Разработка лекарственных форм с флуконазолом для лечения кандидозов 14. 04. 01 технология получения лекарств
Скачать 0.51 Mb.
|
Разработка биорастворимой лекарственной полимерной пленки флуконазола Одним из важных моментов в разработке состава БЛП является выбор компонентов для матрицы-носителя. Основываясь на литературных данных, использовали биодеструктурирующиеся полимеры в различных концентрациях и сочетаниях друг с другом – метилцеллюлозу (МЦ), натрий-карбоксиметилцеллюлозу (Na-КМЦ), поливиниловый спирт (ПВС), натрия альгинат. В качестве пластификатора применяли глицерин. Модельные образцы депо-матриц для пленок готовили методом испарения растворителя и оценивали по показателям: однородность, хорошее отслаивание от подложки, эластичность, отсутствие микротрещин, разрывов, механических включений и пузырьков воздуха. Отобранные образцы тестировали по показателям, характеризующим мукоадгезивные свойства пленок: время потери прочности, (ВПП), индекс набухания и время адгезии. В результате исследований (табл. 4) установлена зависимость мукоадгезивных параметров от количественных соотношений полимеров, образующих депо-матрицу лекарственных пленок. Таблица 4 Изучение мукоадгезивных свойств депо-матриц для БЛП (n=6; Р=95)
Полученные данные позволили сделать вывод, что наиболее предпочтительным является сочетание (из расчета на 100 см2 пленки): Na-КМЦ (0,6 г), ПВС (0,3 г), глицерина (1,5 г) и воды очищенной (до 31,5 г). При выборе концентрации флуконазола в пленке ориентировались на его дозировку в глазных каплях, предложенных для лечения конъюктивитов. Рассчитанная концентрация составила 2 мг/см2. Разрабатывая состав БЛП, опирались на результаты, полученные в эксперименте при создании суппозиториев флуконазола. В связи с чем в качестве ПАВ, влияющих на дисперсность субстанции, антибактериальную активность и микробиологическую чистоту лекарственной формы, использовали БАХ и твин-80. Учитывая, что пленки наносятся на слизистые оболочки организма, обладающие высокой чувствительностью к механическим раздражителям, ставили задачу получения более высокой степени дисперсности флуконазола, чем в суппозиториях. Поэтому изучили возможность введения солюбилизаторов – пропиленгликоля (ПГ) и ПЭО-400, взятых в концентрациях (1,7% и 2,3%, соответственно), не нарушающих вышеуказанных свойств депо-матрицы. Использование сочетаний солюбилизаторов и диспергаторов позволило уменьшить размер частиц до 10 мкм. Однако БЛП, содержащие флуконазол, БАХ, твин-80 и ПГ, в сравнении с БЛП, содержащими ПЭО-400, обладают не только удовлетворительными органолептическими свойствами и высокой степенью дисперсности флуконазола, но и мукоадгезивными свойствами. Значение силы отрыва для этого состава находилось в пределах 1,8-2,0 Н, время адгезии – 36-38 мин, индекс набухания – 270-290%, а ВПП – 22-25 мин, в сравнении с пленками, содержащими ПЭО-400, соответствующие показатели которых составляли: 1,7-1,8Н, 15-20 мин, 210-220%, 15-18 мин. В опытах in vitro, методами диализа через полупроницаемую мембрану и диффузией в агар, изучен процесс высвобождения флуконазола из БЛП. Полученные результаты (среднее шести параллельных опытов) характеризуют БЛП как пролонгированную лекарственную форму, обеспечивающую полноту высвобождения флуконазола (рис. 8) и фармакологическую активность в отношении грибов рода кандида (зона ингибирования роста C. аlbicans АТСС 885-653 составила 18-20 мм). Рис. 8 Высвобождение флуконазола из БЛП На основании проведенных исследований выбран следующий состав пленки (на 100 см2), технологическая схема которой представлена на рис. 9: Флуконазол (НД 42-12639-04) 0,20 г Натрий – карбоксиметилцеллюлоза (ФС 42-2980-93) 0,60 г Поливиниловый спирт (Ph Eur monograph 1961) 0,30 г Пропиленгликоль (Ph Eur monograph 0430) 0,53 г Твин-80 (Ph Eur monograph 0428) 0,60 г Бензалкония хлорид (Ph Eur monograph 0372) 0,006 г Глицерин (Ph Eur monograph 0496) 1,50 г Вода очищенная (ФС 42-2619-97) до 31,50 г Показатели качества БЛП: непрозрачные, белые, однородные, эластичные пластинки квадратной формы (10х10±0,02 мм), средней массой 0,025 г±10%, значением рН водных растворов – 5,8-6,6, с размером частиц флуконазола не более 10 мкм, временем растворения 65-70 мин и мукоадгезивными характеристиками, указанными выше. Антибактериальная активность оценивается в отношении грибов рода кандида, микробиологическая чистота соответствует ГФ XII изд (категория 2). Количественное содержание флуконазола (УФ-спектрофотометрия) находится в пределах 0,0018-0,0022 г/см2. Процедурой валидации подтверждена специфичность, правильность, линейность и воспроизводимость методики в диапазоне концентраций 80-120% от номинального содержания флуконазола (табл. 5). Таблица 5 Результаты валидации методики количественного определения флуконазола в БЛП
Рис.9 Технологическая схема производства БЛП с флуконазолом При хранении трех серий образцов БЛП в стеклянных флаконах из дрота, укупоренных резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками «под обкатку» в условиях холодильника при (4±1)°С установлена их стабильность по основным критериям качества в течение 24 мес. (срок наблюдения). | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
