Современные подходы к классификации рака молочной железы
Скачать 263.98 Kb.
|
1 2
| Современные подходы к классификации рака молочной железы. Введение. Рак молочной железы остается главной причиной смертности от раковых заболеваний у женщин [1]. Несмотря на увеличивающееся количество регистрируемых случаев, в последние десятилетия было достигнуто существенное снижение смертности в результате регулярных маммографических скрининговых программ, позволяющих обнаруживать опухоль на ранних стадиях (<2 см, N0). Успех ведения таких пациентов в постоперационном периоде во многом зависит от конкретных характеристик опухоли. Классические клинико-морфологические параметры опухоли, определяющие прогноз для пациента – это патоморфологический подтип, размер опухоли, статус регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы, а также степень дифференцировки опухоли. ??????? Патоморфологические подтипы дают полезную прогностическую информацию. Считается, что к наиболее благоприятным по течению и прогнозу относятся тубулярный, муцинозный (слизистый) РМЖ, которые редко прогрессируют со стадии Tis, в то время как воспалительная форма РМЖ отличается крайне агрессивным течением, и при ее обнаружении сразу ставится диагноз стадии T4d. К клинически неблагоприятным относят также медуллярную и метапластическую формы [2,3]. Тем не менее, прогностическая значимость патоморфологических подтипов ограничена, так как большая часть их не имеет специальных типовых характеристик [4]. Размер опухоли, статус регионарных лимфоузлов и отдаленные метастазы объединены в системе TNM - клинической классификации РМЖ, являющейся одним из основополагающих критериев прогноза для пациентов [5]. Степень дифференцировки опухоли (Nottingham Grading Sysem) проводится полуколичественной оценкой морфологических характеристик ткани по методу Elston - Ellis: (1) количество тубулярных или железистых структур, (2) ядерный плеоморфизм, (3) число митозов [6]. Для усиления прогностической мощности NGS был объединен со статусом лимфоузлов и размером опухоли, и сформирован прогностический индекс Nottingham Prognostic Index (NPI), в котором NGS и статус лимфоузлов имеют эквивалентную значимость, превышающую прогностическую значимость параметра «размер опухоли» - 1 против 0.2, соответственно [7]. Те же клинико-морфологические параметры опухоли, что и NPI использует Kalmar Prognostic Index (KPI), но максимальная значимость здесь присвоена одному параметру - «степень дифференцировки опухоли» [8]. Клинико-морфологические системы классификации РМЖ не перекрывают всех особенностей клинического поведения опухоли, так как рак молочной железы чрезвычайно гетерогенное заболевание, представляющее собой группу нарушений, состоящую из большого числа патоморфологических подтипов между которыми наблюдаются различия в спектре структурных и эпигенетических аберраций, паттернах генной и белковой экспрессии [9,10]. Помимо этого рак молочной железы способен к моно- , мультифокальному, мультицентрическому и билатеральному происхождению. Не так давно группой исследователей было получено свидетельство поликлонального происхождения некоторых из мультицентрических опухолей [11]. К разнообразию опухолевых клеток добавляется разнообразие микроокружения, определяющее степень вовлеченности соответствующих биологических процессов [12, 13, 14]. Все это оказывает существенное влияние на клиническое течение заболевания, определяет выбор и эффективность проводимой лекарственной терапии и говорит о необходимости оптимизации индивидуального лечения путем введения специфических характеристик опухоли, так называемых «прогностических» и «предиктивных» биомаркеров. Целью использования «прогностических» биомаркеров является идентификация инвазивного РМЖ с низким потенциалом метастазирования и, следовательно, низкой возможностью отдаленного метастазирования после хирургического вмешательства для снижения токсичности применяемого курса химиотерапии. «Предиктивные» биомаркеры позволяют оценивать адекватность и эффективность использования определенного лекарственного средства или терапевтического режима, чтобы, в конечном счете, добиваться увеличения длительности безрецидивного периода и улучшения общей выживаемости - основных критериев оценки терапии злокачественных новообразований. В эру высокоразрешающих молекулярно-генетических методов в клинической практике оправдано использование биомаркеров, выявляемых с помощью этих методов. В настоящее время в рутинную клиническую практику Сервисной Системой Аттестации Опухолевых Маркеров Американского Общества Клинической Онкологии введено только два биомаркера: эстрогеновый рецептор (ER), а также рецептор человеческого эпидермального фактора роста второго типа (HER2). Необходимо отметить, что экспрессия эстрогенового рецептора высоко коррелирует с экспрессией прогестеронового рецептора (PgR). Экспрессия PgR в отсутствие ER встречается менее чем в 1% случаев [15], и это свидетельствует о необходимости повторного тестирования на ложно-негативные результаты определения ER. Как ER, так и HER2 являются одновременно прогностическими и предиктивными биомаркерами для определения курса вспомогательной терапии. Главным ростовым фактором ER-позитивных опухолей является стероидный гормон эстрадиол, таким образом ER являются мишенью для эндокринной терапии [16, 17, 18]. Многочисленные исследования, проведенные по результатам лечения пациентов гормональными препаратами (чаще других используется тамоксифен, несколько реже ингибитор ароматазы - летрозол), показали улучшения у ER+ пациентов, некоторые улучшения у ER- при PgR+ и отсутствие улучшений у ER-. В то же время межлабораторная группа по исследованиям раннего РМЖ при использовании химиотерапии продемонстрировала улучшения у ER- пациентов по сравнению с ER+. У женщин в возрасте до 50 лет было отмечено снижение рецидивирования в 5-летнем интервале на 13.2% у ER- и на 7.6% у ER+. У женщин старше 50 лет эффект от химиотерапии был ниже, соответственно, 9.6% и 4.9%, но значимо лучше, чем у тех пациентов, которым химиотерапия назначена не была [19]. Другая группа исследователей, подтвердив эти данные, установила, что разница в ответе на химиотерапию у ER+ и ER- пациентов не зависит от химиотерапевтического агента [20]. Используемый иммуногистохимический метод определения экспрессии ER показывает достаточно скромный положительный предиктивный уровень для гормональной терапии одним агентом (30-60%) [21, 22, 23]. Вероятно потому, что, наличие рецептора еще не говорит о его функциональной активности. Более того, имеется существенная вариация в результатах оценки количества ER как между лабораториями, так и в пределах оных, так как на результат влияют методы фиксации ткани в парафиновом блоке, количество антигенов на поверхности клетки и способы окрашивания срезов [24]. Мало внимания уделяется количественной экспрессии рецепторов на поверхности клетки как самостоятельному маркеру, хотя было показано, что высокие уровни экспрессии ER на поверхности клетки ассоциированы с низким риском рецидивирования у пациентов леченных тамоксифеном [25]. Предприняты попытки установить корреляцию между амплификацией гена эстрогенового рецептора ESR1 в инвазивных опухолях и экспрессией ER на поверхности клеток, однако менее 3% исследованных опухолей показали амплификацию ESR1 [26, 27, 28]. Исследования связи функционирования ER c различными вариантами сплайсинга ESR1 и точковыми мутациями в нем выявили, что одна из таких мутаций (K303R) приводит к эскспрессии мутантного рецептора, способного индуцировать пролиферацию клетки даже при низких уровнях гормонов. Ассоциация этой мутации с гиперплазией и РМЖ была показана одной из исследовательских групп [29]. Несмотря на многочисленные исследования роль вариантов сплайсинга и точковых мутаций гена ESR1 в клинической практике мала. Все это свидетельствует о том, что возможности оценки состояния экспрессии ER как предиктивного биомаркера для пациентов с РМЖ в настоящее время ограничены. Амплификация онкогена HER2 также является общепринятым индикатором прогноза РМЖ. Амплификация HER2 сильно коррелирует с гиперэкспрессией РНК/белок [30]. Маркер ассоциирован с плохим прогнозом: более быстрым рецидивированием и меньшей общей выживаемостью (встречается в 15-25% всех первичных раков). Гиперэкспрессия продукта HER2 является мишенью моноклональных антител, использующихся в терапии под названием трастузумаб (Герцептин). Поэтому статус амплификации HER2 также используется как предиктивный маркер таргетной терапии Герцептином [31]. В случае активации протоонкогена HER2 подавляющее число пациенток РМЖ нуждаются в длительном применении Герцептина для профилактики постоперационного рецидива, либо уже для лечения метастазов. Детекция амплификации гена HER2 проводится, как правило, методом FISH. Согласно рекомендациями CAP/ASCO (Коллегия Американских Патологов/ Американское Общество Клинической Онкологии) наличие амплификация HER2 признается, если отношение амплификации HER2 к амплификации центромерного региона 17 хромосомы (CEP17) больше 2.2, необходимая проверка CEP17 проводится из тех соображений, что амплификация HER2 вследствие полисомии 17 хромосомы не всегда имеет такую же клиническую значимость, как изолированное увеличение копийности HER2. В настоящее время в мире существуют 2 основных подхода к определению статуса HER2 [32, 33]. Первый предусматривает двухэтапную процедуру. Исследование начинается с иммуногистохимического анализа экспрессии HER2. Случаи ‘+++’ расцениваются как HER2-позитивные и отбираются на терапию Герцептином без дополнительных процедур. РМЖ с отсутствием реактивности или слабым окрашиванием ‘+’ исключаются из дальнейшего рассмотрения. Образцы со степенью окраски ‘++’ подвергаются FISH-анализу и в случае обнаружения амплификации гена HER2 направляются на лечение Герцептином. Альтернативный подход к HER2-тестированию предусматривает полный отказ от ИГХ и использование FISH в качестве единственного лабораторного метода HER2-анализа [34]. Сторонники теста на амплификацию гена HER2 акцентируют внимание на общеизвестных недостатках ИГХ (недостаточная межлабораторная воспроизводимость и субъективизм оценки результатов), а также на почти полном соответствии геномного и экспрессионного статуса данного онкогена, расхождение наблюдается менее чем в 3%. Примечательно, что те редкие пациентки с РМЖ, которые характеризуются низкой экспрессией HER2 по результатам ИГХ (0 или 1+), но, тем не менее, обнаруживают амплификацию гена по результатам FISH, демонстрируют заметную частоту ответов на терапию HER2-ингибиторами [35]. Используя значимость вышеописанных молекулярных маркеров, в 2007 году на Международной Конференции по РМЖ в Сент-Галлене (Швейцария) были приняты рекомендации по выбору курса медикаментозного лечения для пациентов с РМЖ (Табл.1). Табл.1. Рекомендации по выбору лечения для пациентов с РМЖ.
Примечание: ЭТ – эндокринная терапия, ХТ – химиотерапия. Исследование возможностей всех вышеприведенных маркеров привело к созданию интернет-ресурсов, позволяющих в онлайн-режиме определять степень риска для пациента. Наиболее известные: Adjuvant! Online и The St. Gallen 2001 Consensus Criteria. Данные первого ресурса опираются на рекомендации Национального Института Здоровья США (NIH; Bathesda, MD) [36], второго – на рекомендации, предложенные комитетом конференции по РМЖ, ежегодно проводимой в Сент-Галлене (Швейцария) [37]. С помощью данных ресурсов очень небольшое число случаев попадает в группу низкого риска [38, 39], и даже после этого рекомендуются вспомогательные прогностические инструменты, позволяющие определить необходимость химиотерапии. Генные панели. Современные исследования генома, основанные главным образом на микрочиповых платформах, предоставили как ученым, так и клиницистам уникальную возможность оценить молекулярную структуру РМЖ и обосновать альтернативные методы классификации РМЖ на биологическом и клиническом уровнях, ориентируясь на паттерны генной экспрессии и метилирования. В последние два десятилетия большое распространение получили микрочиповые технологии, которые позволяют в одном эксперименте отслеживать экспрессионный профиль тысяч мРНК транскриптов. На 11 Международной Коференции в Сент-Галлене было принято утверждение, что валидированные мультигенные профили – это существенное дополнение к высококачественному фенотипированию РМЖ, в тех случаях, когда нет убедительных доказательств для применения вспомогательной химиотерапии [20]. Пионерская работа, продемонстрировавшая, что РМЖ классифицируется в соотвествии с экспрессионными профилями клеток протокового эпителия была опубликована в Nature [21]. Авторы показали, что экспрессионные профили РМЖ выявляют различные неопластические нарушения, которые происходят в различных типах клеток. Было проанализировано 8102 человеческих гена, 496 из которых составили «внутреннюю панель генов». Иерархическая кластеризация результатов экспрессии этой панели позволила выделить 4 группы РМЖ: люминальноподобную (ER+, CK8+, CK18+, экспрессионный профиль похож на экспрессионный профиль нормальных люминальных клеток протокового эпителия), базальноподобную (CK5/6+, CK17+, во многом повторяющую экспрессионный профиль нормальных миоэпителиальных клеток и нередко ER-, PR-, HER2-), HER2 (гиперэкспрессия HER2), нормальноподобную (кластеризующую вместе экспрессионные профили опухолевых клеток, клеток нормальной молочной железы и фиброаденомы). Впоследствии «внутренняя панель генов» была несколько модифицирована, анализ отобранных 476 генов (78 пациентов) разделил люминальноподобную группу на 3 подкласса: A, B, C [22]. Третья стадия исследований была проведена с панелью из 534 генов на 115 пациентах и подтвердила существование подклассов LumA, LumB [23]. Опухоли подкласса A отличаются более низкой степенью дифференцировки и лучшим прогнозом по отношению к опухолям подкласса B. HER2+ опухоли отличаются амплификацией и гиперэкспрессией гена HER2, не экспрессируют ER и PR и имеют плохой прогноз [22, 23, 24]. Наиболее интересной для клиницистов оказалась базальноподобная группа как возможный предиктивный маркер химиотерапии. Было показано, что на деле 15-45% базальноподобных опухолей экспрессируют ER, PR или HER2, и только 56-84% «трижды негативных» опухолей экспрессируют базальные цитокератины и EGFR - маркеры базальных клеток [13]. Некоторые исследователи предлагают заменить сложные дорогостоящие панели экспрессии иммуногистохимическими. Так, например, было показано, что ИГХ панель из 3-х маркеров CK14, EGFR, 34E12 c чувствительностью 78% и специфичностью 100% выявляет базальноподобные РМЖ [25], выборка авторов представляла собой 61 случай инфильтративной протоковой карциномы, 28 из которых имели базальноподобный, 13 HER2+ и 20 – люминальноподобный экспрессионный профили. Затем с помощью данной панели на выборке из 653 «трижды негативных» опухолей было выявлено 84% базальноподобных, эта цифра находится на верхней границе общепризнанного интервала 56-84% [13]. Таким образом, видно, что данная классификация во многом соответствует более ранней, основанной на статусе гормональных рецепторов и HER2, тем не менее не перекрываясь полностью (Табл. 3). Таблица 3. Молекулярная классификация подтипов РМЖ.
Однако у данной методики определения молекулярных классов существует ряд существенных ограничений, которые не позволяют широко применять её в клинической практике. В частности, для интерпретации результатов используется метод иерархической кластеризации. Метод иерархической кластеризации в любом случае группирует данные, поэтому необходима валидация данных как внутренних, включающих метрические расстояния, степень связи, которые определяют форму дендрограммы, так и внешних (образцы, панели генов, классификационные правила). Примером расхождения может служить первоначальное выявление люминальноподобного подкласса C [22, 23]. Также к спорным вопросам можно отнести выявление гибридных подклассов LumA-HER2 (LAHH) и LumB-HER2 (LBHH), имеющих люминальноподобные экспрессионные профили и HER2+. Авторы считают, что LAHH несомненно существует, но не имеет описанных молекулярных корреляций, а LBHH заменяет подкласс LumC. При этом утверждается, что LumB опухоли не являются HER2-позитивными [28] . К тому же нередко проводится отождествление базальноподобной группы и «трижды негативных опухолей», а нормальноподобный тип описывается как отрицательный по всем молекулярным маркерам [26]. Разработан ряд профилей экспрессии, предназначенных для клинического использования при диагностике и лечении РМЖ. Анализ этих генных панелей дает клиницистам возможность определять прогноз пациентов и реакцию на терапевтические препараты, что позволяет повысить эффективность и снизить токсичность курса. Химиотерапевтичесие препараты – основная цель большинства панелей, так как именно в отношении адъювантной химиотерапии эстрогеновые рецепторы и HER2 оказываются наименее показательными предикторами, в то время как адъювантная химиотерапия применяется при раке молочной железы (РМЖ) более четверти столетия. Она внесла революционные изменения в результаты лечения этого заболевания и привела к значительному увеличению показателей общей и безрецидивной выживаемости. О становимся поближе на некоторых из этих панелей. Табл. 4. Прогностические генные панели.
Табл. 5. Предиктивные генные панели
Примечание. АЦ/ЭЦ – адримицин (доксорубицин)-циклофосфамид/эпирубицин-циклофосфамид, T-ФДЦ – паклитаксел (таксол), затем фторурацил/доксорубицин/циклофосфамид. MammaPrint® (Agendia, Амстердам, Нидерланды) – микрочиповый молекулярно-диагностический тест, использующийся для оценки риска рецидивирования/метастазирования. Основан на хорошо известном Амстердамском автографе, опубликованным Van't Veer et al. в Nature в 2002 году [27]. Панель была сформирована после первоначального анализа 24479 олигонуклеотидных зондов. Пациенты LNO, <55 были разделены на две группы: с хорошим прогнозом (отсутствие рецидивирования в 5-летний период) и плохим прогнозом (рецидивирование/метастазирование в 5-летний период). Такой способ классификации продемонстрировал точность 83% и специфичность 91% в отношении пациентов с плохим прогнозом. По сравнению с критериями Национального Института Здоровья (NIH) и критериями Сент – Галлен эта модель более точно определеляет пациентов, для которых химиотерапия не столь важна, однако обладает меньшей чувствительностью (91% против 97% и 94%, соответственно) в отношении пациентов с плохим прогнозом. В феврале 2007 года Администрация США по продуктам и лекарствам (U.S. Food and Drug Administration, FDA) утвердила тест MammaPrint® для LNO, <61, с диаметром опухоли <5 см. В Европе проведено мультицентровое исследование данной технологии для использования ее в рутинной клинической практике TRANSBIG, а также подходит к завершению второе – MINDACT. MINDACT (Microarray In Node negative and 1-3 positive lymph node Disease may Avoid ChemoTherapy – микрочип для пациентов с N0-N3, способных избежать химиотерапии) – мультицентровое, проспективное, 3-х фазное рандомизированное исследование, сравнивающее MammaPrint® с общепризнанным клинико-патологическим прогностическим инструментом Adjuvant! Online при выборе пациентов с РМЖ (N0-N3) для применения вспомогательной химиотерапии. Исследование проводится в 9 европейских государствах и планируется к завершению в конце 2011 года (6000 пациентов). В данном исследовании пациентки из группы высокого риска по данным MammaPrint® и Adjuvant! Online рекомендуются к химиотерапии, пациентки из группы низкого риска в обоих инструментах рекомендуются только к эндокринной терапии, те у кого наблюдается расхождение наблюдаются дальше. Все это подтверждает значимость MammaPrint® как прогностического и предиктивного интрумента при лечении РМЖ. В дальнейшем с помощью этого исследования планируется
Роттердамский автограф [30] – также широко известный экспрессионный профиль, составленный из 76 генов, предназначенный для идентификации риска рецидивирования первичных LNN опухолей. Панель разделяет пациентов на две группы: высокого и низкого риска. Было проведено два мультицентровых исследования панели [38, 39]. Материалы для исследований предоставлялись различными институтами, эксперименты проводились различными лабораториями, а анализ данных – независимыми статистическими группами. Результаты исследований подтвердили прогностическую мощность данного инструмента. Было определено, что вероятность отсутствия отдаленного метастазирования 98% в группе низкого риска, 76% в группе высокого риска на интервале 5 лет; 94% и 73% на интервале 10 лет. Для общей выживаемости эти показатели были, соответственно, 98% и 87%, 84% и 72%. Чувствительность определения 5-летнего отдаленного метастазирования определена равной 97%, а специфчность -34%, для 10-летнего периода аналогичные параметры равны 93% и 31%. Соотношение рисков для было равным 5,78 для отдаленного метастазирования и 2,87 для общей выживаемости. Это несколько превышает риски интернет-ресурса Adjuvant!Online и говорит о взаимодополняемости классификационных данных панели и ресурса. Кроме того Adjuvant!Online определяет всех ER-негативных пациентов в группу высокого риска, описанная ранее панель MammaPrint® 4% ER-негативных пациентов определяет в группу низкого риска, а 44% в группу высокого [Buyse 2006]. В то время как Роттердамский автограф 25% ER-негативных пациентов относит в группу низкого риска [39]. Таким образом, данная генная панель является мощным клиническим маркером прогноза и не зависит от таких параметров как возраст пациента, размер опухоли, степень ее дифференцировки, а также статуса эстрогеновых рецепторов. На чувствительность к гормональной терапии при отсутствии ER сигналинга могут влиять и другие молекулярные события. Профиль Oncotype DX™ был разработан для определения риска отдаленного рецидивирования у ER-позитивных пациентов на ранних стадиях, получающих тамоксифен. Этот маркер основан на измерении экспрессии в режиме RT-PCR 21 гена, 16 с известным значением и 5 контролей (Табл. 6). Табл. 6. Oncotype DX™  Оценка рецидивирования (RS) с помощью данной панели рассчитывается по формуле, суммирующей взвешенные оценки для каждой группы и не учитывающей гены контрольной группы. RS принимает значения от 0 до 100: RS<18 – группа с низким риском, [18; 31) – со средним и RS≥31 – группа высокого риска 10-летнего рецидивирования у пациентов, принимающих тамоксифен. Эта панель определяет риски не зависимо от возраста и размеров первичной опухоли пациентов.  Рис. 1. Клиническая валидация панели Oncotype DX™: оценка рецидивирования – временной предиктор. Результаты Oncotype DX™ и клинических особенностей, интегрированных в соответствии с Adjuvant! Online, продемонстрировали взаимную независимость (коэффициент ранговой корреляции Спирмена 0.23, p<0.001) [29]. Это обеспечивает возможность создание единого алгоритма, включающего обе методики, для более точного прогноза по сравнению с каждой из них в отдельности. Геномик граде индекс – см статью про грейдинг. Молекуляре граде индекс и 2- генный, как правило, используюься вместе. Роль метилирования В конце перейти к теориям возникновения РМЖ References [1] Kamanger F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol. 2006; 24:2137-50. [2] Rosen PP. Rosen's breast pathology. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins, 2008. [3] Tavassoli FA. Pathology of the breast. New York: Mcgraw-hill Companies, 2010. [4] Pereira H, Pinder SE, Sibbering DM, Galea MH, Elston CW, Blamey RW, Robertson JFR and Ellis IO. Pathological prognostic factors in breast cancer. IV: Should you be a typer or a grader? A comparative study of two histological prognostic features in operable breast carcinoma. Histopathology 1995; 27: 219–226. [5] Cancer staging manual, 7th edition. AJCC, 2010. [6] Elston, C.W. and Ellis I.O. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up. Histopathology 1991; 19: 403-10. [7] Galea MH, Blamey RW, Elston CE, Ellis IO. The Nottingham prognostic index in primary breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1992; 22: 207–219. [8] Sundquist M, Thorstenson S, Brudin L, Nordenskjold B. Applying the Nottingham Prognostic Index to a Swedish breast cancer population. South East Swedish Breast Cancer Study Group. Breast Cancer Res Treat 1999; 53: 1-8. [9] Sørlie T. Molecular classification of breast tumors: toward improved diagnostics and treatments. Methods Mol Biol. 2007; 360: 91-114. Review. [10] Bertucci F, Birnbaum D. Reasons for breast cancer heterogeneity. J Biol 2008; 7: 6. [11] Eeles R, Knee G, Jhavar S, Mangion J, Ebbs S, Gui G, Thomas S, Coppen M, A'hern R, Gray S, Cooper C, Bartek J, Yarnold J. Multicentric breast cancer: clonality and prognostic studies. Breast Cancer Res Treat. 2010 Nov 16. Epub ahead of print. [12] Tlsty TD, Coussens LM. Tumor stroma and regulation of cancer development. Annu Rev Pathol 2006; 1:119–150. [13] A Bergamaschi, E Tagliabue, T Sørlie,B Naume, T Triulzi, R Orlandi, HG Russnes, JM Nesland, R Tammi, P Auvinen, V-M Kosma, S Ménard, A-L Børresen-Dale. Extracellular matrix signature identifies breast cancer subgroups with different clinical outcome. J Pathol 2008; 214: 357–367. [14] Finak G, Bertos N, Pepin F, Sadekova S, Souleimanova M, Zhao H, Chen H, Omeroglu O, Meterissian S, Omeroglu A, Hallett M, Park M. Stromal gene expression predicts clinical outcome in breast cancer. Nat Med 2008; 14 (5): 518-27. [15] Viale G, Regan MM, Maiorano E, Mastropasqua MG, Dell'Orto P, Rasmussen BB, Raffoul J, Neven P, Orosz Z, Braye S, Ohlschlegel C, Thürlimann B, Gelber RD, Castiglione-Gertsch M, Price KN, Goldhirsch A, Gusterson BA, Coates AS. Prognostic and predictive value of centrally reviewed expression of estrogen and progesterone receptors in a randomized trial comparing letrozole and tamoxifen adjuvant therapy for postmenopausal early breast cancer: BIG 1-98. J Clin Oncol. 2007; 25(25):3846-52. [16] McGuire WL. Endocrine Therapy of Breast Cancer. Annual Review of Medicine 1975; 26: 353-363. [17] Anderson ED, Forrest AP, Levack PA et al. Response to endocrine manipulation and oestrogen receptor concentration in large operable primary breast cancer. Br J Cancer 1989; 60: 223–226. [18] Cavalli F, Alberto P, Jungi WF et al. Simultaneous hormone- and chemotherapy, compared with hormone therapy followed by chemotherapy in the treatment of metastasizing mammary carcinoma: preliminary results of a current study. Recent Results Cancer Res 1980; 71: 151–154. [19] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. The Lancet. 2005; 365: 1687 – 1717. [20] Berry D.A. et al. Estrogen-receptor status and outcomes of modern chemotherapy for patients with node-positive breast cancer. JAMA 2006; 295: 1658-1667. [21] Bonneterre J, Thurlimann B, Robertson JFR, et al: Anastrozole versus tamoxifen as first-line therapy for advanced breast cancer in 668 postmenopausal women: Results of the tamoxifen or arimidex randomized group efficacy and tolerability study. J Clin Oncol 2000; 18:3748-3757. [22] Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Pιrez-Carrión R, Boni C, Monnier A, et al. Superior efficacy of letrozole versus tamoxifen as first line therapy for advanced breast cancer in postmenopausal women: Results of a phase III study of the International Letrozole Cancer Group. J Clin Oncol 2001;19:2596-606. [23] Mouridsen H, Gershanovich M, Sun Y, Perez-Carrion R, Boni C, Monnier A, et al. Phase III study of letrozole versus tamoxifen as first-line therapy of advanced breast cancer in postmenopausal women: Analysis of survival and update of efficacy from the International Letrozole Breast Cancer Group. J Clin Oncol 2001;21:2101-9. [24] Rhodes A, Jasani B, Barnes DM et al. Reliability of immunohistochemical demonstration of oestrogen receptors in routine practice: inter-laboratory variance in the sensitivity of detection and evaluation of scoring systems. J Clin Pathol 2000; 53: 125-130. [25] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 351: 1451-1467. [26] Brown LA, Hoog J, Chin SF, Tao Y, Zayed AA, Chin K, Teschendorff AE, Quackenbush JF, Marioni JC, Leung S, Perou CM, Neilsen TO, Ellis M, Gray JW, Bernard PS, Huntsman DG, Caldas C. ESR1 gene amplification in breast cancer: a common phenomenon? Nat Genet. 2008; 40(7):806-7, author reply 810-2. [27] Horlings HM, Bergamaschi A, Nordgard SH, Kim YH, Han W, Noh DY, Salari K, Joosse SA, Reyal F, Lingjaerde OC, Kristensen VN, Børresen-Dale AL, Pollack J, van de Vijver MJ. ESR1 gene amplification in breast cancer: a common phenomenon? Nat Genet. 2008; 40(7):807-8, author reply 810-2. [28] Reis-Filho JS, Drury S, Lambros MB, Marchio C, Johnson N, Natrajan R, Salter J, Levey P, Fletcher O, Peto J, Ashworth A, Dowsett M. ESR1 gene amplification in breast cancer: a common phenomenon? Nat Genet. 2008; 40(7): 809-10, author reply 810-2. [29] Herynk MH, Fuqua S. Estrogen receptor mutations in human disease. Endocrine Reviews 2004; 25 (6): 869-898. [30] Pegram MD, Konecny G, Slamon DJ. The molecular and cellular biology of HER2/neu gene amplification/overexpression and the clinical development of Herceptin (Trastuzumab) therapy for cancer. Cancer Treat Res. 2000;103:747–775. [31] Mass RD, Press MF, Anderson S, Cobleigh MA, Vogel CL, Dybdal N, Leiberman G, Slamon DJ (2005) Evaluation of clinical outcomes according to HER2 detection by fluorescence in situ hybridization in women with metastatic breast cancer treated with trastuzumab. Clin Breast Cancer. 2005; 6: 240–246. [32] Wolff AC, Hammond ME, Schwartz JN et al. American Society of Clinical Oncology; College of American Pathologists. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for human epidermal growth factor receptor 2 testing in breast cancer. J Clin Oncol 2007; 25 (1): 118–45. [33] Sauter G, Lee J, Bartlett JM et al. Guidelines for human epidermal growth factor receptor 2 testing: biologic and methodologic considerations. J Clin Oncol 2009; 27 (8): 1323–33. [34] Press MF, Finn RS, Cameron D et al. HER-2 gene amplification, HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression, and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res 2008; 14 (23): 7861–70. [35] Goldhirsch A, Ingle JN, Gelber RD, Coates AS, Thürlimann B, Senn HJ; Panel members. Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009. Ann Oncol. 2009; 20(8):1319-29. [36] Adjuvant Therapy for Breast Cancer. NIH Consensus Statement 2000 November 1-3; 17(4): 1-23 [37] Goldhirsch A, Glick JH, Gelber RD, Coates AS, Senn HJ. Meeting highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. Seventh International Conference on Adjuvant Therapy of Primary Breast Cancer. J Clin Oncol 2001;19(18):3817-27 [38] Foekens JA, Atkins D, Zhang Y, Sweep FC, Harbeck N, Paradiso A, Cufer T, Sieuwerts AM, Talantov D, Span PN, Tjan-Heijnen VC, Zito AF, Specht K, Hoefler H, Golouh R, Schittulli F, Schmitt M, Beex LV, Klijn JG, Wang Y. Multicenter validation of a gene expression-based prognostic signature in lymph node-negative primary breast cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(11):1665-71. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 2
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Совершенствование диагностики рака молочной железы в условиях массового... ... |  | Библиотека Белореченского медицинского колледжа располагает следующими электронными ресурсами Мультимедийная обучающая система «Сестринское дело в хирургии». Версия 6 Диск 1 Синдром «Острый живот» Основы онкологии. Рак молочной... |
| 16+ Путеводитель интернет ресурсов в помощь студентам и школьникам Иркутск Существуют различные подходы к классификации интернет-ресурсов. Различия в подходах обусловлены целями, для которых разрабатывается... | | Современные подходы к созданию системы здоровьесозидающего образования... Годовой план можно использовать в виде памятки, содержащей основные данные о различных мероприятиях. Ответственность за описание... |
| Ампутации и экзартикуляции Ампутация усечение конечности на протяжении кости (или нескольких костей). Термин ампутации применяют также к усечению периферической... | | Глобальная инициатива «здоровье молочной железы» Если химиотерапия недоступна, больные с местнораспространенными опухолями, не содержащими рецепторов стероидных гормонов, могут получать... |
| Содержание Подходы к классификации языков мира. Понятие «праязык» | | Клинико-морфологические особенности мультицентрического роста и рецидивирования... Работа выполнена в гбоу впо «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Задание Используя наглядные материалы, макеты, рисунки, изучить строение молочной железы коров. В рабочих тетрадях на рисунке вымени... | | Программа республиканской конференции «Современные тенденции в диагностике... Мельников Евгений Борисович, главный врач гу «Коми республиканский онкологический диспансер» |
| Реферат Современные подходы к организации и содержанию педагогической... Современные подходы к организации и содержанию педагогической деятельности с детьми раннего возраста в адаптационный период | | Методические рекомендации для студентов к практическим занятиям по... Эндометриоз. Предопухолевые заболевания и опухоли шейки и тела матки. Болезни яичников, маточных труб и молочных желез. Эндометриоз... |
| Женская половая К женской половой системе относятся половые железы (яичники), половые пути (яйцеводы, матка, влагалище, наружные половые органы),... | | Профилактика рака возможна! Возбудитель рака открыт ? Ростов-на-Дону Узнаете и о том, что рак, инфаркт, инсульт — это всего лишь последние стадии трихомоноза. И вы убедитесь, что способны остановить... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Основные подходы к классификации и типологизации политической власти. Государственная и общественная политическая власть | | Дидактические инструментарии образовательных технологий. Современные... |
