Синтез и биологические свойства 8-замещенных 1- н -бутил-3-метилксантинов
Скачать 239.23 Kb.
|
На правах рукописи Шарафутдинов Руслан Маратович СИНТЕЗ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 8-ЗАМЕЩЕННЫХ 1-н-БУТИЛ-3-МЕТИЛКСАНТИНОВ 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Самара – 2012 Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, профессор Халиуллин Феркат Адельзянович Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, профессор Авдеева Елена Владимировна доктор химических наук, профессор Пурыгин Петр Петрович Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Пятигорская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Защита состоится “__” ________ 2012 г. в __ часов на заседании диссертационного совета Д 208.085.06 при ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 443079, г. Самара, пр. К. Маркса, 165 Б. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО СамГМУ Минздравсоцразвития России (г. Самара, ул. Арцыбушевская, 171). Автореферат разослан «___» ____________2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета, кандитат фармацевтических наук, доцент И.К. Петрухина ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. В современном мире большое внимание уделяется поиску новых высокоэффективных и безопасных лекарственных средств. Одним из направлений поиска является синтез биологически активных соединений гетероциклической структуры. (Negwer M., 2007). Среди гетероциклических лекарственных препаратов в медицине широко применяются производные ксантина, обладающие разнообразными видами биологической активности. Наиболее известны природные метилксантины (кофеин, теофиллин, теобромин), а также их синтетические аналоги: пентоксифиллин, обладающий антиагрегационными свойствами; эуфиллин, применяемый, главным образом, при бронхиальной астме; ксантинола никотинат – улучшает мозговое кровообращение, расширяет периферические сосуды (Машковский М.Д., 2010). На кафедре фармацевтической химии Башкирского государственного медицинского университета синтезирован оригинальный ряд производных ксантина, содержащих четырехчленный тиетановый цикл – 8-замещенные 1-алкил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины, которые проявляют высокую антиагрегационную и гепатотропную активность (Халиуллин Ф.А., 1998). Начато систематическое исследование по синтезу и изучению новых соединений (Филипенко Ю.В., 2006 и др.). Остаются неизученными 8-аминозамещенные 1-н-бутил-3-метилксантины, содержащие тиетановый цикл. До настоящего времени не разработаны способы синтеза тиетансодержащих 8-гидразинозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов и их илиденпроизводных. Таким образом, исследования химических свойств и поиск новых биологически активных соединений в ряду 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов является актуальной задачей. Цель и задачи исследования. Целью нашей работы является: разработка методов синтеза и поиск новых биологически активных соединений в ряду 8-амино(гидразино)замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов. Для достижения поставленной цели решались следующие задачи: 1. Исследование реакций 8-бром-1-н-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)-, -7-(1-оксотиетанил-3)- и -7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов с циклическими и ациклическими аминами различного строения. Разработка методов синтеза новых рядов 8-аминозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. 2. Исследование реакций 8-замещенных 1-н-бутил-, 1-н-пропил- и 1-н-пентил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов с этилатом натрия. Разработка метода синтеза 8-замещенных 1-н-бутил-, 1-н-пропил- и 1-н-пентил-3-метилксантинов. 3. Исследование реакций 8-бром-1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с гидразингидратом. Разработка методов синтеза тиетансодержащих 8-гидразино-1-н-бутил-3-метилксантинов и их илиденпроизводных. 4. Изучение физико-химических свойств, установление структуры и спектральных характеристик новых рядов 8-амино(гидразино)замещенных 1-алкил-3-метилксантинов. 5. Анализ результатов биологических испытаний и выявление некоторых закономерностей зависимости «структура – активность» в ряду 8-амино(гидразино)замещенных 1-алкил-3-метилксантинов. Научная новизна. Впервые исследованы реакции 8-бром-1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с циклическими и ациклическими аминами различного строения. Установлено, что происходит замещение атома брома на остаток амина. Показана устойчивость тиетанового, тиетаноксидного и тиетандиоксидного цикла к действию аминов. Изучено взаимодействие 8-замещенных 1-н-бутил-, 1-н-пропил- и 1-н-пентил-3-метил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантинов с этилатом натрия. Установлено, что происходит элиминирование тиетандиоксидного цикла с образованием 8-замещенных 1-н-бутил-, 1-н-пропил- и 1-н-пентил-3-метилксантинов и 1,1-диоксо-3-этокситиетана. Впервые исследованы реакции 8-бром-1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, с гидразингидратом. Установлено замещение атома брома на остаток гидразина. Разработаны способы синтеза илиденпроизводных на основе реакций тиетансодержащих 1-н-бутил-8-гидразино-3-метилксантинов с ароматическими альдегидами. Практическая значимость. Разработаны методы синтеза нового ряда 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл, а также 8-замещенных 1-н-бутил-, 1-н-пропил- и 1-н-пентил-3-метилксантинов с незамещенным N-7 атомом. Среди синтезированных 8-замещенных 1-алкил-3-метилксантинов выявлены соединения с антидепрессивной, антиагрегационной, дезагрегационной и противомикробной активностью. На наличие антидепрессивной активности исследовано 21 соединение, на наличие противомикробной активности – 15, у 2 соединений изучено влияние на систему гемостаза. Обнаружены вещества, обладающие высокой антидепрессивной активностью – 1-н-бутил-3-метил-8-пиперидино-7-(тиетанил-3)ксантин и 3-метил-8-морфолино-1-н-пропил-7-(1,1-диоксотиетанил-3)ксантин, а также высокой антиагрегационной и дезагрегационной активностью – гидрохлорид 1-н-бутил-3-метил-8-пиперазино-7-(тиетанил-3)ксантина, которые рекомендованы к углубленным фармакологическим исследованиям. Разработанные методы синтеза и результаты исследования биологической активности 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов могут использоваться для дальнейшего направленного синтеза биологически активных соединений. Разработан лабораторный регламент на производство 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина. Основные положения, выносимые на защиту: 1. Разработанные методы синтеза 8-аминозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих в положении 7 тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. 2. Разработанный метод синтеза 8-замещенных 1-н-бутил-, 1-н-пропил- и 1-н-пентил-3-метилксантинов с незамещенной 7-NH группой. 3. Разработанные методы синтеза 8-гидразино- и 8-илиденгидразинозамещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый, тиетаноксидный и тиетандиоксидный цикл. 4. Структуры синтезированных соединений, установленные на основе спектральных исследований. 5. Результаты анализа биологической активности синтезированных соединений и установленные закономерности зависимости «структура – активность» в ряду 8-амино(гидразино)замещенных 1-алкил-3-метилксантинов. Внедрение в практику. Препаративные способы синтеза и результаты исследования биологической активности 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов используются при проведении научных исследований на кафедрах фармакологии; биологической химии; фармацевтической химии; микробиологии Башкирского государственного медицинского университета. Апробация работы. Материалы диссертации обсуждены на VI Всероссийской конференции молодых ученых с международным участием «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 2007), на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Химия и медицина» (Уфа, 2010), на Республиканской конференции молодых ученых Республики Башкортостан с международным участием «Медицинская наука – 2010» (Уфа, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Новые материалы, химические технологии и реагенты для промышленности, медицины и сельского хозяйства на основе нефтехимического и возобновляемого сырья» (Уфа, 2011), на ежегодной конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2011), на Научно-практической конференции «Биологически активные вещества: фундаментальные и прикладные вопросы получения и применения» (Новый Свет, Крым, Украина, 2011), на Всероссийской научно-практической конференции «Современная фармацевтическая наука и практика: традиции, инновации, приоритеты» (Самара, 2011). Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 19 научных работах, из них 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Связь задач исследования с планами научной работы. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО БГМУ Минздравсоцразвития России по проблеме “Изыскание и изучение новых лекарственных средств” (№ государственной регистрации 01200707996). Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 154 стр., состоит из введения, обзора литературы, 3 глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложения. Содержит 25 таблиц, 16 рисунков. Список литературы включает 157 источников. Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, отмечены новизна и практическая значимость полученных результатов, а также изложены положения, выносимые на защиту. В главе 1 систематизированы литературные данные по методам синтеза производных ксантина, основанным на реакциях N-замещения и введении заместителей в положение 8, а также их биологической активности. В главе 2 обсуждаются результаты собственных исследований по синтезу новых 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов. В главе 3 приводится анализ результатов биологических испытаний синтезированных соединений. Глава 4 содержит методы исследования и методики синтеза 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов. ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ 1. Синтез 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов 8-Замещенные тиетанилксантины проявляют иммунотропную, бронхолитическую, гепатотропную, гемореологическую и другие виды активности. Однако, тиетансодержащие 1-алкилксантины остаются недостаточно изученными. Поэтому синтез 8-замещенных 1-н-бутил-3-метилксантинов, содержащих тиетановый цикл с различной степенью окисления атома серы, представляет большой интерес с точки зрения поиска биологически активных веществ. 1.1. Синтез исходных соединений В качестве исходных соединений использованы 3-метилксантин и эпихлоргидрин, выпускаемые промышленностью, а также 8-бром-3-метилксантин (1), эпитиохлоргидрин (2), 8-бром-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин (3) и 8-бром-1-н-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантин (4), синтезированные по известным методикам с константами, соответствующими литературным данным. 1.2. Синтез 8-аминозамещенных 1-н-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантинов Реакции 8-бром-1-н-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантина (4) с пиперидином, морфолином, пиперазином, моноэтаноламином и бензиламином проходят при кипячении в этаноле в течение 5 часов; с трисамином – в диметилформамиде в течение 1 часа. 8-Аминозамещенные 1-н-бутил-3-метил-7-(тиетанил-3)ксантины (5, 6, 8, 10-12) образуются с выходом 65-96% (схема 1). |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Синтез и химические превращения n-замещенных 3-имино-3н-фуран-2-онов Работа выполнена на кафедре природных и биологически активных соединений Пермского государственного университета | | Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина ... |
 | Влияние климата на биологические свойства почв юга россии Обобщение результатов влияния климата на эколого-биологические свойства почв юга России 110 | | Основные достижения иммунобиотехнологии Интерфероны. Природа, классификация, биологические свойства, перспективы применения |
| Биологические науки влияние условий культивирования и фазы роста... Геологическая съемка, поиски и разведка месторождений твердых полезных ископаемых | | Воздействие наночастиц на биологические объекты: токсический эффект Так, например, оказалось, что наночастицы некоторых материалов имеют очень хорошие каталитические и адсорбционные свойства. Другие... |
| Низкотемпературный синтез и свойства фаз, содержащих ti (IV), Zr... Работа выполнена в Южном федеральном университете на кафедре общей и неорганической химии | | Отчет о научно-исследовательской работе по теме: «Влияние No-till... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования |
| Химия жизненных процессов «структура ↔ свойства ↔ биологические функции»; освоение и углубление знаний по вопросам единства, взаимозависимости и структурно-функциональной... | | Российской федерации гоу впо «Саратовский государственный университет... Целью освоения дисциплины «Синтез и свойства водорастворимых полимеров» является формирование у обучающихся компетенций, связанных... |
| Условно-патогенные энтеробактерии: доминирующие популяции, биологические... Работа выполнена в гбоу дпо «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России... | | Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе... Работа выполнена в гоу впо «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному... |
| Программа дисциплины дпп. Ф. 10 Органический синтез цели и задачи... Курс «Органический синтез» проводится после изучения систематического курса органической химии и выполнения практических работ малого... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Выяснить особенности строения белковой молекулы. Изучить структурную организацию белковой молекулы и ее свойства. Изучить биологические... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Что изучает биология? Что изучает ботаника? Биологические объекты, процессы и явления. Уникальные биологические объекты. История... | | Рабочая программа по преподаванию курса «Музыка в формировании духовной... Курс «Синтез искусств» базируется на программе Неменского Б. М. «Изобразительное искусство и художественный труд 1-9 класс» |
