Циррозы печени. Осложнения циррозов печени.
Цирроз печени наиболее часто является исходом неблагоприятно протекающего хронического гепатита вирусной или алкогольной этиологии, алкогольного фиброза печени, нарушения оттока в печеночных желчных путях (первичный билиарный цирроз) или механического препятствия во внепеченочных желчных путях (вторичный билиарный цирроз). В редких случаях возможна непосредственная эволюция острого вирусного гепатита, осложненного массивными печеночными некрозами, в цирроз печени без стадии хронического гепатита.
Цирроз печени - хроническое прогрессирующее или реже не прогрессирующее диффузное полиэтиологическое заболевание печени, с различной степенью выраженности признаков функциональной недостаточности печени и портальной гипертензией, которое является конечной стадией развития чаще всего неблагоприятно протекающих форм хронического гепатита, следствием затруднения оттока желчи или крови из печени или генетически обусловленных метаболических дефектов.
Цирроз печени характеризуется деструкцией паренхимы и стромы, выраженным фиброзом, узелковой регенераторной гиперплазией гепатоцитов с «ложными» дольками и шунтами между портальной системой и системой печеночных вен. Все это сопровождается нарушением архитектоники печени. Наряду с фиброзом для активного цирроза печени типичны некрозы печеночных клеток, воспалительные инфильтраты, фрагментирующие печеночные дольки. Все это свидетельствует о необратимости изменений в печени.
Соответственно определению Международного общества по изучению болезней печени, отличительной чертой цирроза является диффузный процесс с фиброзом и нарушением цитоархитектоники печеночной дольки, сосудистой архитектоники, приводящие к образованию структурно-аномальных узлов.
Частота циррозов печени во всем мире на основании данных вскрытия колеблется от 1 до 11%, составляя в среднем 2-3%, в том числе в Европе - около 1%. Преимущественно цирроз диагностируется у лиц старше 40 лет. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин, по-видимому, в связи с большей склонностью к алкоголизму. Обычно заболевание развивается медленно, однако при неблагоприятных обстоятельствах возможно быстрое формирование цирроза за 6-18 мес. Течение цирроза печени в зависимости от степени активности патологического процесса может быть длительным, до нескольких десятилетий (случайное обнаружение болезни при аутопсии) или молниеносным (фульминантным), продолжающимся от года до 2-3 лет. Продолжительность жизни больного зависит от этиологического фактора, стадии, на которой диагностируется болезнь (ранний диагноз обеспечивает более благоприятный прогноз), степени воспалительно-деструктивных изменений и проводимой терапии.
Морфологическое определение цирроза печени следует представлять как терминальную стадию эволюции обширных воспалительно-некротических и дегенеративно-некротических процессов паренхимы или желчевыводящей системы печени, проявляющихся регенераторной и фибротической перестройкой паренхимы и сосудистой системы органа.
Клиническое определение цирроза следует представлять как заболевание чрезвычайное по манифестации клинических проявлений в зависимости от стадии и этиологии процесса (полиэтиологичное), вовлекающее все органы и системы организма, и представляет отдельную нозологическую форму. Это заболевание отличается от предыдущих этапов поражения паренхимы печени синдромом портальной гипертензии с выраженным изменением печеночной и общей гемодинамики, и метаболизма многих лекарственных препаратов, резким уменьшением массы функционирующих гепатоцитов и в большинстве случаев отсутствием сопутствующего гепатита.
Патоморфологической и клинической стадией, предшествующей циррозу, может быть не только гепатит, но и диффузный фиброз печени, т.е. локальное или общее увеличение коллагеновой волокнистой ткани печени без перестройки ее цитоархитектоники, что особенно часто наблюдается при циррозе алкогольной и кардиальной этиологии.
Сдавление регенеративными цирротическими узелками терминальных разветвлений печеночных вен и ветвей воротной вены в портальных трактах является основной причиной кардиального синдрома, наблюдаемого при циррозе печени, портальной гипертензии. Повышению давления в системе воротной вены способствуют артериовенозные анастомозы между ветвями печеночной артерии и воротной вены в фиброзных септах, и в увеличенной селезенке, приводящие к дополнительному притоку крови в портальную систему, а также перисинусоидальный и портальный фиброз, создающие блокаду портального кровотока. На поздних стадиях цирроза печени блокада оттока портальной крови вызывает замедление или даже обратный ток крови в воротной вене.
Как всякое заболевание, цирроз печени имеет начальную стадию (стадия сосудистой и паренхиматозной компенсации с минимальной и умеренной, или выраженной начальной воспалительно-некротической активностью), стадию субкомпенсации, и конечную стадию сосудистой и/или паренхиматозной декомпенсации печени. Синдром портальной гипертензии проходит в своем развитии 3 стадии: начальную - стадию компенсированной портальной гипертензии, совпадающей с начальной стадией цирроза печени, стадию начальной декомпенсации (субкомпенсации) и стадию декомпенсированной (осложненной) портальной гипертензии.
Прогноз цирроза в значительной степени определяется выраженностью и скоростью прогрессирования воспалительно-некротических процессов в паренхиме печени, т.е. степенью активности цирротического процесса. В значительной степени прогноз определяют, и наибольшее прогностическое значение имеют два фактора: начальная активность процесса и ранняя терапия. Важен ранний этиологический диагноз: при алкогольном циррозе печени на ранних стадиях пожизненный отказ от алкоголя приводит к выздоровлению, при аутоиммунном гепатите и циррозе своевременная терапия кортикостероидами и цитостатиками способствует длительной ремиссии, при вирусном циррозе устранение гепатотоксических вредностей, фармакотерапия вирусной инфекции могут приостановить прогрессирование процесса. При болезни Вильсона-Коновалова непрерывное лечение Д-пеницилламином приводит к ремиссии, при гемохроматозе систематические кровопускания также способствуют ремиссии, при застойном кардиальном фиброзе и циррозе печени уменьшение проявлений или устранение сердечно-сосудистой недостаточности, в том числе и хирургическое при констриктивном перикардите, приводит к улучшению функций печени.
Большое значение в прогнозе цирроза печени любой этиологии имеет стадия заболевания.
Гистоморфологические исследования биоптатов печени позволяют прогнозировать исход хронического активного гепатита в цирроз печени.
Этиология циррозов печени
По этиологии циррозы можно разделить на три группы:
с установленными этиологическими факторами;
со спорными этиологическими факторами;
неясной этиологии.
Этиология циррозов основана на эпидемиологических, клинических и лабораторных исследованиях.
Учение о циррозе неразрывно связано с исследованиями по изучению развития этого заболевания и злоупотреблением алкоголем.
Алкогольный цирроз печени может развиваться без стадии острого или хронического гепатита и трансформироваться по следующему пути: жировая дистрофия печени - фиброз с мезенхимальной реакцией - цирроз.
Центральную роль в развитии циррозов печени алкогольной этиологии играет эндотоксин - специфический липополисахарид кишечного происхождения, который через активацию систем tumornecrosisfactor a - цитокины - интерлейкины инициирует иммунное воспаление и приводит к хроническому гепатиту с последующей трансформацией в цирроз печени.
Эндотоксин также является стимулятором активности клеток Купфера и Ито, в результате чего увеличивается синтез этими клетками «грубого» коллагена, являющегося одним из основных факторов фибротизации печени. Кроме того, эндотоксин является прооксидантом, инициирующим пероксидацию мембранных образований гепатоцитов, конечным продуктом которой является малоновыйдиальдегид, который подобно эндотоксину является индикатором функциональной активности звездчатых ретикулоэндотелиоцитов (клеток Купфера) и липоцитов (клеток Ито) по отношению продукции ими «грубого» коллагена.
Токсическим действием по отношению к печени обладают также соли желчных кислот. Установлено, что при хронических холестатических заболеваниях печени: гепатитах и циррозах - повышен уровень солей желчных кислот в сыворотке крови. Холаты являются сигналом для апоптозагепатоцитов в паренхиме печени. Гибель гепатоцитов увеличивает уровень tumorgrowthfactor-ß, являющегося мощным сигналом фиброгенеза в печени. Таким образом, холаты являются непрямыми стимуляторами фиброза печени. Не вызывает сомнения роль холестаза в развитии фиброза печени.
К наиболее частым причинам развития циррозов печени относятся вирусная инфекция и хроническая алкогольная интоксикация. Основную роль в развитии цирроза печени вирусной этиологии отводят острому вирусному гепатиту с последующим переходом в хронический активный вирусный гепатит. В настоящее время доказана роль в развитии цирроза печени не только вирусов В и С, а также и G. Особое место занимает D-вирус, который является дефектным и может вызывать только ко- или суперинфекцию, т.е. присоединяться к вирусу гепатита В (острому или хроническому вирусному гепатиту В или В-вирусоносительству). При этом резко утяжеляется течение хронического гепатита (или появляется таковой) с быстрым, иногда молниеносным (фульминантным) переходом в цирроз печени с прогрессирующей сосудистой и паренхиматозной декомпенсацией, и в большом проценте случаев летальным исходом. Начиная с 1995 г. в развитии острого, хронического гепатита, цирроза печени, а возможно, и клеточного рака печени как исхода цирроза, придается значение новому вирусу G.
Тяжело протекают микст-циррозы - алкогольно-вирусные циррозы печени, среди которых часто встречаются быстро прогрессирующие формы и имеется большая вероятность трансформации цирроза в гепатоцеллюлярную карциному.
Первичная холестатическая болезнь, т.е. холестатический или первичный билиарный цирроз печени, имеет скорее не инфекционную, а аутоиммунную природу, в основе которой лежит реакция по типу «трансплантат против хозяина». Роль антигена играет собственная печень больного. Первичный билиарный цирроз развивается в результате аномальной иммунной реакции, направленной на антиген гистосовместимости HLA-DR3, DR4 или DR2. При первичном билиарном циррозе определяется недостаточность иммунной супрессорной системы. В убедительных исследованиях подтверждена роль антигенов желчи в развитии первичного билиарного цирроза.
Генетически обусловленные нарушения обмена веществ могут быть причиной развития цирроза печени. У детей и взрослых установлена связь между циррозом печени и а1-антитрипсиновой недостаточностью, а1-антитрипсин - гликопротеид, синтезируемый в гепатоците, является ингибитором немедленного действия группы сериновых протеиназ: трипсина, эластазы, химотрипсина, плазмина. При агантитрипсиновой недостаточности холестаз наблюдается у 15-30% детей, 10-15% детей заболевают циррозом в раннем возрасте, при чем даже при наличии биохимических нарушений прогноз обычно благоприятный, в то время, как в пожилом возрасте наряду с эмфиземой легких высок риск развития цирроза и клеточного рака печени. Механизм образования цирроза и эмфиземы легких при а1-антитрипсиновой недостаточности не известен. Существует мнение, что снижение содержания а1-антитрипсина в сыворотке крови и отложение его в гепатоцитах, делают последние более чувствительными к повреждающему действию гепатотоксических веществ, в частности, алкоголя, фармакопрепаратов. При этом затрудняется синтез белков и появляется патологическая слизь, следствием которой является обструкция как панкреатических, так и желчных ходов. Наиболее часто развивается билиарный хронический гепатит и, как исход последнего, первичный билиарный цирроз.
Врожденное отсутствие фермента галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы сопровождается галактоземией. Заболевание редкое и быстро в детском возрасте ведет к циррозу печени. Начало заболевания манифестируется жировой дистрофией печени с последующей очаговой активной регенерацией и часто - крупноузловым циррозом. Клинические проявления заключаются в наличии асцита, портальной гипертензии.
К наследуемым заболеваниям нарушения метаболизма относятся гемохроматоз и гепатолентикулярная дегенерация (болезнь Вильсона-Коновалова). При этом установлена причинная связь гемохроматоза с антигенами гистосовместимости HLA А3 и В14.
К наследственным семейным циррозам невыясненной этиологии относится цирроз печени при болезни Рандю-Ослера-Вебера - врожденных геморрагических телеангиэктазиях слизистых оболочек и кожных покровов. При данном циррозе соединительная ткань печени содержит измененные расширенные сосуды.
Химические средства и фармакопрепараты часто вызывают острые поражения печени и хронические гепатиты, значительно реже - циррозы печени. Четыреххлористый углерод вызывает острый гепатит, реже - хронический токсический гепатит, который только в редких случаях сопровождается массивным некрозом печени с последующим развитием цирроза.
Миметилнитросолин - антикоррозивное средство может вызывать цирроз печени у человека. Метотрексат (аметоптерин) - антагонист фолиевой кислоты, длительно применяемый у пациентов, страдающих псориазом, лейкозами, лимфомой, может приводить к медикаментозному циррозу печени. Другие лекарственные средства (алкалоиды пирролизидина, оксифенизатин, L-метилдофа) могут вызывать тяжелый гепатит, который иногда трансформируется в цирроз.
Обструкция крупных внепеченочных желчных ходов при желчнокаменной болезни, склерозирующем холангите и других заболеваниях (стриктуры после хирургического вмешательства на желчных ходах, у детей - атрезия желчных ходов без инфекции, кисты общего желчного протока, кистозное расширение внутрипеченочных желчных ходов) могут приводить ко вторичному билиарному циррозу печени.
Длительный венозный застой в печени может вести к фиброзу с переходом в цирроз. Наиболее частой причиной является сердечная застойная недостаточность по большому кругу кровообращения, реже - окклюзия печеночных вен или констриктивный перикардит. При застойном циррозе нет выраженной желтухи, нарушения печеночных проб, кровотечений из вен пищевода и кардии, печеночной энцефалопатии.
Длительное неполноценное питание с дефицитом холина и белка может привести к циррозу. Вначале развивается жировая дистрофия печени, склероз, а затем узловая регенерация и гиперплазия паренхимы, что и определяет формирование цирроза печени.
Вариантом алиментарного цирроза является квашиоркор, который развивается у детей и подростков Африки, Индии и других стран, в которых имеет место дефицит белка, жира в рационе питания и преобладание углеводов за счет сладких фруктов, злаковых и бобовых. Это заболевание сопровождается замедлением физического и умственного развития, асцитом, гипоальбуминемией. При квашиоркоре наиболее часто наблюдаются жировая дистрофия, фиброз, реже - цирроз печени.
Благодаря созданию в настоящее время новых чувствительных методов диагностики, удалось расшифровать циррозы неизвестной этиологии (криптогенные) и отнести их к вирусным или алкогольным циррозам. Патогенез цирроза печени излагается в разделах данной главы, посвященных различным видам циррозов печени.
Классификация
В настоящее время согласно МКБ 10-го пересмотра выделяют следующие виды циррозов печени:
К 70 Алкогольная болезнь печени
К 70.2. Алкогольный фиброз и склероз печени
К 70.3. Алкогольный цирроз печени
К 70.4. Алкогольная печеночная недостаточность
К 71. Токсические повреждения печени
К 71.7. Токсическое повреждение печени с фиброзом и циррозом печени
К 72. Печеночная недостаточность
К 72.0. Острая или подострая печеночная недостаточность
К 72.1. Хроническая печеночная недостаточность
К 72.9. Печеночная недостаточность неуточненная
К 74. Фиброз и цирроз печени (исключая: алкогольный фиброз печени, кардиальный склероз печени, алкогольный и врожденный цирроз печени)
К 74.0. Фиброз печени
К 74.1. Склероз печени
К 74.2. Фиброз печени со склерозом
К 74.3. Первичный билиарный цирроз
К 74.4. Вторичный билиарный цирроз
К 74.5. Билиарный цирроз, неуточненный
К 74.6. Другой и неуточненный цирроз печени
К 76.6. Портальная гипертензия
Прежние международные классификации цирроза печени были основаны на морфологических критериях. В соответствии с Гаванской (кубинской) классификацией различали три морфологические формы: портальный, постнекротический и билиарный циррозы с внепеченочной обтурацией и без нее, а также смешанные циррозы. Согласно этой классификации основные морфологические критерии этих форм подразделялись на активные (прогредиентные) и стационарные (неактивные). Цирроз печени трактовался как хроническое заболевание, сочетающееся с различной степенью печеночной недостаточности (желтуха, асцит, прекома, снижение протромбина сыворотки, не устраняемое витамином К) и портальной гипертензии (варикозное расширение вен пищевода, кардии, геморроидальных, передней брюшной стенки и спленомегалия). В качестве основных этиологических факторов выделялись недостаточность питания, алкоголь (этанол и его метаболит ацетальальдегид), вирусный гепатит, поражение внутрипеченочных или обструкция внепеченочных желчных путей, сердечная недостаточность, гемохроматоз и другие генетические нарушения метаболизма. Сохраняли свое значение морфологические критерии активного и неактивного процесса в печени. По данным повторных пункционных биопсий, прогрессирование цирроза печени характеризовалось рецидивами крупноочаговых (мостовидных) или мелкоочаговых (ступенчатых) некрозов паренхимы.
Классификация, принятая в 1974 г. (Акапулько), и уточненная экспертами ВОЗ в 1978 г., включала не только морфологическое, но и этиологическое подразделения циррозов печени.
По этой классификации термин «постнекротический» (постгепатитный) заменен на «макронодулярный» (крупноузелковый), так как большинство циррозов по существу являются постнекротическими, а термин портальный (цирроз Лаэннека, регулярный, алиментарный) - на «микронодулярный» (мелкоузелковый).
При микронодулярной форме, часто с нормальными или увеличенными размерами печени, почти все узелки имеют примерно одинаковые размеры, диаметром 1-3 мм, окружены фиброзными септами диаметром до 2 мм и одинаковой толщины, редко содержат портальные тракты.
При макронодулярной форме, протекающей в терминальной стадии часто с уменьшенной печенью, диаметр большинства узелков может быть более 3 мм, их величина, как и толщина септ, значительно варьирует и может достигать нескольких сантиметров. Узелки часто состоят из многих долек и содержат беспорядочно расположенные портальные тракты и эфферентные вены.
Микронодулярные узелки состоят из частей одной дольки (монолобулярныепсевдодольки), макронодулярные - из остатков многих долек (мультилобулярныепсевдодольки). Макронодулярные формы склонны к сосудистой, а микронодулярные - к паренхиматозной декомпенсации. Гепатоцеллюлярный рак (клеточный рак) печени при макронодулярной форме развивается в 4,5 раза чаще, чем при микронодулярной, и у мужчин - в 3 раза чаще, чем у женщин. При первичном билиарном циррозе рак печени, как правило, не развивается.
Мелкоузелковые формы свойственны алкогольным циррозам, циррозам при гемохроматозе, обструкции желчных протоков, обструкции венозного оттока из печени (синдром Бадда-Киари), индийскому детскому циррозу.
Крупноузелковые формы чаще наблюдаются при вирусном циррозе, болезни Вильсона-Коновалова, при циррозе печени, обусловленном недостаточностью а1-антитрипсина, и при «криптогенном», т.е. невыясненной этиологии, аутоиммунном циррозе. Часто наблюдаются смешанные формы и переходные от микронодулярнойк смешанной, или макронодулярной. Конечной стадией эволюции всех морфологических разновидностей цирроза печени является грубоузловаямакронодулярная сморщенная печень.
Точных клинических критериев, отличающих одну морфологическую форму цирроза от другой, не существует. Активность цирроза печени определяется степенью деструкции печеночных клеток и долек: различают слабую, умеренную и выраженную степень активности. |
