Медицинские аспекты современного состояния практики лечения прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии
Скачать 1.32 Mb.
|
F. Результаты лабораторных исследований ПОФ Результаты биохимических исследований минерального метаболизма кости обычно находятся в пределах нормы, хотя активность щелочной фосфатазы в вытяжке и скорость седиментации эритроцитов могут быть повышены, особенно, в периоды обострения болезни (Lutsk, 1964). Уровень повышения фактора роста базового фибробласта в моче может повышаться в период обострений, совпадающих по времени с костно-ангиогенной фазой раннего этапа фиброполиферативных патологий (Kaplan et al., 1998). G. Иммунная система и ПОФ Все большее количество подтверждающих результатов исследований, проведенных на различных уровнях, свидетельствуют об участии в процессах, связанных с ПОФ, воспалительной компоненты иммунной системы. Среди них присутствие макрофагов, лимфоцитов мастоцитов на ранних этапах развития патологий, а также связанная с лимфоцитами гибель скелетных мышц, возникновение обострений в результате вирусных инфекций, прерывистое чередование периодов проявления воспалений и положительный отклик воспалений в начальном периоде формирования на кортикостероидную поддержку врожденной иммунной системы при патогенезе поражений ПОФ (Lanchoney et al., 1995; Kaplan et al., 2005; Kaplan et al., 2007). С продолжением подробного обсуждения этой важной темы можно ознакомиться в Разделе II, разделе H. Трансплантация костного мозга. H. Ошибки при диагностировании ПОФ ПОФ часто ошибочно диагностируют как ювенальный агрессивный фибромастоз, лимфоматоз или саркому тканей. Клиницистам редко удается установить связь быстро формирующихся опухолевидных образований на голове, шее, верхней части спины с деформацией больших пальцев стоп. Во всем мире ошибки диагностирования ПОФ наблюдалось у 90% больных (Kitterman et al., 2005). Правильный диагноз ПОФ может быть поставлен в ходе клинического обследования еще до получения рентгенологического подтверждения наличия процессов гетеротопной оссификации, происходящих в мягких тканях, если просто сопоставить поражение мягких тканей с врожденной деформацией больших пальцев стопы. Детям часто назначение проведение вредной диагностической биопсии, которые способствую обострению болезни (Zaghloul et al., 2008). Опасность этой операции очевидна на любом анатомическом участке, но особенно рискованно ее проведение на шее, спине, челюстях, где ассиметричное развитие процесса гетеротопной оссификации может привести к искривлению позвоночника, обострению синдрома торакальной недостаточности, или ускорению анкилоза височно-нижнечелюстных суставов. Высокий уровень ошибок при диагностировании ПОФ, по крайней мере, частично объясняется недостаточным вниманием к ПОФ, уделяемом в большинстве учебников по общей медицине, педиатрии, онкологии и подиатрической ортопедии. I. Эпидемиологические, генетические и сопутствующие факторы ПОФ ПОФ весьма редкое заболевание и встречается в среднем по миру в одном случае на два миллиона рожденных. Какая- либо предрасположенность к этой болезни (этническая, расовая, половая или географическая) отсутствует (Shore et al., 2005). Большинство случаев заболевания является результатом новой спонтанной мутации. Сообщалось о влиянии возраста родителей (Rogers & Chase, 1979). Передача гена проходит аутосомным доминантным путем и ген может наследоваться как по материнской, так и отцовской линии (Kaplan et al., 1993). Отмечается наличие материнского мозаицизма. (Janoff et al., 1996). Во всем мире насчитывается менее десяти семей с больными ПОФ, имеющих не только детей, но и внуков (Shore et al., 2005). Наблюдается фенотипическая гетерогенность (Janoff et al., 1995; Virdi et al., 1999). Как генетические, так и сопутствующие факторы влияют на фенотип ПОФ. Наблюдение за тремя парами монозиготных близнецов больных ПОФ показали, что в каждой паре врожденные деформации больших пальцев стоп были идентичными. Однако, характер послеродовой гетеротопной оссификации разительно отличался в зависимости от анамнеза жизни, случаев заболеваемости вирусными болезнями, полученных травм мягких тканей. Генетические детерминанты оказывают сильное влияли на формирование фенотипа заболевания в период пренатального развития, в то время, как сопутствующие факторы сильно влияют на 8 послеродовой ход гетеротопной оссификации (Hebela et al., 2005). J. ПОФ и сигнальные пути костного морфогенетического протеина (КМГП) Классический и устойчивый фенотип ПОФ в виде врожденной деформации больших пальцев стоп и прогрессирующей гетеротопной эндохондральной оссификации дает основания предполагать, что первичная молекулярная патология может быть связана с сигнальными путями костного морфогенетического протеина (КМГП) (Kaplan et al., 1990). Ряд основополагающих открытий свидетельствуют о серьезном нарушении регулирующей функции сигнальных путей КМГП в клетках, взятых у больных ПОФ (Shafritz et al., 1996; Roush, 1996; Gannon et al., 1997; Ahn et al., 2003; Glaser et al., 2003; Hegyi et al., 2003; Serrano de la Peña et al., 2005; Fiori et al., 2006; Shore et al., 2006; Fakada et al., 2007; Kaplan et al., 2007; O’Connell et al., 2007; Shen et al., 2007; Billings et al., 2008). K. Ген прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии С целью идентификации хромосомного локуса гена ПОФ был проведен консервативный анализ связей по всему геному на основе субпопуляции из пяти семей с наиболее выраженными и не вызывающими сомнения признаками ПОФ. Такой подход позволил идентифицировать связь ПОФ с хромосомой 2q23-24. Ген, кодирующий активин рецептор тип IA/активин-подобная киназа 2 (ACVR1/ALK2) - КМГП рецептор тип I - был идентифицирован в интервале связи. ДНК секвенирование гена ACVR1/ALK2 выявило, что повторяющаяся гетерозиготная миссенс-мутация в глицин-сериновом (ГС) домене активации (c.617G>A;R206H) происходит у всех больных как спорадических, так и заболевших по линии классической семейной наследственности (Shore et al., 2006; Couzin, 2006; Kaplan, 2006; Kaplan et al., 2007). Недавно были выявлены дополнительные мутации в ГС – домене и в киназа - домене ACVR1 у больных атипичной формой ПОФ (Furuya et al., 2008; Kaplan et al., 2008). Noggin mutations have been reported but are erroneous (Xu M., et al., 2000). L. Протеиновая модель мутаций, связанных с ПОФ Гомологическое протеиновое моделирование мутировавших рецепторов дает возможность прогнозировать дестабилизацию ГС домена активации, соответствующего сверхактивности сигнальных путей КМГП, как основную причину эктопического хондрогенеза, остеогенеза и сращения суставов, наблюдаемых при ПОФ (Shore et al., 2006; Groppe et al, 2007). Идентифицированная мутация согласуется с ранее выявленной сверхактивностью сигнальных путей КМГП в клетках, пораженных ПОФ, и создает рациональную основу для понимания природы как послеродовой гетеротопной оссификации, так и врожденных скелетных деформаций, служащих черной меткой этого разрушительного заболевания. Модели структуры протеина разрабатываются для раскрытия механизма меж- и внутримолекулярных взаимодействий в рецепторе - мутанте (Groppe et al., 2007). Все ГС домены рецепторов КМГП тип I являются главной ареной, на которой происходит фиксация и активация специфических сигнальных Smad-протеинов и фиксации протеина – ингибитора FKBP-12, который препятствует неингибированной бесконтрольной низкоуровневой рецептора КМГП тип ! при отсутствии лиганда (Wang et al., 1996; Chen et al., 1997). ФKКП12 также использует Smad – Smurf комплекс убиквитин - лигазы, который регулирует концентрацию рецептора на мембране (Yamaguchi et al., 2006). Растекающаяся активация передачи КМГП сигналов и накопление рецепторов КМГР тип 1 на клеточной мембране поддерживают при ПОФ абберантную ассоциацию с FKBP12 ПОФ (см. в Kaplan et al., 2007). Одним из путей является изменение взаимосвязей FKBP12 с ГС доменом, что приводит к беспорядочной активности ACVR1/ALK2 (Kaplan et al., 2007). Полученные предварительные результаты убедительно поддерживают такую гипотезу (Shen et al., 2007). Каким образом в действительности мутация R206H в ACVR1/ALK2 нарушает сигнальную функцию КМГП в случае заболевания ПОФ к настоящему времени не ясно, но, 9 вероятно, речь пойдет о нарушении регулирования процессов олигомеризации, интернализации, деградации и/или нисходящей сигнализации, в которых участвует КМГП рецептор. Такие предположения в настоящее время являются предметом интенсивных исследований. M. Генетическое тестирование ПОФ Сейчас возможно проведение окончательного генетического тестирования ПОФ еще до проявления гетеротопной оссификации. Клинические подозрения на ПОФ в раннем периоде жизни на основе наблюдения врожденной деформации больших пальцев стоп выводят на клинический диагноз, проведение при необходимости контрольных генетических исследований и отказ от травмирующих и опасных методов диагностики и лечения. Клиницистам следует помнить о ранних диагностирующих признаках ПОФ, как-то врожденные деформации больших пальцев стоп и эпизодическое появление опухолевидных отечный образований еще до развития гетеротопной оссификации. Серьезное отношения врача ко всем этим симптомам может потребовать проведения генетической консультации и при необходимости генетического исследования, а также установления режима особых мер предосторожности для предотвращения ятрогенных повреждений (Kaplan et al., 2008). В настоящее время генетические исследования проводятся как в клинических, так и научно-исследовательских целях во многих лабораториях. Для получения дополнительной информации свяжитесь с автором, заинтересовавшей вас статьи. N. Моделирование ПОФ на лабораторных животных Моделирование ПОФ на лабораторных животных являются важным средством в декодировании патофизиологических процессов ПОФ и тестировании возможных способов лечения этого заболевания. Моделирование на лабораторных животных отдельных элементов ПОФ дают возможность более полного понимания биологической основы процессов гетеротопной оссификации, связанных с КМГП, изучения эффективности и безопасности уже имеющихся и разрабатываемых терапевтических методов. (Olmsted et al., 1998; Glaser et al., 2003; Kan et al., 2004; Kaplan et al., 2005; Fukada et al., 2006). Разработка моделей на лабораторных мышах, которым вводится шприцом мутации ACVR1/ALK2, вызывающие классическую форму ПОФ, станет важнейшим инструментом для определения специфики методов лечения ПОФ, а также изучения ранее неисследованных аспектов заболевания. Такие особи мышей с генетически заданными путем инъекций свойствами в настоящее время культивируются. O. Проблемы терапевтической оценки ПОФ Обострения ПОФ возникают спорадически и непредсказуемо, скорость прогрессирования болезни крайне индивидуальна у каждого больного. Ряд обширных исследований по естественному ходу развития заболевания подтвердил невозможность предсказания время появления, длительность и тяжесть обострений, хотя общая анатомическая картина обострений уже сложилась. Редкость ПОФ и непредсказуемость ее протекания делают вопрос терапевтической оценки любого метода чрезвычайно сложным. Еще в 1918 исследователь Юлиус Розенштирн (Rosenstirn, 1918) признавал: “В атаку на эту болезнь были брошены все известные препараты и альтернативные средства борьбы с нарушениями метаболизма; каждый из препаратов, давший хоть какой-то положительный результат, заметный только авторам, его предложившим, отвергался как неэффективный всеми другим шедшими за ними исследователями. В большинстве же случаев симптомы исчезали спонтанно, так, что терапевтический эффект (любого метода лечения) не следует безоговорочно принимать за факт”. Эти слова и сегодня звучат так же, как и почти сто лет назад. В настоящее время не существует подтвержденных методов лечения и профилактики ПОФ. С открытием гена ПОФ и с углублением понимания природы патологии и молекулярной генетики ПОФ, несомненно будут разработаны новые фармацевтические стратегии для успешного лечения ПОФ (Kaplan et al., 2007; Kaplan et al., 2008; Yu et al., 2008). Сейчас перед врачом открылся все ширящийся выбор медицинских средств. К сожалению, клинический опыт применения таких препаратов для лечения ПОФ в большинстве случаев сводится к описанию случаев из практики. 10 Золотым стандартом клинических исследований препарата является двойное случайное тестирование вслепую с плацебо в контроле (Hellman & Hellman, 1991; Passaman; 1991; Miller & Rosenstein, 2003; Auerbach et al., 2007). Конечно, проведение такого тестирования в группе больных ПОФ в силу их малочисленности последних затруднено, ход развития болезни непредсказуем, степень вариабельности тяжести протекания среди больных и у каждого отдельного больного высока, но именно такой подход по-прежнему остается лучшим способом получения однозначных ответов на сложнейшую из стоящих перед нами дилемм о правильной оценке истинной терапевтической эффективности препарата. Предстоящие исследования остро нуждаются в указанном методе, хотя и он, как и любой другой метод, имеет свои подводные камни. ПОФ встречается крайне редко, тяжесть ее протекания произвольна, а клиническая картина дает обескураживающе сбивчивые, и разрозненные основания для оценки экспериментальной терапии. В следующем разделе настоящего доклада мы рассмотрим основные классы фармпрепаратов, которые использовались (и продолжают использоваться) для лечения симптомов у больных ПОФ, приведем показания и противопоказания по их применению, укажем на противоречивость их использования до, по крайней мере, появления более специфично эффективных и модифицирующих ход заболевания препаратов и терапевтических методов. 11 II. ПРЕПАРАТЫ И МЕТОДЫ, НАПРАВЛЕННЫЕ НА ПАТОГЕНЕЗ И СИМПТИМАТИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ ПОФ МЫ ПОДЧЕРКИВАЕМ, что настоящий доклад отражает практический опыт и точку зрения авторов на различные классы препаратов, изменяющих проявление симптомов, и его целью является предварить вход в данную противоречивую область терапии. При всей общности физических проявлений ПОФ у страдающих этой болезнью индивидуальные особенности каждого больного могут изменить как возможные положительные результаты, так и риски, связанные с применением любого препарата из любого класса, представленных в докладе. Решение назначать препарат или воздержаться от его применения в конечном счете полностью находится в руках самого больного и его/ее лечащего врача. A. Введение Полное излечение ПОФ будет, вероятно, основано на интегрированном знание патофизиологии заболевания на клеточном и молекулярном уровне. Краткое схематическое представление о болезни на данный момент изображено на рис. 1. Ряд недавних публикаций дают общие сведения о ПОФ (Glaser & Kaplan, 2005; Kaplan et al., 2008), однако более подробный обзор методов симптоматического лечения приведен в настоящей публикации. B. Кортикостероиды Рациональное применение кортикостероидов сразу же при появлении обострений основывается, главным образом, на их мощном противовоспалительном действии (Rhen & Cidlowski, 2005). От людей, так или иначе связанных с ПОФ, стали широко известны примеры случаев из практики, когда краткий 4-х дневный курс высоких доз кортикостероидов, назначенный неотложно в течение первых 24 часов по возникновении осложнения ПОФ, способен снизить тяжесть осложнения и отек тканей, наблюдаемых на ранних этапах заболевания. Применение кортикостероидов следует ограничить рамками самого раннего симптоматического лечения обострений, проявляющихся на:
Кортикостероиды в общем случае не следует назначать для симптоматического лечения обострений, появляющихся на спине, шее, туловище в связи с тем, такие воспаления отличаются продолжительностью и возможностью рецидива, а также сложностью точного установления времени появления обострений, В редких случаях краткий курс введения кортикостероидов может быть назначен для нарушения цикла рецидивных обострений, которые часто наблюдаются в раннем детстве. Однако, высокая оценка эффективности данного метода широкой поддержки не нашла в связи с тем, что аффекты обострения возобновлялись вскорости по окончании кортикостероидной терапии. 12 Кортикостероиды наиболее эффективны при назначении в первые 24 часа после начала обострений, которые влияют на степень подвижности сустава, в области которого обострение развивается. Назначаемая доза зависит от веса больного. В общем случае доза преднизона составляет 2 мг/кг/сутки при одноразовом приеме на протяжении 4 дней (Табл. 1). С другой стороны, тактовое внутривенное введение высоких доз кортикостероидов должно проводиться в стационаре для мониторинга возможного развития опасных побочных явлений, частности, гипертонии (табл. 1). С прекращением введения преднизона возможно симптоматическое назначение нестероидных противовоспалительных препаратов или ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) совместно с ингибитором лейкотриена на все время течения обострений. Кортикостероиды нельзя назначать к продолжительному применению, т.к. возможно возникновение хронической зависимости и нарастание побочных эффектов. Кортикостероиды являются важным элементом лечения обострений ПОФ в поднижнеподчелюстной области. Опухолевидные аффекты в поднижнеподчелюстной области относятся к случаям, требующим экстренной медицинской помощи, и требуют проведения интенсивных мероприятий по предотвращению опасных для жизни клинических осложнений. К таким мероприятиям относятся раннее выявление наступающих обострений в поднижнечелюстной области, отказ от проведения травматических манипуляций, наблюдение за состоянием дыхательных путей, питательная поддержка в связи с затрудненной глотательной функцией, назначение кортикостероидов. Потенциально опасная природа обострений в поднижнечелюстной области может сделать необходимым несколько более продолжительное применение кортикостероидов с постепенным снижением вводимых доз до момента спадания опухолевых аффектов (Janoff et al., 1996). Больным рекомендуется немедленно связаться с лечащим врачом при появлении первых признаков обострения. Во многих случаях целесообразно иметь «домашний» запас преднизона. Принцип «таблетка в кармане» позволяет сократить необходимость направлений в больницу и, в частности, палату интенсивной терапии. |
Похожие:
 | Исследование современного состояния производства специальной одежды из огнезащитных тканей В статье представлены результаты исследования современного состояния производства специальной одежды из огнезащитных тканей |  | Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Социальные, медицинские и дефектологические аспекты речевого развития детей с нарушением зрения |
| Вопросы современного лечения заболеваний печени и желчевыводящих... Х заболеваний более тяжелой патологии, в частности желчнокаменной болезни (жкб), дают основание рассматривать эти заболевания как... | | Методы лечения, используемые лекарственные препараты, материалы и... Лечение кариеса зубов и его осложнений с применением пломб из материалов химического отверждения и светоотверждаемых материалов отечественного... |
| «Бюджетное право: проблемы теории и практики» Конституционного Суда рф, Высшего Арбитражного Суда РФ и Верховного Суда РФ в разрешении правовых проблем, возникающих в бюджетной... | | «Бюджетное право: проблемы теории и практики» Конституционного Суда рф, Высшего Арбитражного Суда РФ и Верховного Суда РФ в разрешении правовых проблем, возникающих в бюджетной... |
| Программа по формированию навыков безопасного поведения на дорогах... Основная задача Интернет-урока – сформировать у учащихся активное непринятие наркотиков, раскрыть негативные медицинские, психологические,... | | Медицинские аспекты разработки искуственного интеллекта С конца 40-х годов ученые все большего числа университетских и промышленных исследовательских лабораторий устремились к дерзкой цели:... |
| Психологические и религиозные аспекты рака опыт лечения и профилактики... Отделом корпоративного управления в январе-феврале 2012 года проведена следующая работа | | Актовая речь Теоретические и прикладные аспекты оценки и прогнозирования функционального состояния организма при действии факторов длительного... |
| Клинико-лабораторное обоснование применения ортокератологических... | | Клинические аспекты психолого-педагогических проблем школьной практики Кафедра педагогики и педагогической психологии Ярославского государственного университета им. П. Г. Демидова |
| Информационный бюллетень московского онкологического общества. Издается... Более 30% из них переживают 5-летний срок после современного комбинированного лечения | | Программа курса Москва 2008 концепции современного естествознания программа курса Одна из основных задач курса – передать учащимся основные идеи происхождения, истории и современного состояния естествознания; идею... |
| Медицинские учреждения Материалы и оборудование: ребусы по теме «Медицинские учреждения», предметы для игры «Аптека» мяч, карточки с названиями мед учреждений... | | Анализ современного состояния Единой Энергетической Системы России,... В работе представлен анализ современного состояния Единой Энергетической Системы России, основных проблем в энергетике России, а... |
