Синтез, свойства и биологическая активность соединений на основе химических превращений n -гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот
Скачать 263.49 Kb.
|
| На правах рукописи Собин Фёдор Владимирович СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СОЕДИНЕНИЙ НА ОСНОВЕ ХИМИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ n-ГЕТЕРИЛАМИДОВ 4-АРИЛ-2-ГИДРОКСИ-4-ОКСО-2-БУТЕНОВЫХ КИСЛОТ 14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук Пермь – 2011 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научный руководитель: доктор фармацевтических наук, доцент Пулина Наталья Алексеевна Официальные оппоненты: доктор фармацевтических наук, доцент Игидов Назим Мусабекович ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» доктор фармацевтических наук, профессор Марданова Людмила Геннадьевна ГОУ ВПО «Пермский государственный университет» Ведущая организация: ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Росздрава» Защита состоится «26» апреля 2011 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Полевая, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии по адресу: г. Пермь, ул. Крупской, 46. Автореферат разослан «24 » марта 2011 г. Ученый секретарь И.А. Липатникова диссертационного совета, кандидат фармацевтических наук, доцент Общая характеристика работы Актуальность темы. Одной из фундаментальных задач фармацевтической науки является создание и усовершенствование лекарственных препаратов, позволяющих преодолеть такие проблемы, как полипрагмазия, неэффективность монотерапии при различных заболеваниях, антибиотикорезистентность микроорганизмов, обнаружение дополнительных побочных эффектов медицинских препаратов и др. Существенный вклад в её решение вносит целенаправленный синтез новых органических веществ и проведение биологического скрининга в ряду полученных соединений. Интерес к химии N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых (ароилпировиноградных) кислот (АрПК) связан с наличием в структуре нескольких реакционных центров 1,3-дикетонного и гетероциклического фрагментов, что позволяет проводить целенаправленный синтез молекул с введением фармакофорных групп. Биологический скрининг производных АрПК за последнее десятилетие позволил обнаружить перспективные соединения с противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим, антимикробным действием при низкой токсичности и определить основные направления их химической модификации. Известные методы синтеза нуждаются в доработке и требуют их дальнейшего исследования для расширения структурных возможностей целевых продуктов. Важное теоретическое и практическое значение имеют реакции N-гетериламидов АрПК с ароматическими аминами, замещенными гидразинами, гидразидами карбоновых кислот, гидразонами кетонов, гидроксиламином и галогенами, которые ранее не изучены или же проведены на единичных примерах. Для повышения биологической доступности препаратов большое значение представляет также синтез водорастворимых соединений. Принимая во внимание повышенный интерес исследователей к модификации биологически активных веществ путем комплексообразования с различными металлами, введение в молекулу исходных N-гетериламидов АрПК новых эссенциальных металлов может привести к потенцированию их фармакологического действия и выходу на новые виды активности. Таким образом, изучение синтеза, химических свойств, биологической активности и зависимости «структура-активность» в ряду N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных является актуальным. Цель работы. Целью данного исследования является синтез новых биологически активных N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот и их производных, полученных на основе реакций с нуклеофильными реагентами, бромом, дихлоридами марганца, кобальта, никеля. Задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
Научная новизна. Получены ранее неизвестные N-гетериламиды АрПК, содержащие в структуре фрагменты 5-хлорбензоксазола, бензотиазола и тиазолина, а также N-гетериламиды 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот. Впервые изучено взаимодействие N-гетериламидов АрПК и ароматических аминов с образованием N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, находящихся в растворе в енаминокетонной форме с преобладанием Z-изомера. Осуществлен синтез N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридил-карбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, существующих в растворе в двух или трех таутомерных формах. Выявлено, что направление реакции не меняется при взаимодействии N-гетериламидов АрПК с гидразонами 2,3-диоксоиндола, 1-метил-2,3-диоксоиндола и монобензила, в результате чего выделены соответствующие 2-метиленгидразинопроизводные. Установлено, что в реакции N-гетериламидов АрПК с гидроксиламином могут быть образованы два типа продуктов, в зависимости от условий проведения эксперимента. Изучена реакция комплексообразования N-гетериламидов АрПК с дихлоридами марганца, кобальта, никеля и установлена бидентатная О-О координация исходных амидов. Новизна исследования подтверждена 3 патентами РФ на изобретение. Практическая значимость. В ходе исследования разработаны или усовершенствованы удобные препаративные методы синтеза N-гетериламидов 4-арил-2-ариламино-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-ге-териламидов 4-арил-2-оксимо-4-оксо-2-бутеновых и 5-арилизоксазол-3-кар-боновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-фенилгидразино- и 4-арил-2-(4-пиридилкарбоксогидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-2-(1-R-2-оксо-3-индолинилиденгидразино)- и 4-арил-2-(1,2-дифенил-2-оксоэтилиденгидразино)-4-оксо-2-бутеновых кислот, N-гетериламидов 4-арил-3-бром-2,4-диоксобутановых кислот, 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеноатов гетериламмония, бис[3-арил-1-(N-гетерил)карбоксамидо-1,3-пропандионато]марганца, кобальта, никеля, которые просты по выполнению и могут быть использованы при синтезе новых биологически активных соединений. В процессе работы синтезировано 120 неописанных в литературе соединений. Установлены некоторые закономерности биологической активности от химического строения, которые могут быть использованы в дальнейшем поиске биологически активных веществ в ряду производных N-гетериламидов 4-арил-2-гидрокси-4-оксо-2-бутеновых кислот. Результаты научных исследований внедрены в научно-исследовательский и учебный процесс кафедр фармацевтической химии очного факультета ГОУ ВПО ПГФА Росздрава и кафедры природных и биологически активных соединений ГОУ ВПО ПГУ. Публикации. Материалы диссертационной работы отражены в 22 работах, из них: 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 7 статей в сборниках и материалах научных конференций различного уровня, 8 тезисов докладов научных конференций, получены 3 патента РФ на изобретение. Апробация работы. Основные результаты работы доложены на итоговых научных конференциях ГОУ ВПО ПГФА Росздрава (Пермь, 2006, 2007, 2010); на региональных научных конференциях «Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции» (Пятигорск, 2008), «Фармация из века в век» (Санкт-Петербург, 2008); на национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007); на конференциях международного уровня: «Загрязнение окружающей среды, адаптация, иммунитет» (Нижний Новгород, 2008), «Молодь та медицина майбутнього» (Винница, 2008), «Здоровье семьи – XXI век» (Хургада, 2009), «Актуальные проблемы медицинской науки и образования» (Пенза, 2009), «International Conference сhemistry of nitrogen containing Heterocycles» (Харьков, 2009), «Техническая химия: от теории к практике» (Пермь, 2010) и других конференциях. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (№ государственной регистрации 01.9.50 007419). Объем и структура диссертации. Диссертационная работа общим объемом 163 страницы машинописного текста состоит из введения, литературного обзора (глава 1), обсуждения собственных исследований (глава 2), экспериментальной химической части (глава 3), изучения полученных данных по биологической активности синтезированных соединений (глава 4), выводов, литературы, приложения. Список литературы включает 178 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 38 таблиц и 8 рисунков. На защиту выносятся:
Основное содержание работы |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | Моу климовская сош №2 Образовательные: систематизировать сведения об общих химических свойствах кислот; на основе знаний о составе и строении карбоновых... | | Реферат Синтез и превращения азотпроизводных карбоновых кислот В области органического синтеза рассматриваемые процессы используют главным образом для производства спиртов C2-C5, фенолов, простых... |
| Урок Классификация кислот. Особые свойства некоторых кислот В начале урока учащимся может быть предложена самостоятельная работа по теме «Общие свойства кислот». Примеры вариантов самостоятельной... | | Реферат Синтез и превращения азотпроизводных угольной кислоты В области органического синтеза рассматриваемые процессы используют главным образом для производства спиртов C2-C5, фенолов, простых... |
| Синтез и биологическая активность 6-замещенных производных пиридоксина ... |  | Урок в 8 классе по теме «Химические свойства кислот» Образовательная цель: Повторить состав основных классов веществ, изучить свойства кислот – взаимодействие с металлами, оксидами,... |
| Рабочая программа дисциплины дисциплина опд. Ф. 10 Биохимия Целью дисциплины является изучение строения и свойств макромолекул, входящих в состав живой материи, их химических превращений и... | | Реферат по теме «Тепловой эффект химических реакций» «Тепловой эффект химических реакций». Я считаю эту тему актуальной, потому что в наше время без химических реакций возможно очень... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель урока: изучить химические свойства кислот. Совершенствовать умения учащихся в составлении уравнений химических реакций | | Учебно-методический комплекс по дисциплине «Возрастная анатомия и физиология» Оксо), «030100. 00 Информатика с дополнительной специальностью» (050202 по оксо), «032900 Русский язык и литература» (050301 по оксо),... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Продолжить формирование знаний учащихся о составе и физических свойств кислот, изучить химические свойства кислот | | Синтез и фотохромизм 3-метил-4-оксо-спиро (нафто-1, 3-оксазин-2, 2'-[2 h ]-хроменов) Синтез и фотохромизм 3-метил-4-оксо-спиро (нафто-1, 3-оксазин-2, 2'-[2H]-хроменов) |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Сформировать представление о составе и строении и свойствах кислот в свете теории электролитической диссоциации; продолжить формирование... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Цель: рассмотреть генетическую связь соединений азота, охарактеризовать положение азота в таблице Менделеева, рассмотреть состав... |
| Урок путешествие «Основные классы неорганических соединений» (8 класс) Цель: проверить степень усвоения основных понятий темы: оксиды, кислоты, основания, соли; химические свойства изученных веществ;... | | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Чащихся об особенностях строения, изомерии и номенклатуре алкенов, способах промышленного и лабораторного получения и химических... |
