увеличение – трисомия) числа хромосом в диплоидном наборе, некратное гаплоидному (2n+1, 2n-1 и т.д.)
Полиплоидия – увеличение числа хромосом, кратное гаплоидному (3n, 4n, 5n).
У человека полиплоидия, а также большинство анеуплоидий являются летальными мутациями. К наиболее частым геномным мутациям относят: трисомия – наличие трёх гомологичных хромосом в кариотипе (например, по 21-й паре, при синдроме Дауна, по 18-й паре при синдроме Эдвардса, по 13-й паре при синдроме Патау; по половым хромосомам: XXX, XXY, XYY); моносомия – наличие только одной из двух гомологичных хромосом. При моносомии по любой из аутосом нормальное развитие эмбриона невозможно. Единственная моносомия у человека, совестимая с жизнью, - моносомия по X-хромосоме – приводит к синдрому Шершевского-Тернера (45, X0).
Причиной, приводящей к анеуплоидии, является нерасхождение хромосом во время клеточного деления при образовании половых клеток или утрата хромосом в результате анафазного отставания, когда во время движения к полюсу одна из гомологичных хромосом может отстать от всех других негомологичных хромосом. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разделения хромосом или хроматид в мейозе и митозе. Утрата хромосом может приводить к мозаицизму, при котором имеется одна эуплоидная (нормальная) клеточная линия, а другая – моносомная.
Нерасхождение хромосом наиболее часто наблюдается во время мейоза. Хромосомы, которые в норме должны делиться во время мейоза, остаются соединенными вместе и в анафазе отходят к одному полюсу клетки. Таким образом, возникают 2 гаметы, одна из которых имеет добавочную хромосому, а другая не имеет этой хромосомы. При оплодотворении гаметы с нормальным набором хромосом гаметой с лишней хромосомой возникает трисомия (в клетки присутствуют три гомологичные хромосомы), при оплодотворении гаметой без одной хромосомы возникает зигота с моносомией. Если моносомная зигота образуется по какой-либо аутосомной (не половой) хромосоме, то развитие организма прекращается на самых ранних стадиях развития.
II. Общая характеристика наследственных болезней
Несмотря на многообразие клинической картины наследственных заболеваний, можно выделить их общие черты, что позволяет выявить или исключить наличие патологии у обследуемого. Основой формирования общности клинических характеристик различных форм наследственных болезней является генетический контроль ключевых звеньев обмена веществ морфогенетических процессов.
Хотя наследственные заболевания, как и любые другие болезни, имеют свои характерные черты, нельзя рассматривать каждую особенность как нечто абсолютное: только наличие характерных черт в целом позволяет заподозрить наследственную патологию у пациента.
II.1. Сроки манифестации наследственных болезней
Большинство НБ распознаются в перинатальном и раннем детском возрасте благодаря методам изучения наследственности человека. Как правило, первые симптомы заболевания диагностируются с рождения или вскоре после него. Например, некоторые наследственные синдромы, сопровождающиеся пороками развития (расщелина губы или нёба, полидактилия, аплазия мышц передней брюшной стенки и др.), могут быть заподозрены с момента рождения ребёнка. Примерами раннего проявления (или врожденного характера) наследственных болезней могут быть все хромосомные синдромы, ахондроплазия и ряд других поражений скелета. Однако первые клинические проявления НБ могут выявляться в более поздних возрастных группах.
Сроки манифестации моногенных болезней
Данные свидетельствуют, что 25% всех генных болезней развиваются внутриутробно. К 3 годам проявляется ещё 50% всех генных болезней. Вместе с тем НБ с поздними сроками проявления (болезнь Альцгеймера, хорея Гантингтона). Следует отметить, что с возрастом частота моногенных болезней будет снижаться, а доля заболеваний, для проявления которых необходимо участие факторов среды, увеличиваться, что можно объяснить снижением в течение жизни вклада наследственных факторов в развитие заболевания.
II.2.Хронический характер
Для НБ, начинающихся в любом возрасте, характерно хроническое течение с постоянным ухудшением общего состояния и нарастанием негативных симптомов (прогредиентность). Генетической основой такого характера являются, как правило, два феномена: 1) непрерывность функционирования патологического гена, приводящая к нарушению нормального развития; 2) отсутствие продукта мутантного гена, обусловливающее развитие декомпенсированных состояний.
II.3. Вовлеченность многих органов и систем в патологический процесс при наследственных заболеваниях
Практически для всех форм наследственной патологии характерна множественность поражений. В первую очередь это обусловлено плейотропным (множественным) действием гена. Например, при синдроме Марфана поражаются костная, сердечно-сосудистая система и органы зрения, при галактоземии вовлечены печень, ЦНС, зрение.
II.4. Семейный характер наследственных заболеваний
Для большого числа НБ характерны повторные случаи аналогичной патологии у членов одной семьи. Распределение больных по полу и в поколениях осуществляется согласно менделеевским закономерностям. Вместе с тем наличие заболевания только у одного из членов родословной (спорадический случай) не исключает его наследственного характера, так как данная ситуация может быть обусловлена наличием новой доминантной мутации (произошедшей в X-хромосоме родителя), явлением неполной пенетрантности доминантного гена, гетерозиготностью родителей, наличием рецессивной X-сцепленной патологии.
II.5. Специфические симптомы наследственных болезней
Наличие редких специфических симптомов или их сочетаний дает повод подумать о наследственной или врожденной природе заболевания. В некоторых случаях симптомы проявления генов. Не имеющие какого-либо клинического значения, являются опорными в постановке диагноза и, следовательно, оправданного выбора терапии. Например, обнаружение насечек на мочке уха у ребёнка с макроглоссией и расхождением прямых мышц живота является решающим для постановки диагноза синдрома Беквита-Видемана.
II.6. Устойчивость НБ к наиболее распространённым методам терапии
Эта особенность объясняется тем, что во многих случаях исправить первичные звенья патогенеза заболеваний не всегда удается, а также тем, что симптомы НБ часто принимаются за собственно заболевание, что обусловливает безуспешность использования стандартных схем, подходов и методов терапии. Но важно подчеркнуть, что перечисленные особенности не являются абсолютными критериями наследственного заболевания.
II.7. Клинический полиморфизм НБ человека
Многочисленность клинических и лабораторных проявлений любого заболевания и их разнохарактерность охватываются понятием полиморфизм. Например, у части больных синдромом Марфана можно диагностировать со стороны сердечно-сосудистой системы пролапс митрального клапана, а у других – аневризму аорты. Со стороны органов зрения может отмечаться подвывих хрусталика, а может быть миопия слабой степени. О клиническом полиморфизме можно говорить в отношении генетически определенной наследственной формы. Причины клинического полиморфизма могут быть как генетическими, так и средовыми. К генетическим можно отнести действие генов-модификаторов на проявление патологически измененного гена и сложную систему разнообразных взаимодействий между ними. Кроме того, разнообразие клинического проявления наследственных заболеваний может зависеть от факторов среды, в которой развивается организм и которая влияет на проявление патологически измененных генов.
|
