Синдром гиперпролактинемии у женщин и мужчин: клиника, диагностика, лечение. (14.

Методы лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин. Лечение гиперпролактинемии при которой в сыворотке крови преобладает Мон ПРЛ направлено на достижение восстановления нормальной концентрации ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии пролактиномы - уменьшение массы опухоли. Из обследованных нами больных медикаментозное лечение получали 539 пациентов Каберголин в лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин. К Рис. 7 большим достижениям в контроле за уровнем ПРЛ - относится разработка и внедрение в клиническую практику селективного агониста дофамина – каберголина (Достинекса). Каберголин является дофаминергическим эрголиновым производным, обладает выраженным и длительным ПРЛ - снижающим эффектом. Препарат ингибирует секрецию D2-дофаминовых рецепторов лактотрофных клеток гипофиза. Снижение уровня ПРЛ в сыворотке крови отмечается через 3 часа после приема Каберголина и сохраняется в течение 7-28 дней. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается через 0,5-4 часа. Период полувыведения, оцениваемый по скорости выделения с мочой, составляет 63-68 часов у здоровых и 79-115 часов у больных с гиперпролактинемией. В Рис. 8 следствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 недели. Каберголин на 41-42 % связан с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение Каберголина. И Рис. 9 з всех пациентов в нашем исследовании, с и без оперативного лечения Каберголин получали 353 больных из них 304 женщины и 49 мужчин. Пациенты, принимавшие комбинированное лечение из статистического анализа исключены. Монотерапию Каберголином получали 318 больных: 275 женщин и 43 мужчины. Среди женщин, получавших терапию Каберголином, у 142 была микроаденома, у 63 макроаденома, у 70-гиперпролактинемия неопухолевого генеза. Среди мужчин у 15 была микроаденома, у 23 макроаденома, у 5 гиперпролактинемия неопухолевого генеза. Уровень общего ПРЛ в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлен на рис.7 Восстановление менструального цикла у женщин наблюдалось в 76,7%, галакторея уменьшилась или исчезла у 63% , у 24,7% наступила беременность. У мужчин восстановление потенции произошло в 30% случаев. Согласно полученным данным, представленным на рис.7 медиана ПРЛ в общей группе обследованных больных до лечения - 2157,5 мЕд/л минимум - 610 мЕд/л, максимум - 48527 мЕд/л, нижний квартиль - 1334 мЕд/л, верхний квартиль - 3987 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после лечения: 415,5 мЕд/л, минимум - 22 мЕд/л; максимум 11284 мЕд/л; нижний квартиль - 251 мЕд/л; верхний квартиль 562 мЕд/л. В группе мужчин с синдромом гиперпролактинемии медиана уровня общего ПРЛ до лечения составляла 2652 мЕд/л, минимум - 610 мЕд/л, максимум - 48527 мЕд/л, нижний квартиль - 1220 мЕд/л, верхний квартиль - 7900 мЕд/л, после лечения соответственно: 385 мЕд/л; 50 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 235 мЕд/л; 500 мЕд/л. В Рис. 10 группе женщин с синдромом гиперпролактинемии медиана уровня ПРЛ составляла - 2140 мЕд/л, минимум - 615 мЕд/л, максимум - 43873 мЕд/л, нижний квартиль - 1335 мЕд/л, верхний квартиль - 3777 мЕд/л, после лечения соответственно - 423 мЕд/л; 22 мЕд/л; 11284 мЕд/л; 254 мЕд/л; 590 мЕд/л Нормализация уровня общего ПРЛ на фоне лечения Каберголином произошла у 72,3% больных, при этом Мон ПРЛ нормализовался у 83,1%, медиана Мон ПРЛ - 1380 мЕд/л, минимум - 70 мЕд/л, максимум - 38000 мЕд/л, нижний квартиль - 919 мЕд/л. Верхний квартиль - 3005 мЕд/л, после лечения – соответственно - 317,5 мЕд/л; 2,5 мЕд/л; 10155,6 мЕд/л; 176,0 мЕд/л; 480 мЕд/л. Уровень тестостерона у мужчин до и после лечения Каберголином представлен на рис.8. Уровень тестостерона до лечения был достоверно ниже, чем после. Медиана тестостерона до лечения 9,3 нмоль/л; минимум- 0,9 нмоль/л; максимум - 31,6 нмоль/л; нижний квартиль - 5,9 нмоль/л; верхний квартиль- 12,0 нмоль/л; после лечения соответственно: 12,0 нмоль/л; 0,9 нмоль/л; 26,3 нмоль/л; 9,1 нмоль/л; 16,7 нмоль/л. Объем опухоли при микро и макроаденомах представлен на рис. 9 и 10. У женщин медиана объема опухли до лечения 100,97 мм3, минимум 7,95 мм3, максимум-32553,6 мм3; нижний квартиль - 23,4 мм3, верхний квартиль 690,36 мм3, после лечения соответственно - 63,59 мм3; минимум- 7,95 мм3; максимум - 12813,5 мм3; нижний квартиль - 7,95 мм3; верхний квартиль - 203,97 мм3. Отмечена статистическая достоверность полученных результатов р=0,000001. Медиана объема опухоли у мужчин до лечения - 674,67 мм3, минимум - 7,95 мм3; максимум - 18671,10 мм3, нижний квартиль - 100,97 мм3, верхний квартиль - 1882,8 мм3, после лечения соответственно: 311,94 мм3; минимум - 7,95 мм3, максимум - 24986,33 мм3, нижний квартиль - 7,95 мм3, верхний квартиль - 1493,7 мм3, статистическая достоверность полученных результатов р=0,000002 Полученные результаты свидетельствуют о том ,что Каберголин нормализует или существенно снижает уровень пролактина, одновременно уменьшая размеры опухоли. Абергин в лечении синдрома гиперпролактинемии. Новый оригинальный лекарственный препарат - Абергин, создан Московским Агроцентром НПО Вилар. Он относится к группе агонистов дофамина и является единственным отечественным средством, стимулирующим дофаминовые рецепторы в гипоталамусе. Абергин оказывает ингибирующее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, прежде всего пролактина. Фармакологические исследования показали, что абергин, представляющий собой композицию двух изомеров эргокриптина, обладает более продолжительной пролактинингибирующей и нейротропной активностью по сравнению с бромкриптином и относится к малотоксичным веществам. В общей группе обследованных абергин принимали 74 пациента. Нами проведено сравнительное перекрестное исследование абергина и бромокриптина, в котором участвовало 40 женщин с синдромом гиперпролактинемии. В результате лечения уровень пролактина достоверно снизился у пациенток обеих групп. Медиана ПРЛ в группе обследованных больных, которые вначале принимали бромокриптин – 1394 мЕд/л, минимум - 622 мЕд/л, максимум – 20000 мЕд/л, нижний квартиль - 1100 мЕд/л, верхний квартиль – 2729 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после 6 месяцев лечения бромокриптином 695 мЕд/л, минимум - 123 мЕд/л; максимум 11284 мЕд/л; нижний квартиль - 450 мЕд/л; верхний квартиль 1200 мЕд/л. Уровень ПРЛ через 6 месяцев после замены бромокриптина на абергин составил - 533 мЕд/л, минимум - 123 мЕд/л, максимум - 11284 мЕд/л, нижний квартиль - 423 мЕд/л, верхний квартиль - 810 мЕд/л. Медиана ПРЛ в группе обследованных больных, которые вначале принимали абергин - 1328 мЕд/л, минимум - 707 мЕд/л, максимум - 7600 мЕд/л, нижний квартиль - 838 мЕд/л, верхний квартиль – 1747 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после 6 месяцев лечения абергином 432 мЕд/л, минимум - 131 мЕд/л; максимум 5150 мЕд/л; нижний квартиль - 331 мЕд/л; верхний квартиль 580 мЕд/л. Уровень ПРЛ через 6 месяцев после замены абергина на бромокриптин составил - 643 мЕд/л, минимум - 131 мЕд/л, максимум - 8340 мЕд/л, нижний квартиль - 423 мЕд/л, верхний квартиль - 1200 мЕд/л. Полученные по данным клинико-лабораторного анализа результаты свидетельствуют, о том, что статистически достоверных различий в сравнении этих препаратов не обнаружено. Абергин не уступает по своей эффективности бромокриптину, а в отдельных случаях показаны его преимущества. Клинические и диагностические особенности пролактинсекретирующих опухолей у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина. Нет единого подхода к понятию резистентности. В большинстве проводимых исследований, призванных оценить и оптимизировать консервативную терапию гиперпролактинемии, эффект от лечения определялся по нормализации уровня пролактина и невозможности достичь уменьшения аденомы на 50% (Molitch M.E. и соавт. 2005). В отношении нормализации уровня пролактина терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 30% случаев. При оценке эффективности Каберголина резистентность к терапии отмечается у 10-15% пациентов (Verhelst J. И соавт. 1999, Molitch M.E. 2003). Из обследованных нами больных 16 отнесены к группе резистентных к лечению - 2 мужчин и 9 женщин, только в 1 случае была микроаденома, а в остальных - макроаденомы, 5 больным проводилось оперативное лечение, одному дважды. 13 лечились Каберголином, 3 –агонистами дофамина короткого действия. На фоне лечения, в общем, по группе отмечено статистически значимое снижение уровня общего ПРЛ, но нормализации его ни в одном случае не отмечено. Медиана уровня общего ПРЛ до лечения 8410,0 мЕд/л, минимум-2373,0 мЕд/л, максимум - 29900мЕд/л, нижний квартиль - 3668,5 мЕд/л, верхний квартиль - 16230 мЕд/л, после лечения соответственно-2009 мЕд/л; 543 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 1342 мЕд/л; 4675 мЕд/л. Анализ клинических признаков больных, принимавших медикаментозное лечение (из расчета исключены пациенты, имевшие оперативное лечение) показал, что наблюдается их уменьшение через 12 месяцев лечения, однако достоверных различий между ними до и после лечения не выявлено. Так, например, наиболее часто встречающееся в этой группе больных среди женщин нарушение менструального цикла, после лечения наблюдалось реже - 9.4% по сравнению с 10,5%, но это статистически недостоверно, критерий точный Фишера p=0,3998. Анализ клинических признаков до и после лечения у резистентных к агонистам дофамина больных представлен на рис.11. Рис. 11 Анализ объема опухоли у обследованных больных показал, что отмечается его достоверное уменьшение в целом по группе, но это наблюдается за счет пациентов, которым было проведено оперативное лечение, рис. 12. Наличие гиперпролактинемии в сочетании с отсутствием или стертой клинической картиной заболевания может быть связано с повышением Мон ПРЛ. При подозрении на резистентность к терапии агонистами дофамина следует исключить феномен макропролактинемии. И Рис. 12 сследование макропролактина в обследованной группе показало, что только у одной из обследованных он составил 61,3%. Медиана уровня ПРЛ до лечения у больных, которым проводилось определение Мон ПРЛ (9 больных) составила - 9882 мЕд/л, минимум-2373 мЕд/л, максимум-29900 мЕд/л, нижний квартиль - 6938 мЕд/л, верхний квартиль-16460 мЕд/л. Медиана уровня ПРЛ после лечения - 4023 мЕд/л, минимум-823 мЕд/л, максимум - 9296 мЕд/л, нижний квартиль-1391 мЕд/л, верхний квартиль-7900 мЕд/л. Уровень Мон ПРЛ в общем по группе до лечения-7870 мЕд/л, минимум-2259 мЕд/л, максимум-19200 мЕд/л, нижний квартиль-6194 мЕд/л, верхний квартиль-14000 мЕд/л. Медиана уровня Мон ПРЛ после лечения -3700 мЕд/л, минимум-789 мЕд/л, максимум-8997,3 мЕд/л, нижний квартиль-1280 мЕд/л, верхний квартиль-4760 мЕд/л. Таким образом, резистентность к терапии агонистами дофамина выявлена у 5,03% пациентов она не связана с наличием макропролактинемии. Оперативное лечение и лучевая терапия, имеющиеся в распоряжении современного врача, далеко не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии заболевания. Разработка новых фармакологических подходов к этой категории больных требует дальнейшего исследования. На фоне приема каберголина в большинстве случаев наблюдается достаточно хорошая его переносимость с развитием меньшего числа побочных эффектов, чем при назначении агонистов дофамина первого поколения. Основным фактором при решении вопроса о дальнейшем увеличении дозы препарата следует считать сохранение терапевтического эффекта. Если на фоне увеличения дозы наблюдается дальнейшее снижение уровня пролактина, сохраняется тенденция к уменьшению размеров имеющейся пролактиномы, а так же отсутствуют выраженные побочные эффекты, то данную тактику следует считать целесообразной. Анализ результатов нейрохирургического, лучевого и медикаментозного методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза. При наличии аденом гипофиза, особенно макропролактином -хирургическое лечение часто является методом выбора. Его цель – радикальное удаление или максимально возможное уменьшение массы опухоли, устранение компрессии прилежащих нервных структур, восстановление фертильности и нарушенных половых функций у женщин и мужчин. В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение, назначение агонистов дофамина либо лучевой терапии. О Рис. 13 перативное лечение по поводу аденомы гипофиза среди всех обследованных проведено 52 больным - 42 женщинам, 10 мужчинам. До обращения в ФГУ ЭНЦ были прооперированы 15 пациентов. 41 больной направлен на операцию после обследования в ЭНЦ. Среди оперированных пациентов 5 оперативное лечение проведено дважды. После операции, выздоровление имело место у 5, которые не нуждались в медикаментозной терапии, 48 пациентов дополнительно лечились агонистами дофамина: 33 Каберголином, 15 бромокриптином и абергином. Уровень ПРЛ до и после лечения представлен на рис.13. Комбинированное лечение привело к выздоровлению в 25% случаев: 13 человек отменили лекарственный препарат: 8 - Каберголин, 3-бромокриптин, 2 абергин Протонотерапия проведена 8 больным с пролактинсектинсекретирующими аденомами гипофиза, пациентам которые не переносили агонисты дофамина или не желали оперироваться. После лучевого лечения у 4 отмечалась ремиссия гиперпролактинемии , 4 пациента продолжали принимать агонисты дофамина. В отдаленные сроки у всех больных развился гипопитуитаризм. Анализ различных методов лечения пролактинсекретирующих аденом гипофиза, показал что, медикаментозное лечение эффективно в 71% случаев как при микро, так и при макропролактиномах, выздоровление после оперативного лечения наблюдалось в 5 случаях, в остальных случаях после операции требовалась комбинированная терапия, которая привела к выздоровлению в 25%. Лучевая терапия была эффективной лишь в ближайшем постлучевом периоде. Таким образом, к лечению пролактинсекретирующих аденом гипофиза необходим дифференцированный подход, с учетом клинико-биохимических, рентгенологических, данных, анализа гетерогенности иммунореактивного пролактина. Особенности течения беременности и родов у пациенток с синдромом гиперпролактинемии. За период наблюдения беременность, индуцированная агонистами дофамина наступила у 112 женщин, 11 искусственно прервали беременность, 102 женщины ее сохранили. К моменту наступления беременности у 80 отмечалась нормопролактинемия - медиана уровня ПРЛ до лечения-2469,0 мЕд/л, минимум 608 мЕд/л, максимум- 46496 мЕд/л, нижний квартиль- 1354 мЕд/л, верхний квартиль-4550 мЕд/л, после лечения-медиана-435,0 мЕд/л, минимум - 29,2 максимум - 11284 мЕд/л, нижний квартиль - 295 мЕд/л, верхний квартиль- 590 мЕд/л. У 32 о Рис. 14 тмечалась умеренная гиперпролактинемия - медиана уровня ПРЛ 660,5 мЕд/л, минимум- 542 мЕд/л, максимум- 1091 мЕд/л, нижний квартиль- 607,5 мЕд/л, верхний квартиль- 749,5 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ у пациенток до наступления беременности (до и после лечения синдрома гиперпролактинемии) представлен на рис. 14. 62 беременные пациентки с синдромом гиперпролактинемии были обследованы совместно с сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова д.м.н. проф. А.П. Кирющенко, к.м.н. Э.В.Жуковой. В Рис. 15 зависимости от генеза они разделены на 2 группы. I - группа -больные с гиперпролактинемией, обусловленной наличием пролактиномы (n= 33), II – группа - женщины с идиопатической гиперпролактинемией (n=29). Группу сравнения составили 20 здоровых беременных с нормальным содержанием ПРЛ в сыворотке крови. При определении концентрации общего ПРЛ в течение беременности, было обнаружено превышение его уровня у пациенток основных групп по сравнению с беременными без гиперпролактинемии в анамнезе. Различная динамика ПРЛ была отмечена у пациенток с синдромом гиперпролактинемии и у здоровых женщин. Так, если в группе сравнения наблюдалось прогрессивное увеличение концентрации гормона в течение всего II триместра, то в противоположность этому, у беременных основных групп среднее содержание ПРЛ снижалось в 26-27 нед. В дальнейшем у пациенток с пролактиномами имело место повышение уровня ПРЛ с незначительным снижением к концу беременности, в то время как у беременных с идиопатической формой заболевания отмечалось постепенное повышение содержания гормона вплоть до окончания гестационного периода. Полученные данные представлены на рис. 15 При анализе особенностей гестационного процесса в I триместре у беременных с гиперпролактинемией была установлена высокая частота угрозы прерывания (в основных группах - 48,4%, в группе сравнения - 15%; критерий точный Фишера р=0,0018). Наряду с этим, в отличие от группы сравнения, у пациенток с синдромом гиперпролактинемии отмечалось самопроизвольное прерывание беременности (преимущественно в сроке 6-7 недель гестации) в 16,1% наблюдений. Обращала на себя внимание относительно высокая частота неразвивающейся беременности. Частота не вынашивания беременности у больных 1-й группы превышала аналогичный показатель у пациенток 2-й группы (24,2% и 6,9%, соответственно; р >0,05). Исследованы биохимические изменения, предшествовавшие самопроизвольному прерыванию беременности ранних сроков. В 6 нед гестации у пациенток с не вынашиванием средний уровень ПРЛ в крови несколько превышал соответствующий показатель у больных с прогрессировавшей беременностью. Наряду с увеличением концентрации ПРЛ у больных с прервавшейся беременностью имело место статистически достоверное снижение концентраций в сыворотке крови плацентарного лактогена , прогестерона и ТБГ. Что касается содержания ХГ и АМГФ, то у беременных с самопроизвольным прерыванием гестации была установлена лишь тенденция к уменьшению их уровней (р>0,05). К концу I триместра из 62 обследованных больных основных групп беременность прогрессировала у 52. Дополнительные методы исследования проводились в 10-11 нед. Как в I, так и во II триместре беременности у больных с синдромом гиперпролактинемии типичным осложнением оказалась угроза прерывания беременности (40,3%, в группе сравнения - 10%; р<0,05). Результаты исследования плацентарных белков показали, что развитие хронической плацентарной недостаточности (ХПН) сопровождается разнонаправленными изменениями содержания этих белков: снижением уровня ТБГ в сыворотке крови при одновременном повышении ПАМГ-1 При анализе течения родового акта у пациенток основных групп были установлены следующие особенности: несвоевременное излитие околоплодных вод (47,4%), слабость родовой деятельности (36,8%). Острая гипоксия плода возникла в 7,9% случаев. Данные осложнения родового акта не носят специфического характера и наблюдаются с повышенной частотой при многих эндокринных заболеваниях, гестозах и других формах экстрагенитальной патологии Большой практический интерес представляет вопрос об операции кесарева сечения у пациенток с рассматриваемой патологией. Оперативное родоразрешение (кесарево сечение) было произведено 17 пациенткам. В большинстве случаев данную операцию выполняли в связи с отягощённым анамнезом (длительное бесплодие, не вынашивание беременности и др.) или по поводу осложнённого течения данной беременности или родов. Согласно нашим наблюдениям, это оперативное вмешательство в плановом или экстренном порядке почти всегда осуществлялось по сочетанным показаниям. Необходимо подчеркнуть, что только наличие гиперпролактинемии, даже опухолевого генеза не может являться самостоятельным показанием к проведению данного вида акушерской операции. Послеродовая лактация была подавлена у 4 пациенток с пролактинсекретирующими аденомаим гипофиза из 51. Подавление лактации было осуществлено в связи с выраженными нарушениями галактокинеза и возникновением патологического лактостаза. По данным МРТ ни у одной из наблюдаемых нами пациенток во время беременности и в послеродовом периоде не было установлено прогрессирования роста пролактиномы. ХПН проявилась высокой частотой асфиксии новорождённых (47%), преимущественно лёгкой степени. Обращает на себя внимание, что у таких больных значительно реже (7,8%) был диагностирован синдром внутриутробной задержки развития плода. Согласно полученным результатам, синдром гиперпролактинемии в период гестации следует рассматривать с позиций возможного риска возникновения акушерской и перинатальной патологии. Во время беременности такие больные должны находиться под систематическим квалифицированным наблюдением акушера и эндокринолога. Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности представлен на рис. 16 Рис 16 Алгоритм ведения пациенток с пролактиномами в течение беременности

Похожие:

	Терапевтическая стоматология Гипоплазия зубов: этиология, клиника, патологическая анатомия, дифферен- циальная диагностика, лечение		Список литературы. Терапевтическая стоматология Лукиных Л. М., Шестопалова Л. В. «Пульпит. Клиника, диагностика, лечение» Н. Н., Нгма, 2002
	Темы рефератов для врачей – интернов Кардиомиопатия: определение, этиология, классификация, клиника, диагностика, лечение		Учебно-методический комплекс по курсу «Зависимости: клиника, психология, лечение» Г. В. Старшенбаум. «Зависимости: клиника, психология, лечение». – М.: Ноу впо «Институт психоанализа», 28 с
	Вопросы для сертификационного экзамена по акушерству и гинекологии Предраковые заболевания шейки матки. Клиника. Диагностика. Лечение. Диспансеризация больных		Влияние спорта на психологические особенности мужчин и женщин На основе проведенных исследований отмечается, что занятия спортом способствуют изменению личности, как мужчин, так и женщин. В наибольшей...
	Список вопросов для квалификационного экзамена Специальность: «Акушерское дело» Фоновые заболевания женщин. Понятие. Виды. Причины. Клиника. Диагностика. Тактика		Экзаменационные билеты по инфекционным болезням для студентов 5 курса... Сыпной тиф этиология, эпидемиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение и профилактика
	Перечень вопросов для проведения конкурсного собеседования при поступлении... Интоксикации свинцом и его соединениями клиника, диагностика, лечение, экспертиза трудоспособности		Реферат к статье Шальновой са, Оганова рг, Деева ад, Кукушкина ск Только 7,2% врачей-мужчин и 3,1% врачей-женщин ответили, что не испытывают стресса на работе. При этом сильный стресс испытывают...
	Государственное учреждение образования белорусская медицинская академия... Клиника, диагностика и лечение внутриутробных (torch) инфекций новорожденных и детей первого года жизни		Панкреатит иерсиниозной этиологии (клиника, диагностика и лечение) Москва – столица нашей Родины. На берегу Москвы-реки расположился Кремль, и каждый прибывший в столицу для знакомства с ней обязательно...
	«Аутоиммунные заболевания: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение.» Т-лимфоциты, направленные против собственных антигенов, развиваются аутоиммунные реакции. Разнообразие клинических проявлений аутоиммунных...		Болезнь пайра у детей (клиника, диагностика, хирургическое лечение... Министерства образования и науки РФ и Министерства спорта, туризма и молодежной политики рф, регламентирующих работу спортивных школ...
	Острый катаральный средний отит: этиология, патогенез, клиника, диагностика, лечение Охватывает вначале ненатянутую часть барабанной перепонки, распространяясь затем по ходу рукоятки молоточка и на всю поверхность...		Инструкция по правилам отбора,хранения и доставки материала для микробиологического... Медико-тактическая характеристика эпидемических очагов. Клиника, диагностика и лечение больных особо опасными инфекциями. Характеристика...