Диссертации и автореферата по вак 03. 00. 02, доктор физико-математических наук Гапеев, Андрей Брониславович
Скачать 0.71 Mb.
|
На основе литературных данных о функционировании кальцийзависимых мембраносвязанных систем внутриклеточной сигнализации в нейтрофилах, известных моделей кальциевых колебаний в различных типах клеток и полученных нами результатов о влиянии модулированного ЭМИ КВЧ на функции нейтрофилов мы разработали математическую модель с целью теоретического анализа частотнозависимых изменений [Ca2+]j в нейтрофилах при действии модулированного ЭМИ КВЧ. Параметры модели удалось подобрать таким образом, что они не противоречат функциональным особенностям нейтрофилов, а результаты моделирования хорошо согласуются с полученными ранее экспериментальными данными: 1) наличие эффекта модулированного ЭМИ КВЧ на синергическую реакцию кальциевого ионофора А23187 и форболового эфира в нейтрофилах только при высоких концентрациях кальциевого ионофора [Гапеев и др., 1997; Сафронова и др., 1997]; 2) пороговая зависимость эффекта от ППМ излучения [Гапеев и др., 1997; Gapeyev е1 а!., 1998а]; 3) резонансно-подобное изменение активности нейтрофилов при частоте модуляции 1 Гц [Гапеев и др., 1997; Оареуеу е1 а!., 1998а]. Модель удовлетворяет условиям минимизации количества параметров, что существенно упрощает анализ результатов численных экспериментов и позволяет делать выводы общего характера. В качестве мишени действия гармонического сигнала и аддитивного шума в модели были выбраны кальциевые каналы плазматической мембраны [Оареуеу е1 а1., 1999; КосЬ^коу й а1., 1999]. Модельный анализ показал, что при высоких интенсивностях химического стимула Л I увеличение уровня [Са ]; при действии модулирующего сигнала имеет как частотную зависимость, так и фазовую по отношению к моменту химической стимуляции. Зависимость эффекта от последовательности подачи химического стимула и электромагнитного сигнала является одним из важных результатов теоретического анализа действия модулирующего сигнала на кальциевый гомеостаз клетки. Фазово-частотная зависимость эффекта наблюдается только в том случае, если химическая стимуляция происходит на фоне действующего электромагнитного сигнала. При этом увеличение уровня [Са2+]1 достигает более 50% от исходной величины и наблюдается при интенсивностях, превышающих некоторый порог, в полосе частот 0.7-1.3 Гц и в области фаз 0.3-2.5 рад [Оареуеу & СЬешепв, 1999, 2000]. Введение в систему аддитивного шума приводит к качественному и количественному изменению фазово-частотных характеристик ответа клетки на модулирующий сигнал. Мы показали, что при определенных интенсивностях шума ширина и положение амплитудно-частотных "окон" проявления эффекта может меняться по механизму стохастического резонанса [Оареуеу & СИетеш, 1999, 2000]. В этой связи важным является вывод о том, что нелинейная система может эффективно реагировать на частоты действующего сигнала, не только близкие к собственным или характеристическим частотам процессов внутриклеточной сигнализации, но и на более высокие частоты. Стоит отметить, что эффект стохастического резонанса как фундаментальное физическое явление может быть с успехом использован в биомедицинских исследованиях для объяснения механизмов высокой чувствительности биологических систем к слабым внешним ЭМП различных частотных диапазонов [Бецкий и др., 2002]. Принципиальным, на наш взгляд, является тот факт, что введение в систему шума приводит к появлению множества локальных максимумов на зависимости среднего уровня [Са2+]] от частоты модулирующего гармонического сигнала. Причем если без шума фактор добротности локальных максимумов не превышает 10, то введение в систему шума может повысить (^-фактор до 200 и более. В этой связи обсуждение молекулярно-клеточных механизмов рецепции слабых ЭМП с точки зрения резонансных механизмов становится несколько условным, поскольку появляется неявная зависимость ширины максимумов от наличия и характеристик шумового воздействия. Частотнозависимое увеличение [Са2+]1 в нейтрофилах при действии модулирующего сигнала естественным образом может приводить к частотным зависимостям изменений функциональной активности на уровне целой клетки. Превышение [Са2+]1 над некоторым уровнем может модифицировать активность Са2+ -зависимых ферментов, находящихся в цитозоле клетки, и, следовательно, изменять их способность осуществлять, например, фосфорилирование мембранных белков. Как результат, мы регистрируем частотнозависимое изменение продукции АФК нейтрофилами при действии модулированного ЭМИ КВЧ [Гапеев и др., 1997; Gapeyev et al., 1998а; Якушина и др., 2000]. Причем направление и величина эффекта могут зависеть не только от частоты модулирующего сигнала, но и от ряда других параметров, например, несущей частоты излучения, либо факторов, влияние которых может быть аналогично действию шума, например, индукции постоянного магнитного поля [Гапеев и др., 1999ь; Якушина и др., 2000]. Результатом чего может быть изменение направления эффекта, его величины и сдвиг эффективной частоты модулирующего сигнала. Анализ динамики нелинейной системы с позиций теории устойчивости показал, что в результате последовательных бифуркаций при увеличении интенсивности химического стимула происходит переход системы от регулярного движения к хаотическому, а затем к вынужденным колебаниям, индуцированным внешним гармоническим сигналом. Область хаоса в пространстве параметров модели оказывается достаточно узкой, но соседствует с границей перехода системы от состояния, слабо чувствительного к внешнему воздействию ЭМП, в состояние, в котором обнаруживается существенный эффект модулирующего сигнала, проявляющийся в значительном увеличении [Ca ]j. Литературные данные показывают, что обнаруженная особенность заслуживает особого внимания, поскольку свойственна целому классу нелинейных систем, в том числе описывающих колебания [Са2+], [Bindschadler & Sneyd, 2001; Haberichter et al., 2001]. Анализ свойств нелинейных моделей, построенных на основе экспериментальных данных о процессах внутриклеточной сигнализации, является эффективным инструментом в исследовании механизмов действия внешних стимулов различной природы, в том числе слабых ЭМП. Результаты численных экспериментов способны объяснить ряд принципиальных, экспериментально установленных особенностей действия ЭМП на живые системы. Например, в работе [Eichwald & Kaiser, 1993] объясняется возможный механизм задержки начала кальциевых осцилляций при действии модулирующего сигнала в модели Ин-1,4,5-Фз-вызванных кальциевых колебаний, однако рассмотрение частотных особенностей воздействия в этой работе отсутствует. Полученные нами результаты на математической модели кальцийзависимых мембраносвязанных систем внутриклеточной сигнализации при действии модулирующих сигналов, впервые с единых позиций объясняют зависимость биологического эффекта от функционального состояния объекта, наличие амплитудно-частотных "окон" в ответе системы на воздействие, пороговый характер эффекта и роль шумового воздействия, как управляющего сигнала. Анализ реакции нелинейной системы на модулирующие сигналы различной формы показал, что наличие выраженных амплитудно-частотных "окон" в ответе системы на внешнее воздействие зависит от времени, в течение которого амплитуда действующего сигнала превышает величину порога, который определяется свойствами самой системы [Гапеев и др., 2001а; Gapeyev et al., 2001]. Наличие в сигнале отрицательных значений, т.е. вариации скорости некоторого процесса около собственного значения, играет существенную роль для характера наблюдаемого эффекта. Таким образом, мы показали, что отклик нелинейной системы на внешнее воздействие сильно зависит от формы сигнала, которая определяется не только спектральным составом, но и начальной фазой каждой спектральной составляющей. Для обеспечения режима оптимального воздействия скорости нарастания и спада амплитуды модулирующего сигнала должны быть синхронизированы с динамическими процессами в облучаемом биологическом объекте [Гапеев и др., 2000а, 2001а, Оареуеу е1 а1., 2001]. Результаты проведенного нами модельного анализа реакции сигнальных систем клетки на экзогенные сигналы различной формы подтверждают принципиальную возможность управления функциями клеток различного типа путем действия внешним модулированным ЭМП. В связи с этим выводом стоит отметить, что определение взаимосвязей между параметрами действующего сигнала и откликом биологической системы остается актуальной задачей для экспериментальных и теоретических исследований. Несомненно, что определение закономерностей реакции биологического объекта на внешнее воздействие со строго заданными параметрами будет полезно для понимания механизмов биологического действия модулированных ЭМП, может служить основой для разработки научно обоснованных рекомендаций для гигиенического нормирования модулированных ЭМП, их применения в медицинской практике и решения проблем электромагнитной безопасности. Для обеспечения экспериментов по изучению механизмов действия ЭМИ КВЧ на уровне целого организма лабораторных животных мы исследовали поглощение энергии излучения в коже животных с использованием экспериментальных и теоретических методов дозиметрии. Величину УПМ в коже определяли на основе микротермометрических измерений начальной скорости роста температуры при облучении и микрокалориметрических измерений удельной теплоемкости кожи крысы. Теоретический расчет УПМ в коже выполнен с учетом диэлектрических параметров кожи крысы, определенных по коэффициенту стоячей волны при отражении электромагнитных волн от поверхности кожи, и эффективной площади стационарного перегрева, измеренной методом инфракрасной термографии. Программно реализован алгоритм метода расчета отраженной, поглощенной и прошедшей энергии электромагнитных волн в модели плоских слоев и использован для расчета УПМ в коже с учетом комплексной диэлектрической проницаемости кожи крысы. Мы показали, что величины УПМ, полученные в результате экспериментальных измерений, теоретических расчетов и численного анализа находятся в хорошем взаимном соответствии [Гапеев и др., 2002ь]. Полученные результаты могут быть использованы для дозиметрического обеспечения медико-биологических экспериментов по исследованию физико-химических механизмов биологического действия ЭМИ КВЧ [Чемерис и Гапеев, 2003]. При исследовании действия низкоинтенсивного ЭМИ КВЧ на показатели иммунной системы лабораторных животных мы обнаружили закономерности эффектов излучения на различные звенья иммунной системы. Мы показали, что ЭМИ КВЧ не вносит заметных изменений в формирование гуморального иммунного ответа на тимусзависимый антиген Душников и др., 2000, 2001; Lushnikov et al., 2000], но снижает интенсивность клеточноопосредованного иммунного ответа в реакции ГЗТ [Гапеев и др., 2002a; Душников и др., 2003]. Фагоцитарная активность нейтрофилов, как показатель реактивности неспецифического звена иммунитета, оказалась крайне чувствительной к действию ЭМИ L L КВЧ [Гапеев и др., 2000 , 2001 ; Коломыцева и др., 2002]. Продемонстрировано, что облучение животных ЭМИ КВЧ приводит к снижению ФА нейтрофилов периферической крови интактных животных и изменяет функциональное состояние нейтрофилов очага воспаления. Полученные результаты позволяют заключить, что наиболее чувствительными к действию излучения являются реакции фагоцитоза и клеточноопосредованного иммунитета. Важной особенностью действия излучения является то, что модификация функций фагоцитирующих клеток при действии ЭМИ КВЧ не отражается на формировании адаптивного иммунного ответа (продукция антител), т.е. организм сохраняет способность защищать себя от патогенных агентов. Для выяснения механизмов реализации эффектов ЭМИ КВЧ на иммунную систему животных мы провели сравнительный анализ действия излучения в экспериментах in vivo и in vitro. Оказалось, что при воздействии ЭМИ КВЧ на изолированную цельную кровь ФА нейтрофилов не изменяется [Гапеев и др., 2001ь]. Методом "комета-тест" мы показали, что при облучении животных наблюдается разнонаправленный эффект ЭМИ КВЧ на структуру хроматина галонуклеоида тимоцитов и спленоцитов и отсутствие изменений структуры хроматина лейкоцитов периферической крови [Гапеев и др., 2003a]. При облучении лейкоцитов крови мыши и культуры человеческих лимфоидных клеток Raj i мы обнаружили деконденсацию хроматина [Гапеев и др., 2003а]. Изменение структуры хроматина клеток тимуса и селезенки при облучении животных низкоинтенсивным ЭМИ КВЧ, вероятно, происходит в результате физиологической реакции клеток на воздействие внешнего фактора. Подтверждением этому служит тот факт, что даже при воздействии высокоинтенсивных импульсных ЭМИ с параметрами, используемыми в радиолокационных системах, не возникает прямых повреждений ДНК в различных типах клеток [Chemeris et al., 2004, 2006а'Ь]. Сравнивая результаты, полученные in vivo и in vitro, можно заключить, что восприятие низкоинтенсивного ЭМИ КВЧ организмом носит системный характер и изменения функционального состояния иммуноцитов опосредованы участием других систем организма [Душников и др., 2002]. Мы полагаем, что эффекты ЭМИ КВЧ на уровне отдельных клеток обусловлены изменением в системах внутриклеточной сигнализации, а на уровне всего организма - изменением содержания биологически активных веществ в плазме крови и в микроокружении клеток лимфоидных органов. Анализ литературных данных и наших собственных результатов показывает, что первичные процессы, приводящие к изменению синтеза/секреции биологически активных веществ при действии ЭМИ КВЧ, разворачиваются на уровне кожи. Среди клеточных структур, присутствующих в коже и потенциально способных влиять на содержание регуляторных веществ в организме, можно выделить нервные окончания и секреторные клетки кожи. Мы продемонстрировали, что дегрануляция тучных клеток кожи может быть важным усилительным механизмом в цепочке событий, ведущих к системному отклику организма на воздействие излучения [Попов и др., 2001]. В восприятии ЭМИ КВЧ на уровне целого организма задействована сложная нейрогуморальная система реагирования. Сигнал о воздействии, поступающий в ЦНС, через гипоталамо-гипофизарный тракт может вызывать изменение функциональной активности желез внутренней секреции, а также через эфферентные нервные волокна напрямую воздействовать на функциональную активность любого органа. В литературном обзоре было уделено достаточно внимания изменениям содержания различных нейромедиаторов в ЦНС, плазме крови и лимфоидных органов, вызванным воздействием ЭМИ КВЧ. Продемонстрированная нами разнонаправленная реакция на ЭМИ КВЧ клеток различных лимфоидных органов облученных животных [Гапеев и др., 2003а], вероятно, обусловлена различной иннервацией лимфоидных органов, а также, в случае изменения содержания регуляторных веществ в плазме крови, различием в репертуаре представленных в этих органах клеточных рецепторов. Таким образом, при участии нейроэндокринной системы происходит трансформация первичной информации о КВЧ-воздействии в факторы нейрогуморальной регуляции, которые и вызывают различную реакцию со стороны различных иммунокомпетентных клеток. С этих позиций можно объяснить данные о разной чувствительности клеточноопосредованного и гуморального звеньев иммунной системы к ЭМИ КВЧ. В целом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что основные механизмы эффектов излучения могут быть связаны с активацией свободнорадикальных процессов [Гудкова и др., 2005], приводящих к изменению иммунного статуса организма и соотношения регуляторных пептидов, что в итоге ведет к системной реакции организма на воздействие низкоинтенсивного ЭМИ КВЧ. С использованием моделей острых воспалительных процессов нами впервые показано, что ЭМИ КВЧ снижает интенсивность неспецифического воспаления [Гапеев и др., 2003ь; Лушников и др., 2003, 2004]. При оценке терапевтического действия ЭМИ КВЧ установлено, что излучение значительно снижает воспалительную реакцию, возникающую в области нанесения полнослойных кожных ран у мышей [Бессонов и др., 2003]. Поскольку фагоцитирующие клетки играют ведущую роль в развитии воспалительной реакции, совокупность полученных данных позволяет заключить, что одним из путей реализации терапевтических эффектов ЭМИ КВЧ может быть подавление воспалительных процессов на уровне фагоцитирующих клеток. Снижая остроту воспалительной реакции, ЭМИ КВЧ может облегчать течение патологического процесса и тем самым создавать благоприятные условия для нормализации нарушенных функций при патологиях любой этиологии. С этих позиций можно объяснить универсальность КВЧ-терапии, поскольку основой многих патологических процессов является воспаление. КВЧ-терапия эффективно используется при лечении заболеваний, в патогенезе которых отмечаются выраженные воспалительные процессы широкой локализации (язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, гепатиты, холецистопанкреатиты, артриты, невриты, радикулит, остеохондроз, пиелонефрит, простатит, нейродермиты, раны, ожоги и т.д.) [Девятков и др., 1991; Бецкий и Девятков, |
Похожие:
 | Индивидуализация обучения химии как условие повышения качества знаний... Индивидуализация обучения химии как условие повышения качества знаний учащихсятема диссертации и автореферата по вак 13. 00. 02,... |  | Российской академии наук М. М. Горбунов-Посадов Оформление автореферата диссертации Рекомендации по содержанию и оформлению автореферата диссертации, готовящегося к печати в ипм им. М. В. Келдыша ран |
| Учебно-методический комплекс дисциплины опд. В 1 дополнительные главы... ... | | Значение коррекции неспецифических мышечно-скелетных нарушений в... |
| Учебно-методический комплекс дисциплины Рецензенты: доктор экономических наук, профессор Лоскутов Владислав Иванович; кандидат физико-математических наук, зав кафедрой Математического... | | Советы по оформлению диссертации и авторефератА Ниже приведены подробные рекомендации по оформлению диссертации и автореферата, позаимствованные с web-ресурса Московского технического... |
| Введение в специальность Составитель: Чикова О. А., доктор физико-математических наук, доцент, профессор кафедры технологии | | Покоев Александр Владимирович, профессор, доктор физико-математических наук рабочая программа Физика конденсированного состояния по физико-математическим наукам, утвержденной приказом Министерства образования и науки РФ №274... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... В. И. Игошин, доктор педагогических наук, кандидат физико-математических наук, профессор Саратовского государственного университета... | | Фгбу вниипо мчс россии Составитель: Чикова О. А., доктор физико-математических наук, доцент, профессор кафедры технологии |
| Грузоподъемные, транспортирующие и погрузочно-разгрузочные Составитель: Чикова О. А., доктор физико-математических наук, доцент, профессор кафедры технологии | | Эконометрика Кафедра математического моделирования Башкирского государственного университета, заведующий кафедрой доктор физико-математических... |
| Влияние электромагнитного излучения на здоровье человека макласова... Министерства здравоохранения Российской Федерациии их реализация на период 2012-2017 г г | | Программа учебной дисциплины математика для специальностей технического... Фгу «Федеральный институт развития образования» авторы: Башмаков М. И., академик рао, доктор физ-мат педагогических наук, профессор;... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Составитель: Чикова О. А., доктор физико-математических наук, доцент, профессор кафедры технологии | | Рабочая программы дисциплины Лазерная спектроскопия Лекторы ... |
