Критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией

На правах рукописи КОНОВАЛОВА Ольга Станиславовна КРИТЕРИИ РАННЕГО ВЫЯВЛЕНИЯ ЮВЕНИЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ У ДЕТЕЙ С ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ МИОПИЕЙ 14.01.07 – глазные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011 Работа выполнена на кафедре офтальмологии ФПК и ППС Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ» (ректор - доктор медицинских наук, профессор Кашуба Э.А). Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Панова Ирина Евгеньевна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Тарутта Елена Петровна доктор медицинских наук, профессор Рябцева Алла Алексеевна Ведущая организация: ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет им. Н.И. Пирогова Росздрава». Защита состоится «8» февраля 2011г. в « 14 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России (по адресу: 105062 г. Москва, Садовая-Черногрязская ул., 14/19). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Московский НИИ глазных болезней им. Гельмгольца» Минздравсоцразвития России (по адресу: 105062 г. Москва, Садовая-Черногрязская ул., 14/19). Автореферат разослан « » декабря 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Филатова Ирина Анатольевна ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность исследования Ювенильная глаукома – инвалидизирующее заболевание органа зрения у лиц молодого возраста, ключевым звеном патогенеза которого является трабекулопатия и/или гониодисгенез. Особенно тяжелые последствия имеет ювенильная глаукома (ЮГ), протекающая на фоне прогрессирующей миопии (ПМ), когда во втором десятилетии жизни её первые клинические проявления и повышение внутриглазного давления могут быть вовремя не замечены «под маской» прогрессирующей миопии, что способствует ускоренной инвалидизации пациентов. Миопия на территории Российской Федерации занимает лидирующее место (до 80%) среди аномалий рефракции у детей (Нероев В.В., 2004). Доля прогрессирующей и осложненной миопии увеличилась от 0,5 на 10000 населения в 1980 году до 0,6 в 2000 году (Либман Е.С.,Шахова Н.В., Вервельская В.М., 2001), более чем у 10-12% лиц с близорукостью ее степень составляет выше 6,0 дптр. (Тарутта Е.П и соавт., 2009). В настоящее время миопия рассматривается как фактор, способствующий появлению глаукомы. Дисгенетический тип (ВГД – более 21 мм. рт. ст.) составляет 2 – 4% случаев в структуре ПМ (В.И. Лапочкин,2002) и реализуется в последующем в ЮГ. В связи с тем, что диагностика ювенильной глаукомы сложна, необходим поиск маркёров раннего выявления глаукомы в миопических глазах. Цель исследования Научно обосновать критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на основе изучения клинико-инструментальных и молекулярно-биологических взаимосвязей. Задачи исследования 1. Провести анализ офтальмологического статуса и результатов клинико-инструментальных исследований у детей с прогрессирующей миопией. Провести многофакторный анализ факторов риска для раннего выявления ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии. 3. Разработать алгоритм выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией на этапе первичного обращения за офтальмологической помощью. 4. Провести информационно- компьютерную реконструкцию и анализ ассоциативных сетей, представляющих молекулярно-биологические взаимосвязи, ассоциированные с миопией и открытоугольной глаукомой. Новизна исследования Впервые, с помощью комплексного клинико – инструментального исследования у детей изучены критерии раннего выявления ЮГ на фоне ПМ. Разработаны и внедрены алгоритм диагностики и прогностическая таблица для выявления ЮГ на фоне ПМ на этапе первичного обращения детей за офтальмологической помощью. Впервые, для расширения списка генов человека и молекулярно-генетических путей, ассоциированных с миопией и открытоугольной глаукомой (ОУГ), проведено комплексное информационно – компьютерное исследование с применением 2 компьютерных систем - HuGE Navigator (Yu et al., 2008) и ANDCell. В результате исследования выявлено 4 гена, ассоциированные с миопией и ОУГ - YOC, OPTC, TGFB1, MTHFR, которые можно рассматривать как гены - кандидаты для генотипирования совместного развития миопии и глаукомы или экспрессионного профилирования; прослежено 2 регуляторных пути, ассоциированных одновременно с миопией и ОУГ. Практическая значимость Результаты исследования позволяют оптимизировать раннее выявление ЮГ у детей с ПМ на основе использования выявленных критериев, объединенных в прогностическую таблицу. Таблицу рекомендуется использовать как на этапе первичного обращения пациента для выявления группы риска по ЮГ среди пациентов с ПМ, так и при динамическом обследовании не менее 2 раз в году пациентов с зафиксированными подъёмами внутриглазного давления (ВГД), компенсация которого в процессе наблюдения сопровождалась увеличением переднезаднего размера глаза. Данные, полученные с помощью информационно – компьютерных методов, могут служить основой для проведения экспериментальных исследований с целью выявления реального вклада мутаций выявленных генов в патогенез миопии и ОУГ. Кроме того, полученные результаты могут быть использованы в последующем для создания микрочипов, позволяющих проводить массовый анализ экспрессионных профилей определенных тканей в норме и при патологии. Положения, выносимые на защиту 1. Риск предрасположенности к развитию ЮГ на фоне ПМ обусловлен 16 взаимоотягощающими критериями, выявленными на основе многофакторной модели по результатам анализа офтальмологического статуса и клинико-инструментальных исследований пациентов. В 3,8% случаев из 656 пациентов с ПМ, с помощью разработанного нами алгоритма обследования и прогностических таблиц, выявлена ЮГ на ранних стадиях заболевания. Между ОУГ и миопией существуют выявленные помощью информационно – биологических методов исследования связи: -21 молекулярно-генетический путь, нарушения в которых могут приводить к совместному возникновению двух заболеваний; 4 ассоциированных с миопией и ОУГ гена, - YOC, OPTC, TGFB1, и MTHFR; 2 ассоциированных регуляторных пути: четкий путь через белок PAX6, ген OLFM3, его белковый продукт NOE3 и белок MYOC и путь с нечетко определенным типом и направлением взаимодействий через белок PAX6, ядерный транспортер импортин 13 (IPO13) , транскрипционные факторы GCR и SMAD и белок MYOC. Практическая реализация результатов Данные исследования в виде алгоритма выявления ЮГ на фоне ПМ и «прогностической таблицы» внедрены в работу детского поликлинического и стационарного отделений Курганского госпиталя ветеранов войн, Городского центра коррекции зрения ЗАО «Газпром – оптика» г. Тюмени. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и научно - исследовательской работе кафедры офтальмологии ФПК и ППС ГОУ ВПО Тюменская государственная медицинская академия (ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава). Апробация работы Результаты работы изложены на межрегиональной конференции «Проблемы глаукомы» (г. Тюмень, 2006г), на симпозиуме «Человек и лекарство Урал 2007» (г. Тюмень, 15 ноября 2007г.), на глаукомном форуме, Турция (г. Кемер, 2008г.); на Областной офтальмологической конференции (г. Тюмень, 2007г.); на Российской офтальмологической конференции (Москва, 2008г.); на 16 Научно практической конференции офтальмологов (г. Екатеринбург 2008г.); на международной конференции по генетике (г. Новосибирск, 2008г.). Апробация диссертации состоялась 13 мая 2010 года на заседании проблемной комиссии «Современные проблемы диагностики и профилактики внутренних заболеваний» в ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава. Публикации По теме диссертации опубликовано 27 научных работ, из них 3 в рекомендованном ВАК журналах. Диссертационная работа выполнена под патронажем Департамента по науке Тюменской области – автор является победителем конкурса на соискание гранта в 2007 -2008 гг. – «Генетические аспекты тяжелой офтальмологической патологии населения Тюменской области». Структура и объем диссертации Диссертация изложена на 166 стр. машинописного текста, иллюстрирована 6 таблицами и 8 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, который содержит 356 источников, из них 205 отечественных и 60 зарубежных авторов. СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИОННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика клинического материала Программа научного поиска была осуществлена на базе Тюменского областного офтальмологического диспансера и Тюменского филиала ЕЦ МНТК «Микрохирургия глаза». Критериями включения в исследование являлись: прогрессирующий характер течения миопии, усиление миопической рефракции за предыдущий год на 1,0Д., отсутствие эффекта от проводимой диспансеризации по месту жительства. Критериями исключения являлись: органическая патология ЦНС, психические заболевания, сопутствующая миопии патология органа зрения: - наличие острых и хронических воспалительных заболеваний переднего и заднего отделов глаза (коньюктивитов, склеритов, кератитов, увеитов и др.), наличие в анамнезе повреждения органа зрения, наследственных и дегенеративных заболеваний органа зрения, недоношенность любого срока. При наличии сопутствующей миопии общесоматической и другой патологии пациенты представляли заключения врачей – специалистов соответствующего профиля. Работа основана на анализе результатов клинико-инструментального исследования 1200 пациентов в возрасте 3 -17 лет с прогрессирующей миопией в течение 7 лет. Из группы наблюдения 1200 пациентов у 656 диагностировано усиление миопической рефракции на 1,0 Д. в год. В процессе исследования из 656 пациентов группы наблюдения выделилось 2 подгруппы – 531 пациент с ПМ без зафиксированного подъёма ВГД и 125 пациентов с зафиксированным подъёмом ВГД, 25 пациентам данной группы был выставлен диагноз ЮГ. В данной группе осуществлялся поиск ранних маркёров и критериев риска развития ЮГ на фоне ПМ. Дальнейшее исследование происходило в 2 группах: пациенты с диагнозом ЮГ на фоне ПМ (основная группа) и пациенты с ПМ без зафиксированных нами подъёмов ВГД (группа контроля). Перечень клинико-инструментальных методов исследования пациентов на данном этапе представлен в дизайне исследования (Рис.1). Рис. 1. Дизайн исследования Методы статистического анализа Статистический анализ полученных результатов выполнен на персональном компьютере Рentium IV, при помощи программ PHStat2 version 2.5 и StatPlusV25 с использованием программы Microsoft Excel – 2007. Использованы параметрические, непараметрические, регрессионный, корреляционный и альтернативный методы. Многофакторный анализ проведён по методу Гублера Е.В. (1970;1973). Определялся индивидуальный риск возникновения заболевания, зависящий от всего комплекса факторов риска с учётом каждого из них. Прогноз вероятности формирования ЮГ на фоне ПМ проводился модифицированным вероятностным методом Байеса – нормирования интенсивных показателей (Е.Н. Шиган, 1973; 1986). Определялись прогностические коэффициенты для каждого действующего фактора, с подразделением на диапазоны. На основании расчётов сформирована «информационная матрица» - прогностическая таблица с перечнем факторов и их диапазонов и вычислены соответствующие прогностические коэффициенты в баллах. Использовалась интегральная оценочная шкала, в которой представлены суммы минимальных и максимальных значений индексов - (P max-P min) ко всем факторам. Анализ генных взаимодействий миопии и ОУГ и поиск генов-кандидатов с наибольшей вероятностью связанных с ними проводился с помощью информационно-компьютерных методов. Проведен поэтапный последовательный поиск информации по мировым информационным ресурсам PubMed, OMIM, dbSNP и анализ полученных результатов с использованием компьютерных систем HuGe Navigator и Associative Network Discovery in Cell (ANDCell ) - рисунок 2. PubMed,OMIM,dbSNP -Поиск научных публикаций по теме взаимосвязи ген – заболевание; -Оценка объемов информации HuGE Navigator, Модуль Gene Prospector-Поиск ассоциаций ген – заболеваниПоиск общих генов, ассоциированных с двумя заболеваниями AndCell -Поиск ассоциаций ген – заболевание; -Поиск молекулярно-генетических путей, соединяющих два заболевания Рис. 2. Этапы исследования и компьютерные системы, использованные в работе. Данный этап работы проведён в НИИ цитологии и генетики СОРАН, г. Новосибирск. С помощью модуля "Gene Prospector" системы HuGe Navigator получен список генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, и осуществлена сортировка, ранжирование и демонстрация сведений о генах (Yu et al., 2008б). Учитывались результаты исследования генетических ассоциаций (GAS) и полногеномных ассоциативных исследований. С помощью системы HuGE Navigator осуществлена привязка генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, к определенной регуляторной генной сети, метаболическому или сигнальному пути, в соответствии с картами путей, представленных в информационной системе KEGG (Kanehisa et al., 2002). Определены пути, через которые гены, ассоциированные с данными заболеваниям, могут участвовать в их патогенезе. С помощью компьютерной системы (ANDCell) - Associative Network Discovery in Cell (Деменков и др. 2008) проведена экстракция фактов и знаний о взаимосвязях между белками, генами, метаболитами, микроРНК, клеточными компонентами, молекулярными процессами и их ассоциациях с заболеваниями. Информация экстрагировалась с помощью методов компьютерного лингвистического анализа текстов (методы text-mining), что позволило выявить ассоциации не только между парами объектов типа "БОЛЕЗНЬ-ГЕН", но также и "ГЕН-ГЕН" "ГЕН-БЕЛОК" "БЕЛОК-БЕЛОК" "БЕЛОК-МЕТАБОЛИТ" и т.д., выстраивая длинные ассоциативные цепочки, соединяющие различные патологии. В качестве источника научных публикаций использовались более 5 млн. фактов из баз данных PubMed, SWISS-Prot, Entrez Gene, PubChem, Intact, OMIM, Gene Ontology, PharmGKB и др. Визуализация ассоциативных сетей осуществлялась с помощью программы ANDVisio. Результаты исследования. При исследовании общей группы пациентов (656) найдены 42 клинических признака с градациям (названные нами критериями), среди которых выделены 27 наиболее значимых. При сопоставлении данных критериев у 25 пациентов основной группы и у 100 пациентов контрольной группы выявлены существенные различия между ними, так как отдельные критерии оказывают влияние разной степени на развитие ЮГ и имеют разную частоту встречаемости. Выявление различий между критериями в сопоставляемых группах позволило определить ситуацию комплексности в их воздействии, имеющую статистическую достоверность в формировании ЮГ. В основной группе больше лиц с высокой степенью миопии и наличием в антенатальном анамнезе гестоза второго периода беременности, чем в группе контроля (χ² = 7,8, p < 0,05, r = 0,1). Установлено, что в основной группе следующий симптомокомплекс: вегето-сосудистая дистония, заболевания опорно-двигательного аппарата, слабость аккомодации, повышение ВГД выше 21 мм. рт. ст. - встречаются в 2 раза чаще (40,0%), чем в группе контроля (20,0%; ² = 4,3; р < 0,05; r = 0,2). Определено, что в основной группе сочетание увеличения ПЗО, повышения ВГД выше 21 мм. рт. ст. и наличия миопии высокой степени встречается в 20 раз чаще (40,0%), чем в группе контроля (2,0%; ² = 33,3; р < 0,001; r = 0,5). Доказано, что в основной группе наличие в антенатальном анамнезе гестоза второго периода беременности, сочетание слабости аккомодации и снижение коэффициента лёгкости оттока С при тонографии встречаются в 18 раз чаще (36,0%), чем в группе контроля (2,0%; ² = 28,8; р < 0,001; r = 0,4). Выяснено, что в основной группе снижение резервов аккомодации в сочетании с увеличением ПЗО и миопией высокой степени встречается в 36 раз чаще (36,0%), чем в контрольной группе (1,0%; ² = 33,3; р < 0,001; r = 0,5). Анализ показал, что в основной группе повышение ВГД выше 21 мм. рт. ст., наличие слабости аккомодации в сочетании с миопией высокой степени встречается в 44 раза чаще (44,0%), чем в группе контроля (1,0%; ² = 42,6; р < 0,001; r = 0,5).

Похожие:

	Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей... Международный Клинический Консорциум по прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии1 (поф)		Теоретические основы проблемы адаптации детей раннего возраста к... Психологические особенности детей раннего возраста
	Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Особенности развития детей раннего возраста. Конспект (Н. М. Аксарина «Воспитание детей раннего возраста»)		Клинико-лабораторное обоснование применения ортокератологических...
	План работы городского методического объединения проблемная группа... Цель: Создание модели социального партнёрства педагога доу с родителями детей раннего возраста		«Проблемы формирования системы выявления одаренных детей: психологические... «Поддержка одаренных детей и их наставников на 2010-2015 годы» на районном уровне создана система методической поддержки и методического...
	Особенности организации раннего обучения английскому языку детей... Уважаемые коллеги, позвольте познакомить вас с особенностями организации раннего обучения английскому языку детей в детском саду...		Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В ознакомлении студентов с вопросами эпидемиологии туберкулеза, особенностями возбудителя, путями заражения, основными методами раннего...
	Реферат статьи «От внешней регуляции к саморегуляции: ранние родительские... «От внешней регуляции к саморегуляции: ранние родительские прототипы управляющих функций у детей раннего возраста»		Конспект проведения занятия с детьми подготовительной к школе группы... Воспитание у детей желания трудиться для других (изготовление книжки-малышки для детей раннего возраста)
	Урок: Вид. Критерии вида. Класс: 9 Вид. Критерии вида. Цели: Образовательные:... Образовательные: сформировать понятия «вид» и «критерии вида»; изучить его структуру		Создание условий для максимальной самореализации личности ребенка,... Приоритетные направления деятельности педагогического коллектива муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения Усть-Камыштинская...
	Израильский Национальный онкологический совет рекомендует следующие... Рак груди – важно, чтобы каждая женщина старше 20 лет изучила строение своих молочных желез и проверяла его каждый месяц. Таким образом...		Измерение коэффициента интеллекта и рисуночное тестирование детей... Авторами проведено измерение коэффициента интеллекта детей с помощью пяти тестов [3], разработанных для детей от 5 до 11 лет, и с...
	Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические...		Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические...