Критерии раннего выявления ювенильной глаукомы у детей с прогрессирующей миопией
Скачать 258.24 Kb.
|
Многофакторная модель развития ювенильной глаукомы В результате анализа отдельных критериев, проведенного в основной группе и в группе контроля, отобраны наиболее важные из них, определенные нами как критерии риска с точки зрения возможного влияния на развитие ЮГ. Из них 16, выбранные по критерию согласия и наиболее информативные, легли в основу прогностической таблицы. С помощью модифицированного вероятностного метода Байеса (метод нормирования интенсивных показателей, Е.Н. Шиган, 1973, 1986) определены прогностические коэффициенты для каждого действующего критерия и интегральная оценка влияния совокупности критериев на прогноз вероятности развития заболевания. Для этого выявленный нами набор из 16 наиболее существенных критериев риска с 57 градациями явился основой «информационной матрицы» индивидуального поиска этих критериев у каждого обследованного. С помощью «процедуры распознавания» выявлены типичные сочетания критериев, характеризующих пациентов ЮГ на фоне ПМ и пациентов с ПМ без зафиксированных нами подъемов ВГД. Полученные данные легли в основу прогностической таблицы, содержащей градации критериев и соответствующие им дискриминантные индексы, рассчитанные на основе анализа основной и контрольной групп (Таблица 1). Таблица 1 Прогностическая таблица для оценки риска и предрасположенности к развитию ювенильной глаукомы на фоне прогрессирующей миопии (на основе многофакторной модели)
Обследованные пациенты с помощью оценочной таблицы могут разделиться на 3 группы, представленные в таблице 2. Таблица 2 Группы наблюдения на основе предполагаемого прогноза
Выявление групп риска ювенильной глаукомы Результаты исследования позволяют выявить пациентов с подозрением на ЮГ на ранней стадии, через поэтапное выделение «группы риска». На первом этапе, во время первичного обращения к врачу офтальмологу детей с ПМ, должны быть оценены критерии риска и их значения с помощью прогностической таблицы (время заполнения составляет 3 - 4 минуты). На втором этапе, пациенты с величиной порогового коэффициента выше контрольного, подвергаются более углубленному дополнительному обследованию в специализированных консультативно-диагностических центрах. После обследования и уточнения диагноза пациент вводится в состав соответствующей диспансерной группы. Выявление достаточно большой группы пациентов с ЮГ в процессе наблюдения за 656 больными с ПМ заставило нас обратиться к компьютерным мировым базам данных для поиска информации по теме исследования: ПМ и глаукома. Результаты поиска вылились в следующий раздел исследования. Реконструкция и анализ ассоциативных сетей, представляющих молекулярно-генетические взаимосвязи между белками, генами, метаболитами и молекулярными процессами, ассоциированными с миопией и открытоугольной глаукомой Поиск научных публикаций осуществлялся в базе данных PubMed. В результате поиска созданы выборки рефератов статей по теме исследования: - миопия – 13754, ОУГ - 10287 рефератов, содержащих информацию о миопии и ОУГ и описания ассоциации мутаций и полиморфизмов ряда генов. С помощью модуля "Gene Prospector" системы HuGE Navigator создан список генов, ассоциированных с миопией и ОУГ, ранжированных в соответствии с величиной коэффициента не менее 0.018. Список состоит из 44 генов, ассоциированных с заболеванием миопия ("myopia") - (колебания величины коэффициента 0.545-0.223) и 81 гена - (колебания величины коэффициента 2.375 - 0.018), ассоциированных с ОУГ ("open angle glaucoma"). При сравнении списков генов, потенциально ассоциированных с миопией и ОУГ, выявлены 4 гена, общих для двух заболеваний - MYOC, OPTC, TGFB1, и MTHFR. Возможно, что эти общие (синтропные) гены могут отвечать за общие звенья патогенеза миопии и глаукомы. С помощью модуля "Gene Prospector" системы HuGE Navigator проведён поиск общих для миопии и ОУГ молекулярно- биологических (МБ) путей, в которые могут быть вовлечены выявленные нами гены. Выявлено 36 МБ путей и генов, ассоциированных с миопией и 73 МБ путей и генов, ассоциированных с ОУГ. Сравнение списков МБ путей, в которых задействованы гены, ассоциированные с миопией и глаукомой, выявили, что 21 из этих путей встречаются в списках обоих заболеваний и в пяти из них обнаружены гены, ассоциированные как с миопией, так и с глаукомой. ( Таблица 3). Таблица 3 Молекулярно-биологические пути и гены, участвующие в них, ассоциированные с глаукомой и миопией.
Для части из этих генов показана высокая степень достоверности ассоциации с патологией для других степень достоверности ниже, однако все они могут рассматриваться как гены-кандидаты для генотиирования этих заболеваний. С помощью компьютерной системы ANDCell проведена автоматическая экстракция фактов и знаний о взаимосвязях между белками, генами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами и их ассоциациях с "ОУГ" и «миопией» и реконструкция ассоциативных сетей. Выявлено 63 ассоциации миопии с белками, 15 с генами, 5 с клеточными структурами. В большом количестве публикаций описаны ассоциации генов HGF и PAX 6 с миопией. Ген HGF кодирует один из полифункциональных цитокинов - фактор роста гепатоцитов. Белок HGF секретируется мезенхимальными клетками и действует на клетки эпителиального происхождения как мультифункциональный цитокин, регулируя их рост, подвижность и морфогенез, активируя тирозинкиназный каскад после связывания со своим рецептором. Белок HGF и его рецептор играют важную роль во множестве физиологических и патологических процессов, протекающих в тканях глаза. В гене HGF выявлен ряд полиморфизмов, ассоциированных с риском миопии высоких степеней в китайской и умеренно в европейской популяциях. (Han et al., 2006; Yanovitch et al., 2009). Ген PAX6 кодирует транскрипционный фактор PAX6, важный для развития глаза, носа, а также центральной нервной системы и поджелудочной железы. Полиморфизмы и мутации гена PAX6 ассоциированы с большим количеством патологий глаза, в том числе и с предрасположенностью к миопии (Hewitt et al., 2007; Tsai et al., 2008; Ng et al., 2009). Кроме того, в этой сети присутствуют гены MYOC, TGF1B, TGIF, ассоциация с миопией которых показана в ряде исследованиий. (Zha et al., 2009; Tang et al., 2007; Pertile et al., 2008). Выявлено 74 ассоциации первичной ОУГ с различными белками и белковыми комплексами, метаболитами, клеточными компонентами, молекулярными процессами, 15 ассоциаций с генами и 5 – с клеточными компонентами. Наиболее изучен ген MYOC, кодирующий миоцилин - секретируемый белок, играющий важную роль в развитии и нормальном функционировании глаза. Он экспрессируется в тканях глаза, в том числе в трабекулярной сети и цилиарном теле, осуществляющих важнейшую роль в регуляции внутриглазного давления (Kim et al., 2001; Kwon et al., 2009). В различных этнических группах выявлено более 70 мутаций гена MYOC, способствующих развитию ОУГ (Gong et al., 2004). Показана ассоциация ряда мутаций в кодирующей части гена MYOC с ОУГ. Формирование глаукомы у носителей таких мутаций зависит от факторов внешней среды, а также сочетания с мутациями в других локусах. (Gong et al., 2004). Ассоциация гена OPTN, кодирующего белок оптиневрин, экспрессируемого в клетках трабекулярной сети, с глаукомой хорошо известна. (Sarfarazi and Rezaie T., 2003) Экспрессия его увеличивается на стимулы, приводящие к повышению внутриглазного давления, такие как TNFα и дексаметазон (Vittitow and Borrás 2002). При одновременном присутствии мутаций в генах OPTN , MYOC риск возникновения глаукомы увеличивается (Funayama et al., 2004; Fan et al., 2005). В различных популяциях и этнических группах, имеется ген APOE, ассоциация которого с глаукомой описана, кодирующий аполипопротеин E. (Fan et al., 2005; Al-Dabbagh et al., 2009) , p53 (p53) (Lin et al., 2002), CYP1B1 (Kumar et al., 2007), WDR36 (Monemi et al., 2005). Менее изученные ассоциации генов и белков, имеющихся в сетях миопии и глаукомы, условно объединены нами в некоторые функциональные группы, которые также могут вносить определённый вклад в развитие и миопии, и ОУГ, хотя состав этих групп несколько отличается. Например, факторы роста (HGF, IGF2 и др.), белки и гены, задействованные в иммунном ответе (PERM, IL1B и др.), металлопротеиназы (MMP2, MMP3, MMP9), белки внеклеточного матрикса (коллагены и эластины др.), транскрипционные факторы, белки, обеспечивающие протекание апоптоза (BRCA1, TNFα и др.), и ряд других. Некоторые из генов и белков, в частности, MYOC, MMP2, TGFB1, BRCA1, SYYC, HGF обнаруживаются в обеих ассоциативных сетях и с некоторой степенью вероятности можно предположить, что нарушения их функционирования могут способствовать одновременному развитию миопии и глаукомы, и они могут рассматриваться как возможные гены-кандидаты. На основе выявленных генов и белков, ассоциированных с миопией и ОУГ, была создана реконструкция молекулярных взаимодействий, соединяющих изучаемые заболевания. Построенная сеть содержит около 200 различных белков и генов, ассоциированных с ОУГ (glaucoma) и миопией (myopia), и более чем 2000 взаимодействий между ними. С помощью фильтров, встроенных в программу ANDVisio, сеть была редуцирована таким образом, что в ней остались только самые значимые объекты и связи между ними. С помощью модуля Pathway Discovery компьютерной системы ANDCell проведён анализ регуляторных путей, ассоциированных одновременно с ОУГ и миопией. Прослежены отдельные метаболические, сигнальные и другие пути различной длины, включающие заданные объекты, объединенные связями определенного типа и направления. Один из путей ассоциаций ОУГ и миопии, возможный через белок PAX6, ген OLFM3, его белковый продукт NOE3 , а так - же белок MYOC, представлен на рис. 3.  Рис.3 . Регуляторный путь ассоциации миопии и ОУГ, направленный от миопии к глаукоме. Более детально ассоциации, присутствующие в этом пути, выглядят следующим образом:
Подробное описание ассоциаций, присутствующих в этом пути, представлено в диссертации. Путь с нечетко определенным направлением и типом взаимодействий, объединяющий миопию и глаукому через белки PAX6 и MYOC с добавлением ряда других белков, представлен на рис. 4.  Рис. 4. Молекулярно-генетические пути, ассоциированные с ОУГ и миопией с нечетко определенным типом и направлением взаимодействий. |
Похожие:
 | Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей... Международный Клинический Консорциум по прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии1 (поф) |  | Теоретические основы проблемы адаптации детей раннего возраста к... Психологические особенности детей раннего возраста |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Особенности развития детей раннего возраста. Конспект (Н. М. Аксарина «Воспитание детей раннего возраста») | | Клинико-лабораторное обоснование применения ортокератологических... |
| План работы городского методического объединения проблемная группа... Цель: Создание модели социального партнёрства педагога доу с родителями детей раннего возраста | | «Проблемы формирования системы выявления одаренных детей: психологические... «Поддержка одаренных детей и их наставников на 2010-2015 годы» на районном уровне создана система методической поддержки и методического... |
| Особенности организации раннего обучения английскому языку детей... Уважаемые коллеги, позвольте познакомить вас с особенностями организации раннего обучения английскому языку детей в детском саду... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В ознакомлении студентов с вопросами эпидемиологии туберкулеза, особенностями возбудителя, путями заражения, основными методами раннего... |
| Реферат статьи «От внешней регуляции к саморегуляции: ранние родительские... «От внешней регуляции к саморегуляции: ранние родительские прототипы управляющих функций у детей раннего возраста» | | Конспект проведения занятия с детьми подготовительной к школе группы... Воспитание у детей желания трудиться для других (изготовление книжки-малышки для детей раннего возраста) |
| Урок: Вид. Критерии вида. Класс: 9 Вид. Критерии вида. Цели: Образовательные:... Образовательные: сформировать понятия «вид» и «критерии вида»; изучить его структуру | | Создание условий для максимальной самореализации личности ребенка,... Приоритетные направления деятельности педагогического коллектива муниципального бюджетного общеобразовательного учреждения Усть-Камыштинская... |
| Израильский Национальный онкологический совет рекомендует следующие... Рак груди – важно, чтобы каждая женщина старше 20 лет изучила строение своих молочных желез и проверяла его каждый месяц. Таким образом... | | Измерение коэффициента интеллекта и рисуночное тестирование детей... Авторами проведено измерение коэффициента интеллекта детей с помощью пяти тестов [3], разработанных для детей от 5 до 11 лет, и с... |
| Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические... | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «Основы педиатрии и гигиены... «Основы педиатрии и гигиены детей раннего и дошкольного возраста» включает три блока документов: организационные документы, методические... |
