Особенности репродуктивной функции женщин с болезнью Грейвса

На правах рукописи Каширова Тамара Владимировна Особенности репродуктивной функции женщин с болезнью Грейвса 14.00.01. - Акушерство и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» Научные руководители: Доктор медицинских наук Корнеева Ирина Евгеньевна Доктор медицинских наук, профессор Фадеев Валентин Викторович Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Демидова Елена Михайловна Доктор медицинских наук Краснопольская Ксения Владиславовна Ведущее учреждение: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Защита диссертации состоится «___»___________ 2008 г., в __ часов на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии МЗ МО (101000, г. Москва, ул. Покровка, д. 22А). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии. Автореферат разослан «___» ____________ 2008 год. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Серова Ольга Федоровна ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы Болезнь Грейвса (БГ) или диффузный токсический зоб - это системное аутоиммунное заболевание, развивающееся вследствие выработки антител к рецептору ТТГ, стимулирующих продукцию тиреоидных гормонов ЩЖ, в сочетании с экстратиреоидными нарушениями (эндокринная офтальмопатия (ЭОП), претибиальная микседема, акропатия) [Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., 2000, Weetman A.P., 2003]. Избыток тиреоидных гормонов обуславливает нарушение функционирования большинства органов и систем организма, в том числе и репродуктивной. Для этого заболевания характерно изменение метаболизма половых гормонов, клиническими проявлениями которого являются нарушения менструального цикла и репродуктивной функции, встречающиеся при гипертиреозе в 2,5 раза чаще, чем в здоровой популяции [Краснопольская К.В., 2000, G.E. Krassas, 2000, G.P. Redmond, 2004]. Логично было бы предположить, что изменение гормонального фона и вызванное им нарушение менструального цикла закономерно снижают репродуктивный потенциал женщины. Однако данные доступной литературы, касающиеся этих вопросов, немногочисленны и разноречивы. Актуальность настоящего исследования обусловлена и тем, что наряду с общей высокой распространенностью БГ (до 1% общей популяции), ей подвержены преимущественно женщины молодого фертильного возраста, в связи с чем, основным вопросом, определяющим лечебные подходы, может оказаться планирование женщиной беременности [Фадеев В.В., 2004, Демидова Е.М., 2003, Weetman A.P., 2003]. В настоящее время наряду с консервативным лечением тиреостатическими препаратами, существует и радикальная концепция, которая подразумевает либо тиреоидэктомию, либо полное разрушение ЩЖ радиоактивным йодом с последующей заместительной терапией препаратами тиреоидных гормонов. БГ является системным аутоиммунным заболеванием, при котором помимо ЩЖ антителами могут поражаться и другие ткани (ретробульбарная клетчатка, эндокард). Можно предположить, что наряду с индукцией гиперфункции ЩЖ, тиреоидстимулирующие антитела участвуют в развитии других аутоиммунных реакций, которые могут играть роль в патогенезе репродуктивных расстройств [Фадеев В.В.,2004, Redmond G.P., 2004]. До настоящего времени дискуссионными остаются вопросы о тактике планирования беременности у женщин с БГ и выборе оптимального метода лечения, позволяющего избежать рецидивов заболевания. Насколько оправдано применение консервативной тиреостатической терапии? Или, учитывая вероятность развития рецидива заболевания почти у 70% женщин, иногда во время беременности, следует предпочесть радикальные методы лечения, в числе которых тиреоидэктомия или терапия радиоактивным йодом? Критерии выбора вида радикального вмешательства продолжают обсуждаться. Для ответа на поставленные вопросы проведено настоящее исследование. Целью исследования явилась разработка тактики подготовки к беременности женщин с болезнью Грейвса на основании оценки состояния их репродуктивной системы. Для выполнения поставленной цели были сформулированы следующие задачи исследования: Провести комплексное клинико-лабораторное обследование женщин репродуктивного возраста с БГ по данным обращаемости в эндокринологическую клинику. Оценить частоту и структуру нарушений менструального цикла и репродуктивной функции у данного контингента больных. Изучить функциональную активность гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем, а также состояние овариального резерва у женщин с БГ. Выявить особенности и оценить эффективность восстановления репродуктивной функции у пациенток в зависимости от различных методов лечения БГ. Разработать алгоритм подготовки к беременности женщин с БГ. Научная новизна Проведенное исследование позволило уточнить частоту и структуру нарушений менструального цикла у пациенток, страдающих БГ, а также выявить ассоциированные с тиреотоксикозом гинекологические заболевания. Впервые проведена оценка репродуктивного потенциала пациенток с БГ Выявлены причины бесплодия у изучаемого контингента больных. Проанализированы исходы беременностей в зависимости от степени компенсации тиреотоксикоза и от использованных методов лечения БГ. В настоящем исследовании проведена детальная оценка функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и впервые изучено состояние овариального резерва женщин с БГ. Определена частота встречаемости спектра аутоантител (антиовариальных, антифосфолипидных, антинуклеарных антител, антител к ДНК и к половым гормонам) у данного контингента больных. Проведен корреляционный анализ показателей, характеризующих состояние ЩЖ и репродуктивной функции пациенток. На основании полученных данных впервые разработан и научно обоснован алгоритм подготовки к беременности пациенток с БГ. Определены четкие критерии выбора оптимального метода лечения, обеспечивающего состояние эутиреоза на протяжении всей беременности. Практическая значимость Проведенная работа показала негативное воздействие избытка тиреоидных гормонов на характер менструального цикла при отсутствии выраженного влияния на способность к зачатию, а также высокую частоту самопроизвольного прерывания беременности при некомпенсированном тиреотоксикозе. Обоснована целесообразность планирования беременности после достижения стойкого эутиреоидного состояния. Доказана необходимость оценки параметров овариального резерва у женщин с БГ, планирующих беременность. В результате проведенной работы разработан и рекомендован для применения в клинической практике алгоритм подготовки к беременности женщин с БГ. Определены критерии выбора оптимального метода лечения у женщин, планирующих беременность. Положения, выносимые на защиту: Болезнь Грейвса сопровождается нарушениями менструального цикла у каждой второй женщины. Наступление беременности, на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза сопровождается ее прерыванием в первом триместре в 67% случаев. У пациенток с болезнью Грейвса снижен овариальный резерв в 80% случаев, что, вероятно, связано с аутоиммунной этиологией заболевания. При планировании беременности и выборе оптимального метода лечения у женщин с болезнью Грейвса необходимо учитывать возраст и состояние овариального резерва, так, у пациенток молодого возраста с сохраненным овариальным резервом наиболее целесообразна терапия радиоактивным йодом, у пациенток старшего репродуктивного возраста, а также при снижении параметров овариального резерва - хирургическая тиреоидэктомия. Реализация полученных результатов Результаты исследования и разработанный алгоритм планирования беременности у пациенток с БГ внедрены в практическую деятельность гинекологических отделений ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», ФГУ «Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий» и клиники эндокринологии ММА им. И.М.Сеченова. Материалы диссертации представлены на XII Международном конгрессе по гинекологической эндокринологии, Флоренция, 2006 г., XVI международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии: сегодня и завтра», 2006 г. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ. Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами. Апробация работы Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 14 июня 2007 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии Росмедтехнологий» 2 июля 2007г. Структура и объем диссертации Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 147 страницах компьютерного текста. Содержит 38 таблиц и 11 рисунков. Библиография включает 134 источника, в том числе 32 отечественных и 102 зарубежных авторов. СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования Проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 308 женщин репродуктивного возраста с БГ. На первом этапе проведен опрос, а также ретроспективный анализ данных обследования и лечения 250 пациенток с верифицированным диагнозом БГ, обратившихся в клинику эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова, результаты которого позволили определить частоту и характер нарушений менструального цикла, охарактеризовать репродуктивную функцию, оценить эффективность различных методов лечения БГ, изучить исходы беременностей в зависимости от применения различных методов лечения у данного контингента больных. На втором проспективном этапе обследовано 58 пациенток с подтвержденным диагнозом БГ, обратившихся в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий» для лечения. На основании результатов клинико-лабораторного обследования этих женщин оценено функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и овариального резерва. Для сравнительной оценки состояния овариального резерва проведено лабораторное обследование 34 здоровых женщин репродуктивного возраста с сохраненной генеративной функцией, составивших 3 – контрольную группу исследования. Всем 308 пациенткам с БГ проводили общепринятое клиническое обследование, включающее в себе изучение данных анамнеза, характера менструального цикла, репродуктивной функции, общий и гинекологический осмотр. Для оценки функционального состояния гипоталамо-гипофизарно-яичниковой и тиреоидной систем на 2-4 день менструального цикла у пациенток забирали кровь для определения сывороточных концентраций ФСГ, ЛГ, ПрЛ, Е2, Т, ДГА-С, ТТГ, Т4св., Т3св., АТ-ТГ, АТ-ТПО. Исследование осуществляли радиоиммунным и иммуноферментным методами с помощью наборов тест-систем фирмы «Хоффман-Ла Рош», а также хемилюминесцентным методом с использованием тест-системы DPS на анализаторе Immulite (USA). Дополнительным методом определения овариального резерва явилось измерение концентраций ингибина-В и АМГ на 2-4-й день менструального цикла, которое производили методом ИФА с помощью коммерческих наборов фирмы DSL (США). На 2-4 день спонтанной менструации или индуцированной гестагенами менструально - подобной реакции пациенткам проводили ультразвуковое исследование яичников на аппарате «Sonoline Sienna» (Siemens, Германия) с использованием трансвагинального датчика с частотой 6,5 МГц. Для каждого яичника определяли следующие показатели: объем яичников, количество антральных фолликулов диаметром 2-10 мм; допплерометрические показатели внутрияичникового кровотока. Ультразвуковое исследование ЩЖ проводили при помощи аппарата «Hitachi EUB-405 plus» с линейным датчиком 7,5 МГц. Определение уровней антиовариальных, антинуклеарных антител антител к ДНК, к кардиолипину, фосфатидилсерину, кофакторам: β2-гликопротеину-I, протромбину, аннексину V, производили методом ИФА с помощью коммерческих наборов фирмы ORGENTEC Diagnostika GmbH (Германия). Определение уровней антител к прогестерону и к ХГЧ производили методом ИФА по методикам, разработанным в лаборатории клинической иммунологии ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий». Статистическая обработка данных и статистический анализ проводили с использованием программы Microsoft Excel, и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 6.0, StatSoft Inc. (США). Для количественных данных были определены: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (δ), ошибка среднего (m), медиана (Ме), 95% доверительный интервал, для качественных данных - частоты (%). Для сравнения количественных данных использовали метод дисперсионного анализа ANOVA (для нескольких групп) и t-критерий Стъюдента для 2-х независимых выборок. Для оценки различий между качественными показателями использовали метод χ2 с поправкой Йетса на непрерывность, а также точный критерий Фишера для небольших выборок. Связь между изучаемыми показателями оценивалась при помощи корреляционного анализа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (R). Выявленные взаимоотношения обозначены как имеющие «сильную» связь при R = 0,6 - 1, «умеренную» связь при R = 0,3 - 0,6, «слабую» связь при R < 0,3. Результаты исследований и их обсуждение Средний возраст пациенток 1 группы составил 33,5 ± 8,2 лет; 2 группы - 32,9 ± 8,3 лет; 3 группы - 31,5±4,3 года. Возраст манифестации тиреотоксикоза - 31,1 ± 8,7 лет в 1 группе и 30,3 ± 8,5 лет во 2 группе. Диффузное увеличение ЩЖ отмечено у 92,8% больных 1 группы и 89,7% пациенток 2 группы, смешанный токсический зоб выявлен в 7,2% случаев в первой и в 10,3% случаев во 2 группе. Средний объем ЩЖ составил 29,9 ± 1,0 мл и 29,0 ± 1,8 мл соответственно. Анализ особенностей менструального цикла показал, что до развития БГ подавляющее большинство женщин отмечали своевременное становление менархе, регулярный ритм менструаций и нормальную длительность менструального цикла и менструального кровотечения. Манифестация БГ сопровождалась нарушениями менструального цикла, связанными с развитием тиреотоксикоза у 118 женщин (47,2%) первой и 37 больных (63,8%) 2 группы. В структуре нарушений менструального цикла превалировали олигоменорея (26% и 21%) и гипоменорея (22% и 32%); преждевременное и раннее наступление менопаузы отмечено в 18% и 19% случаев соответственно; полименорея – в 16% и 11%; гиперменорея – в 11% и 6%; аменорея – в 7% и 11% случаев. Особенностями репродуктивной функции 75,6% женщин 1 группы и 65,5% второй явились беременности в анамнезе. При этом на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза беременность наступила в 13,6% и 8,6% случаев в изучаемых группах, что указывает на сохранение способности к зачатию на фоне тиреотоксикоза. Доля пациенток с бесплодием в 1 группе составила 18,4%, во второй - 37,9%. Более высокая частота бесплодия во 2 группе исследования, вероятно, объясняется тем, причинами обращения пациенток в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП Росмедтехнологий», служили нарушения менструального цикла и/или репродуктивной функции. Бесплодие было первичным у 69,6% женщин в 1 группе и у 63,6% - во 2 группе. Частота и структура причин бесплодия у женщин с БГ практически не отличались от данных эпидемиологических исследований [Селезнева И.Ю., 1999, Кулаков В.И., 2001,]. Так ведущим фактором нарушения репродуктивной функции в 59% случаев являлся трубно-перитонеальный. Частота мужских причин бесплодия составила 40,1%, эндокринных - 36,4%, наружного генитального эндометриоза - 13,6%. Бесплодие неясного генеза выявлено в 4,5% случаев. Полученные данные позволили нам предположить, что БГ, являясь эндокринным заболеванием, не вносит существенный вклад в развитие эндокринного бесплодия. При анализе исходов беременностей, наступивших до манифестации БГ, отличий от популяционных данных выявлено не было. В то же время исходы беременностей, наступивших на фоне БГ (рис.1), зависели от компенсации тиреотоксикоза и оказались неблагоприятными в 66,6% случаев при некомпенсированном гипертиреозе. Из них у 53,8% женщин произошел самопроизвольный выкидыш; у 12,8% беременность перестала развиваться. Частота преждевременных родов в сроках гестации от 32 до 36 недель составила 12,8%. Лишь в 2,6% случаев беременности, протекавшие на фоне некомпенсированного тиреотоксикоза, завершились срочными родами. При проведении адекватной тиреостатической терапии срочными родами завершились 70,6% беременностей, преждевременными родами - 5,9% беременностей. Неблагоприятные исходы на фоне компенсации тиреотоксикоза наблюдались в 5 раз реже: частота самопроизвольного выкидыша составила лишь 11,8%. Рис.1. Исходы беременностей, наступивших на фоне некомпенсированного и компенсированного тиреотоксикоза у пациенток 1 группы Основные гормональные параметры, отражающие функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы при БГ представлены в таблице 1. Представленные данные демонстрируют значимое увеличение концентрации ФСГ в плазме крови до 13,6 ± 3,1 МЕ/л и снижение содержания ингибина В до 36,3 ± 5,4 пг/мл (р<0,05), позволяющие предположить наличие тенденции к снижению овариального резерва у исследуемых женщин. Концентрации ЛГ, Е2 и Т также оказались существенно выше у женщин с БГ, по сравнению с контрольной группой (р<0,05). Полученные данные объясняют высокую частоту нарушений менструального цикла на фоне тиреотоксикоза. Развитие олиго- и аменореи может быть связано с нарушением секреции гонадотропинов. Высокие концентрации Е2 и Т - с происходящим при тиреотоксикозе увеличением уровня ГСПГ, следствием чего является повышение связанных с белком общих фракций Е2 и Т со снижением свободных биологически активных фракций этих гормонов. Полученные данные позволяют объяснить отсутствие клинических проявлений гиперпродукции эстрогенов и андрогенов. В то же время можно предположить, что уменьшение биологически активной фракции Е2 приводит к нарушению процессов пролиферации в эндометрии, следствием чего является гипоменорея. Таблица 1.

Похожие:

	Учебно-методический комплекс дисциплины (учебная и рабочая программы... Спецкурс «Филогенез репродуктивной функции у позвоночных» направлен на формирование необходимых компетенций в области биологии, расширение...		Иммуногенетика и репродукция человека Ростов-на-Дону В 43-65% случаев бесплодие в браке обусловлено нарушением репродуктивной функции женщин, в 5-6 мужчин, в 27,7 – 48,4 нарушениями...
	Влияние спорта на психологические особенности мужчин и женщин На основе проведенных исследований отмечается, что занятия спортом способствуют изменению личности, как мужчин, так и женщин. В наибольшей...		Гинекология Анатомо-физиологические особенности женской репродуктивной системы в эмбриональном и детском периодах
	2 сессия Йогатерапия и фитотерапия репродуктивной системы ...		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В подростковом возрасте происходит становление репродуктивной функции, поэтому его называют пубертатным, но это не синонимы, т к...
	Леонов константин васильевич возможность коррекции репродуктивной... Российской Федерации: Рабочая программа. Для слушателей, обучающихся по квалификации (степени) «специалист». Направление – «Судебная...		Особенности нарушения биомеханики малого круга кровообращения и центральной... Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный...
	Особенности ведения пациентов со слюнно-каменной болезнью при патологии щитовидной железы Та выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московский государственный...		Нэнси Ван Пелт Найти и удержать Несколько лет назад я начала вести курс для женщин по углублению знании, касающихся супружества, который позднее был назван «Реализованные...
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель урока: обобщить знания учащихся о понятии функции, аргумента, функции вида y= kx, y= kx + b, y= x2, y= kx2, y= x3, y= kx3, ввести...		Календарно-тематический план внеаудиторной самостоятельной работы студентов Промежность. Диафрагма таза и мочеполовая диафрагма (особенности строения и топографии у мужчин и женщин)
	Клинико-мрт анализ различных вариантов болезни Коновалова—Вильсона Клинические и магнитно-резонансно-томографические особенности хронических форм нарушения мозгового кровообращения у мужчин и женщин...		Профилактическая и клиническая медицина Хажомия Р. К, Лучкевич В. С., Дармограй Н. В. Особенности социально гигиенического и медико-социального функционирования женщин репродуктивного...
	Методические рекомендации по организации изучения дисциплины для преподавателя. II раздел Возрастные особенности органов слуха. Физиологические основы деятельности слухового анализатора. Особенности исследования слуховой...		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Предел функции в точке. Предел последовательности. Общие свойства предела функции. Предел функции в точке по множеству. Необходимое...