На пути поиска программы и инициального субстрата старения "Успехи геронтологии", 1999г., выпуск 3

ТОМ 4, СТ. 75 (стр. 103-107) // Март, 2003 г. НА ПУТИ ПОИСКА ПРОГРАММЫ И ИНИЦИАЛЬНОГО СУБСТРАТА СТАРЕНИЯ "Успехи геронтологии", 1999г., выпуск 3 Потапенко А.И. Акифьев А.П. Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН, Москва Институт общей генетики им. Н.И.Вавилова РАН, Москва Реферат В статье приведены литературные и собственные данные авторов об общих свойствах механизма старения животных. На основании приведенных фактов проведен анализ наиболее распространенных моделей старения животных. Показано, что ни одна из них, включая привлекающую наибольшее внимание модель маргинотомии А.М.Оловникова, не в состоянии предсказать все реально наблюдаемые особенности механизма старения. Из рассмотренных данных сделаны заключения о том, что существует специальный механизм старения и его pабота определяется не только генами, но и определенными некодирующими белки последовательностями генома, сама структура которых допускает значительные вариации. Начало старения животных обусловлено повреждениями ДНК, локализованными в нервных клетках, вероятно, в минорной фракции генома. Старение животных относится к числу фундаментальных признаков их онтогенеза. Старение гарантирует смерть организма и, следовательно, обеспечивает одно из главных свойств живой материи - ее дискретность во времени. Однако в настоящее время биология старения не занимает ведущих мест среди других биологических дисциплин. Такое положение во многом объясняется объективными трудностями, которые необходимо преодолевать исследователям. Главная из них состоит в том, что при старении изменяются многие структуры и функции организма и поэтому трудно определить, что же является клеточным и молекулярным инициальным субстратом старения. Кроме того на сам процесс старения, в частности на его скорость, оказывают влияние многие гены и факторы среды [4]. Отсюда проистекает и обилие различных гипотез (их десятки, а может быть, и сотни) о природе старения. Большинство таких гипотез может быть легко опровергнуто в ходе самых предварительных дискуссий и поэтому не нуждается в экспериментальном обосновании. Критическому обзору наиболее популярных моделей старения, а также доказательству существования программы старения и определению ее локализации в геноме, а также поиску субстрата старения посвящена настоящая работа. Может ли эта программа (если она существует, ниже мы вернемся к этому вопросу) содержаться только в генах, кодирующих белки? Как ,будет показано далее, установить локализацию первичного субстрата и программы старения прямыми исследованиями не удалось. Поэтому исследование механизмов старения приходится проводить по методу изучения "черного ящика", в первую очередь собирая все сведения о характерных чертах и результатах его работы. Важность и надежность механизма старения и смерти Старение и смертность обеспечивают выполнение одного из главных законов организации живой материи на Земле - закона дискретности и непрерывности ее в пространстве и времени [8]. Другими словами, жизнь на Земле представлена индивидуальными носителями, имеющими конечный срок своего существования, то есть смертными. Дискретность в пространстве нарушается в норме у видов, имеющих половой процесс, лишь при оплодотворении, когда происходит слияние половых клеток мужского и женского организмов, принадлежащих одному виду. Интересно при этом, что оплодотворение необходимо для обеспечения непрерывности живой материи во времени. Непрерывность живой материи обеспечивается, как это впервые постулировал Вейсман [5], особыми свойствами половых клеток. Итак, старение это по-существу процесс, реализующий смертность, то есть временную дискретность организмов, необходимую для смены поколений. Без этого виды не могут сколь-либо длительно приспосабливаться к изменениям окружающей среды. В этом аспекте смертность животных можно отнести к инвариантным константам, которые допускают и обеспечивают появление и сохранение жизни на Земле [22]. Особенность биологических констант заключается в том, что все они так или иначе записаны в ДНК, ибо только через эти молекулы осуществляется информационная и отчасти материальная преемственность живой материи. Неизбежность смерти обеспечивается дублированием механизмов старения. Можно отметить следующие факты: 1. В природе практически все животные умирают от случайных причин, не доживая до срока, определяемого основным механизмом старения, строго его можно исследовать только в лаборатории. Это, конечно, не означает, что старение - чисто лабораторный феномен. Пожалуй, правильно считать, что как раз в природе старение действует как фактор, увеличивающий вероятность смерти. Снижение приспособительных возможностей организма приводит к быстрой гибели начавшей стареть особи из-за действия внешних факторов, и смерть животных в природной популяции неизбежна вследствие случайных "атак" внешней среды. Последнее положение доказывают кривые выживания животных в дикой природе - они весьма близки к логарифмическим [28]. 2. Некоторые виды имеют особые механизмы смерти, например, нерестовая гибель тихоокеанских лососей или угрей. Однако при выключении специальных механизмов, эти особи не становятся бессмертными, а умирают в результате нормального старения. 3. Вероятнее всего, смерть животных наступает вследствие изменений в постмитотических клетках - нейронах и сердечной мышце. Что, однако, произойдет, если мы сможем предотвратить эти изменения? По всей видимости, в этом случае рано или поздно исчерпается репродуктивный потенциал камбиальных клеток - лимит Хейфлика - и смерть организма все равно будет неизбежной, так как прекратится возобновление клеток в делящихся тканях, например,кишечном эпителии. 4. Соматические клетки могут быть избавлены от лимита на число делений, однако трансформация, in vivo сопровождающаяся иммортализацией таких клеток, приводит к неизбежной гибели организма от злокачественных опухолей. Универсальность старения Процесс старения присущ всем эукариотам. Его подробно изучали на таких разных организмах как инфузории, вольвокс, черви, насекомые, рыбы, млекопитающие [16], и даже на индивидуальных клетках дрожжей [20, 55, 68]. Действие механизма старения животных и человека проявляется в расстройстве регуляции первоначально клеточных, а затем и организменных систем, что ведет к снижению приспособительных возможностей организма [15, 28], то есть к сужению диапазона совместимых с жизнью параметров внешней среды. Patnaik [78] указывает на сходство старения рептилий и млекопитающих. Об универсальности механизма старения говорит и сходство признаков старения всех млекопитающих - изменение гормонального статуса [60] стирание зубов, поседение и облысение, помутнение хрусталика глаза, накопление межклеточного коллагена, увеличение количества липофусцина в клетках. В определенных участках головного мозга происходят сходные изменения структуры и функционирования нейронов [71]. Весьма сложно сравнить протекание процесса старения у таких разных организмов, как насекомые и млекопитающие. Между тем, динамика смертности, проявляющаяся в кривых выживания, у них поразительно сходна [14]. Более того, Austriaco [20] утверждает, что аналогичную динамику смертности имеют индивидуальные клетки дрожжей. Динамика смертности отражает распределение случайной величины - вероятности гибели особей из исследуемой популяции по времени. В природе распределения вероятностей очень многих событий имеют одинаковое - нормальное, или Гауссово - распределение. Это всегда верно, когда изучаемое событие является следствием многих других независимых событий. Динамика смертности достоверно отличается от распределения Гаусса. Это доказывается тем, что кривые выживания имеют не равный 0 эксцесс и отличную от 1 ассиметрию [11]. Следовательно, смерть не есть следствие случайных процессов (например, просто накопления тех или иных случайных повреждений), но результат работы определенного механизма. Совпадение безразмерных кривых выживания дает основания для предположения о том, что механизм старения и смерти различных видов имеет некую общую основу. Из сказанного выше можно заключить, что старение - универсально, что обосновывает необходимость поиска общего для всех эукариот механизма действия этого процесса. О потенциальном бессмертии зародышевых клеток Главная эволюционно - биологическая особенность половых клеток была установлена Вейсманом [5]. Он постулировал, что соматические клетки "должны умирать, когда протекло время жизни той особи, которой они принадлежат", тогда как половые (зародышевые) клетки "потенциально бессмертны...то есть они могут при благоприятных условиях вновь создать из себя заpодышевые клетки новой особи и так до бесконечности...". Мы полагаем [2], что в современных терминах теория Вейсмана может быть сформулирована следующим образом. Соматические клетки по достижении конечной диффеpенциpовки теряют репродуктивный потенциал, и с этого момента они обречены на гибель. В то же время в пределах времени существования вида репродуктивный потенциал клеток germ line сохраняется. Спермий - несомненно высоко дифференцированная клетка служит прекрасным связующим звеном между поколениями организмов. В то же время многие факты, например, касающиеся функционирования хроматина, показывают неидентичность геномов зиготы и соматических клеток. Так у Cyclops kolensis, геном соматических клеток составляет всего 6% от такового germ line [6]. Влияние генотипа на продолжительность жизни В настоящее время у дрозофилы обнаружено около 50 генов, мутации в которых влияют на продолжительность жизни, в основном снижают ее. Они локализованы в 10% генома. Отсюда сделано формальное заключение, что всего таких генов может быть до 500 [65]. По нашему мнению, далеко не все из этих генов имеют прямое отношение к естественному старению, так как и причины смерти животных, и динамика их смертности при наличии таких мутаций часто отличны от контрольных. Helfand et al. [49] показали, что работа некоторых генов взрослой дрозофилы (в постмитотических клетках) разворачивается по строгому графику. Причем, при изменении продолжительность жизни исследуемой линии в три раза, адекватно меняются и графики работы этих генов. В работе Lithgow [64] описана единичная мутация, увеличивающая продолжительность жизни у Caenorhabditis elegans. Автор отмечает, что увеличивающие ее мутации существенно изменяют фенотип, в частности, повышают устойчивость к стрессам. Ebert et al. [35] путем изучения продолжительность жизни потомков гибридов долго и -короткоживущих нематод с предварительно идентифицированными на генной карте пятью областями, ответственными за эту величину, и последующими реципрокными скрещиваниями, нашли 10 локусов, ответственных за продолжительность жизни. Авторы отмечают, что ее увеличение скоррелировано с повышением уровня каталазы и супероксиддисмутазы у старых нематод. Особенно интересна работа Johnson et al. [54], авторы которой нашли у нематоды ген, нормальная работа которого сокращает продолжительность жизни - "age-1", мутация в нем на 70% увеличивает эту величину. В работе [83] Shook et al. исследовали продолжительность жизни нескольких мутантов нематоды и их гибридов. Показано, что вариация средней продолжительности жизни на 90% определяется генетической компонентной. В обзоре [53] Jazwinski приходит к выводу, что старение - сложный, обусловленный геномной регуляцией процесс. Тот факт, что у монозиготных близнецов наблюдается конкордантность по продолжительности жизни также рассматривается как доказательство генетической обусловленности старения [28]. Однако нельзя не отметить, что коэффициент наследования по этому признаку крайне низок: у самых различных видов он не превышает 0.35 [39]. Средняя продолжительность жизни - четкий видовой признак.Этот факт твердо установлен, доказательства подробно описаны в работах [28, 39]. Smith в статье [84] рассматривает возможные причины ее быстрого роста в ходе эволюции приматов. Кроме того, сделано косвенное заключение, что в эволюции гоминид, в период, предшествующий становлению Homo sapiens, продолжительность жизни резко возросла за весьма короткий эволюционный срок [30]. Продолжительность жизни ни как не связана с размерами генома: продолжительность жизни людей и мышей различается на два порядка, а размеры генома у них практически одинаковы. Коppеляция продолжительности жизни с эффективностью работы систем pепаpации ДНК Многие авторы наблюдали корреляцию эффективности pепаpации и этой величины [9, 19, 40, 41, 42, 43], однако назвать это универсальным правилом нельзя [80, 23]. В работе [80] показано отсутствие прямой связи между эффективности репарации и продолжительности жизни. Bohr, Anson [23] изучая корреляции между повреждениями ДНК, эффективностью репарации и старением, указывают, что репарация различных участков ДНК имеет разную скорость и дает разные результаты. Martinez [69] справедливо указывает, что сравнение эффективности репарации ДНК и продолжительности жизни разных видов является слабым доказательством причинной обусловленности. Более прямое доказательство - увеличение продолжительности жизни при увеличении эффективности репарации у одного вида. Нанося повторные повреждения бесполым кольчатым червям Paranais litoralis, автор добился увеличения продолжительности жизни червей. Он полагает,что, полученный эффект есть следствие стойкой активации эксцизионной репарации ДНК. Murakami, Johnson [72] исследовали несколько долгоживущих мутантов нематоды - Caenorhabditis elegans и обнаружили, что у некоторых из них снижена плодовитость, но не у всех. Однако все они обладали повышенной устойчивостью к УФ, на основании чего авторы заключили, что УФ устойчивость и продление жизни обеспечивается одним механизмом. Zahn et al. [91] модифицированным методом щелочной элюции показали, что в различных тканях старых мышей увеличено число щелочелабильных сайтов и снижена репарация после обработки нитрооксихинолином. Особенно ярко выражены эти изменения в клетках мозга и сердца. Moriwaki et al. [70] показали, что в фибробластах человека с возрастом донора линейно снижается способность к репарации УФ - повреждений ДНК и растет мутабильность (изучены доноры от 10 до 100 лет). Toussaint, Remacle [85, 86], развивая гипотезу катастрофы ошибок Оргеля [28], указывают на важную роль репарации в определении продолжительности жизни. О влиянии искусственного отбора на продолжительность жизни В последние годы определенными успехами увенчались попытки провести селекцию на увеличение продолжительность жизни дрозофилы. Zwaan, Bijlsma, Hoekstra [92] удалось провести прямую селекцию на увеличение и снижение продолжительности жизни, причем результат ее оказался не скоррелированным ни с ранней, ни с поздней плодовитостью. В работе [92] приведен обзор более или менее успешных экспериментов, направленных на отбор мух с увеличенной продолжительностью жизни. В то же время Baret, Lebourg, Lints [21] выражают сомнения в некоторых результатах селекции дрозофилы по продолжительности жизни, полагая что такая селекция невозможна в принципе. Однако их мнение представляет собой скорее исключение. Djawdan, Sugiyama [33], провели селекцию на увеличение продолжительности жизни дрозофилы, связанное с поздней плодовитостью мух. Hasson, Fanara [48] показали, что природные популяции мух, имеющие различия в длине торакса, различаются и по продолжительности жизни. Корреляция между продолжительностью жизни и длиной торакса положительная. Обнаруженные различия генетически обусловлены. Chippindale et al. [26], напротив, корреляции между продолжительностью жизни и весом при рождении или длиной торакса у 24 различных линий D. melanogaster не обнаружили. Однако среди этих линий долгожители имеют увеличенное на 12% время развития. Важно отметить, что при селекции на увеличение продолжительности жизни (по поздней плодовитости) не обнаруживается ни накопления мутаций, ни инбредной депрессии. Leroi et al. [62] провели детальный анализ корреляций между ранней или поздней плодовитостью, продолжительностью жизни и устойчивостью к голоданию дрозофил, а также влияния отбора по первому признаку на два остальных. Авторы показали, что упомянутые корреляции наблюдаются не всегда, и в определенных условиях возможен отбор дрозофил на увеличение продолжительности жизни без снижения ранней плодовитости мух.

Похожие:

	Концептуальные основы профилактики преждевременного старения работающих... Работа выполнена в отделе клинической геронтологии и гериатрии Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии сзо рамн...		Информационный бюллетень воз выпуск 90, номер 3, март 2012 г Общественная... С. П. Хлопушина от «1» 09 2012г протокол №1 от «22» 08 2012г
	Руководство по геронтологии и гериатрии / Под ред. А. А. Александрова,... Библиографический указатель отечественных работ по геронтологии и гериатрии за 1994-2005 гг		Конспект лекций Р. М. Гимаева Тема Предмет социальной геронтологии.... Государственное бюджетное образовательное учреждение основная общеобразовательная школа с. Покровка муниципального района Кинельский...
	Программа внеурочной деятельности коррекционно-развивающей направленности... Как правило, это помогает, и ребенок действительно начинает делать успехи. Однако как только «контроль» ослабевает, временные успехи...		Рефераты публикуемых статей Закономерности старения изоляции и оценка срока службы силовых конденсаторов. Александрова Н. П., Манн А. К., Мамина Р. Н. – Исследование...
	«По пути поиска, открытий, творчества», в 2011г на Межрегиональной... Федерального Государственного образовательного стандарта, умеет выявлять наиболее значимые проблемы в учебно-воспитательном процессе...		Конспект урока по информатике для учащихся 11 класса «Средства поиска данных в Интернете» Введение. Содержание дисциплины и порядок ее изучения. Фактографический поиск. Математические модели фактографического поиска. Информационная...
	Все ваши идеи, мечты о прекрасном, Советы, беседы не будут напрасны!... Рабочая программа составлена на основании гос впо специальности 03060062 – журналистика (квалификация журналист)		Все главное в судьбе человека начинается со школьной скамьи. Каким... Семенюгина Н. В. выпуск 1978 года – директор школы, Шевцов Ю. П. выпуск 1974 года — учитель технологии, Ковалева О. Н. выпуск 1994...
	2007 Пути духовного поиска, или освящение повседневности Муниципальное казённое общеобразовательное учреждение «средняя общеобразовательная школа №3» левокумского муниципального района ставропольского...		Выпуск №4/2013 Выпуск №5 /2013 Методические указания предназначены для оказания помощи студентам финансового факультета в подготовке к экзамену
	Уроке литературы по теме: «Особенности раскрытия проблемы поиска... Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования московской области		Контрольная работа по «Информатике» На тему: Исследование эффективности... Результат своих подсчетов я свела в таблицу, заполнила её в соответствии с требованиями (сосчитала кол-во полезных ссылок, определила...
	Контрольная работа по «Информатике» На тему: Исследование эффективности... Результат своих подсчетов я свела в таблицу, заполнила её в соответствии с требованиями (сосчитала кол-во полезных ссылок, определила...		Дайджест Подниматель Настроения Выпуск 3 Его профессия – поддерживать других, показывать пути и средства для активного развития. Тема встречи «Ты можешь больше!» говорит...