Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России»

Скачать 1.33 Mb.

Название	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России»
страница	6/7
Дата публикации	03.04.2015
Размер	1.33 Mb.
Тип	Отчет

100-bal.ru > Биология > Отчет

1 2 3 4 5 6 7

Глава 6 Выявление корреляционной связи между вариантами генов, ответственных за регуляцию свободно-радикального статуса (цитохрома Р-450, глутатионтрансферазы, эндотелиальной синтазы окиси азота), и частотой развития осложнений стафилококковой инфекции (развития септических процессов)
Для изучения корреляционной связи между вариантами генов, ответственных за регуляцию свободно-радикального статуса (цитохрома Р-450, глутатионтрансферазы, эндотелиальной синтазы окиси азота) и частотой развития осложнений стафилококковой инфекции (развития септических процессов) были исследованы группы больных с уже развившимися септическими состояниями. Больные наблюдались в отделениях реанимации и хирургии городской клинической больницы г. Нальчика и Республиканском центре по борьбе со СПИДом и другими инфекционными зболеваниями г. Нальчика. В начале 1990-х годов уточнение представлений о механизмах генерализации инфекционного процесса привело к введению в клиническую практику унифицированных диагностических признаков септических состояний 30. Так как новая терминология сепсиса в настоящее время принята большинством специалистов 31, 32, 33, то в настоящей работе все больные ретроспективно разделены на 2 подгруппы согласно новой классификации: первую подгруппу составили 35 человек с системной воспалительной реакцией (сепсис), вторую подгруппу – 17 больных с тяжелым сепсисом. Клинико-лабораторные показатели, согласно которым произведено разделение групп больных, представлены в табл. 24 и 25.

Таблица 24 – Распределение больных по полу, возрасту и степени тяжести

Возраст	Сепсис		Тяжелый сепсис		Всего
Возраст	муж.	жен.	муж.	жен.	муж.	жен.
От 16 до 40	4 18.2 %*	4 18.2 %	4 13.6 %	4 9.1 %	8 31.8 %	8 27.2 %
От 40 до 56	12 9.1 %	15 22.7 %	5 4.5 %	4 4.5 %	27 13.6 %	9 27.2 %
Всего	16 27.2 %	19 44.9 %	9 18.2 %	8 13.6 %	35 45.4 %	17 54.5 %

* – в таблице представлены проценты от общего числа больных группы.

Таблица 25 – Клинико-лабораторные признаки системной воспалительной реакции у больных с сепсисом (при поступлении) согласно классификации R.C. Bone [30]

Признак	Абсол. число больных	%
1. Температура тела выше 38 С или ниже 36 С	35 (выше 38 С)	100,0
2. Частота сердечных сокращений более 90 ударов в минуту	34	93.3
3. Частота дыхания более 20 в минуту	30	80,6
4. Лейкоциты периферической крови более 12х10⁹/л или ниже 4 х10⁹/л	35	100,0
5. Число незрелых форм более 10 %	31	86.7

У больных первой подгруппы о наличии сепсиса свидетельствовали очаг инфекта и синдром системного воспалительного ответа. В 35 % случаев у больных с системной воспалительной реакцией ранее отмечались «беспричинные» однодневные подъемы температуры до фебрильных цифр с ознобом и последующим обильным потоотделением 1–2 раза в неделю в течение
2 месяцев, в 20 % случаев в течение длительного времени (1–2месяца) наблюдались лихорадочные волны с апирексиями между ними, во время которых самочувствие больного оставалось вполне удовлетворительным. Затем волны учащались, периоды апирексии сокращались и температурная кривая приобретала постоянный характер. В остальных случаях начало болезни было острое, системная воспалительная реакция развивалась в течение 2–5 дней.

«Воротами» инфекции в этой подгруппе больных служили: у 40 % человек – поражения кожи и подкожной клетчатки (карбункул, фурункул, панариций ногтевой фаланги), в 13.3 % – гнойно-воспалительные процессы в урогенитальных органах (эндометрит), в 46.7 % – гнойно-воспалительные процессы в брюшной области (панкреонекроз, гнойный аппендицит).

При поступлении у 19 больных с системной воспалительной реакцией температура 38.1–39.0 С, у девяти больных – 39.1–40.0 С и у трех выше 40.1 С. Повышению температуры предшествовал сильный озноб, температурная кривая указывала на перемежающую лихорадку. Длительность лихорадки составила 12±2 дня. У 34 (93 %) больных наблюдалось учащение пульса свыше 120 уд. мин, у 32 больных (80 %) одышка, не связанная с поражением органов дыхания, у всех больных отмечался упадок сил, слабость (табл. 26, 27). У 9 больных (25,7 %) были наиболее выражены диспепсические явления (тошнота, рвота, отсутствие аппетита).

В периферической крови в остром периоде у больных с системной воспалительной реакцией наблюдался лейкоцитоз (12–24 х10⁹/л), повышенные значения СОЭ (20–40 мм/ч), сдвиг лейкоцитарной формулы влево (табл. 28). Дополнительно на 1, 2, 5, 14, 30 сутки пребывания в стационаре у больных оценивали показатели свободно-радикальных процессов и активность некоторых показателей антиоксидантной системы.
Таблица 26 – Частота жалоб при поступлении в стационар у наблюдаемых больных с системной воспалительной реакцией

Жалобы	Абсол. число	%
Общая слабость	35	100,0
Отсутствие аппетита	35	100,0
Головная боль	35	100,0
Тошнота	35	100,0
Вздутие живота	9	25,7
Рвота	9	25,7
Сердцебиение	34	97,1
Одышка	31	88,5
Повышение температуры: 37.1–38.0 С 38.1–39.0 С 39.1–40.0 С выше 40.1 С	– 9 19 9	– 5,7 54,2 25,7
Боль в области воспаления	35	100,0
Нарушение сна	20	57,1

Таблица 27 – Частота основных объективных симптомов у больных с системной воспалительной реакцией в динамике инфекционного процесса (%)

Показатель	Сутки пребывания в стационаре
Показатель	1	2	7	14	30
Данные объективного исследования больного
Бледность кожных покровов	100	100	100	100	–
Сыпь	–	–	–	–	–
Лимфаденит	40	40	40	20	–
Тахикардия	100	100	80	–	–
Брадикардия	–	–	–	–	–
Гипотония	100	100	100	20	–
Гипертония	–	–	–	–	–
Приглушенность сердечных тонов	73.3	73.3	73.3	20	–
Систолический шум	73.3	73.3	73.3	20	–
Расширение границ сердца	–	–	–	–	–
Везикулярное дыхание	80	80	80	100	100
Жесткое дыхание	20	20	20	–	–
Хрипы: сухие влажные	20	20	20	–	–
Притупление сравнительной перкуссии при сравнительной перкуссии легких	–	–	–	–	–
Тахипноэ	100	100	80	20	–
Брадипноэ	–	–	–	–	–
Болезненность при пальпации живота	60	60	20	–	–
Симптомы раздражения брюшины	46.6	46.6	20	–	–
Вздутие живота	46.6	46.6	20	–	–
Спленомегалия	50	50	20	–	–
Гепатомегалия	80	80	46.6	–	–
Положительный симптом Пастернацкого	–	–	–	–	–
Дизурия	–	–	–	–	–
Периферические отеки	–	–	–	–	–
Диарея	20	20	–	–	–
Лихорадка: 37.1–38.0 С 38.1–39.0 С 39.1–40.0 С выше 40.1 С	– 20 60 20	– 20 80 –	100 – – –	– – – –	– – – –
Состояние ЦНС: в полном сознании спутанное сознание	100	100	100	100	100

Таблица 28 – Данные лабораторных показателей крови больных с системной воспалительной реакцией в динамике инфекционного процесса (х±m)

Показатель	Сутки пребывания в стационаре
Показатель	1	2	7	14	30
Количество эритроцитов (^.10¹²)	4.0±1.2	3.9±0.5	4.2±0.3	4.3±0.7	4.8±0.2
Уровень гемоглобина (г/л)	100±15	100±10	120±10	125±10	130±10
Количество лейкоцитов (^.10⁶)	18±6	18±3	10.0±0.5	9.0±0.4	8.5±1.5
Эозинофилы (%)	2	2	2	2	2
Палочкоядерные (%)	19±2	17±1	16±1	9±2	5±1
Сегментоядерные (%)	59±1	61±1	62±1	63±1	64±1
Лимфоциты (%)	17±1	17±1	19±1	22±1	24±1
Моноциты (%)	3	4	5	5	5
СОЭ (мм/час)	30±10	31±6	24±3	18±1	12±3

При микробиологическом исследовании гнойного отделяемого в 100 % случаев был высеян S.aureus в виде монокультуры. Все выделенные штаммы S.aureus были исследованы с целью качественной и количественной оценки персистентных характеристик бактерий. Для лечения больных с сепсисом, помимо хирургической санации первичного очага инфекции, применялась комплексная терапия: этиотропная антибиотикотерапия, инфузионная терапия, иммунотерапия (диуцифон, пентоксифиллин). Контрольную группу составили 15 здоровых доноров.

Пациенты второй подгруппы характеризовались синдромом системного воспалительного ответа в сочетании с проявлениями дисфункции органов, перфузионными нарушениями, артериальной гипотензией и были, согласно классификации R. Bone, отнесены к группе больных с тяжелым сепсисом [30] (табл. 29). В 88,2 % случаев (15 человек) начало болезни было острое, в 5,8 % (1 человек) подъемы температуры до 38–39 С наблюдались в течение 2 месяцев, с перерывами в 1–2 недели.
Таблица 29 – Клинико-лабораторные признаки синдрома моноорганной или полиорганной дисфункции у больных тяжелым сепсисом согласно классификации R.C. Bone [30]

Дисфункция	Признаки	Частота встречаемости у больных
Дисфункция	Признаки	абсол. число	%
1. Дисфункция в системе гемостаза	1. Продукты деградации фибриногена более 1/40, D-димеры более 2 2. Протромбиновый индекс менее 70 %, тромбоцитов менее 150х10⁹/л, фибриногена менее 2 г/л	1	5,8
2. Нарушение газообменной функции легких	1. РаО₂ менее 71мм рт.ст.* 2. Билатеральные легочные инфильтраты на легочной рентгенограмме 3. РаО₂/Fi О₂ менее 300 4. Необходимость ИВЛ с положительным давлением конца выдоха более 5 см вод. ст.	1	5,8
3. Почечная дисфункция	1. Креатинин крови более 0.176 ммоль/л 2. Натрий мочи менее 40 ммоль/л, темп диуреза менее 30 мл/ч	4	47,0
4. Печеночная дисфункция	1. Билирубин крови более 34мкмоль/л 2. Увеличение уровня АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы в 2 раза и более от нормы	–	–
5. Дисфункция ЦНС	Менее 15 баллов по шкале Глазго	–	–
6. Гастроинтестинальная недостаточность	1. Кровотечение из острых язв («стресс-язвы») желудка 2. Илеус длительностью более 3 суток 3. Диарея (жидкий стул) более 4 раз в сутки	8	47,0

* - исключая лиц с хроническими заболеваниями легких

«Воротами» инфекции служили: в 70,64 % случаев (12 человек) гнойно-воспалительные процессы в брюшной области (перитонит), в 11,7 % (2 человека) – поражение кожи и подкожной клетчатки (фурункулез) и фаланги пальца (панариций). В острый период у всех больных второй подгруппы отмечены клинико-лабораторные признаки моно- или полиорганной недостаточности (табл. 29). К моменту поступления в клинику у 2 (11,7 %) больных имелась постоянная лихорадка 38.1–39.0 С, у 11 больных (64,7 %) температура 39.1–40.0 С. У 3 больных был выражен нефротического синдрома (отеки, дизурия, положительный симптом Пастернацкого, креатинин, протеинурия). Селезенка пальпировалась у всех больных. Гепатомегалия также была выражена у 100 % больных (табл. 30). Состояние сердечно-сосудистой системы характеризовалось выраженной тахикардией (120–140 ударов/минуту) (100 %), систолическим шумом (100 %) и расширением границ сердца (28.5 %). Артериальное давление у всех больного пониженное – 80-90/40-50. Диарея (более 4 раз в сутки) была выражена у одного больного (5,9 %). Болезненность пальпации живота и симптом раздражения брюшины были выражены у больных с «входными воротами» инфекции – гнойно-воспалительным процессом в брюшной полости (71.4 %). Изменения со стороны ЦНС наблюдались у четверых больных (23,5 %) и проявлялись состоянием полузабытья, бредом, беспокойностью. В периферической крови в остром периоде у больных с тяжелым сепсисом наблюдается лейкоцитоз (15–28х10⁹/л) или лейкопения (3.0–3.5 х10⁹/л), со сдвигом формулы влево до юных форм, СОЭ достигает 60±15 (таб.32). У трех больных выявлена анемия: гемоглобин 70±15, эритроциты 3.2±0.3 х10¹². Дополнительно на 1, 2, 5, 14, 30 сутки пребывания в стационаре у больных оценивали показатели свободно-радикальных процессов и активность некоторых показателей антиоксидантной системы. При микробиологическом исследовании крови в 100 % случаев был высеян S.aureus в виде монокультуры. Все выделенные штаммы S.aureus были исследованы с целью качественной и количественной оценки персистентных характеристик бактерий. Для лечения больных с сепсисом, помимо хирургической санации первичного очага инфекции применялась комплексная терапия: глюкокортикостероиды, устранение гиповолемии и дезинтоксикационная терапия, включающая коллоидные и кристаллические растворы (раствор глюкозы, солевые растворы, гемодез, реополиглюкин) и переливание свежезамороженной плазмы, десенсибилизирующая терапия (димедрол, супрастин), восстановление периферической микроциркуляции, ликвидация гипоксии, этиотропная антибиотикотерапия, коррекция кислотно-щелочного состояния и свертывающе-противосвертывающей системы, иммунотерапия (диуцифон, пентоксифиллин), симптоматическая терапия, а также использовались методы экстракорпоральной детоксикации. Контрольную группу составили 15 здоровых доноров.

Характеристика группы здоровых доноров. Группа состояла из
65 доноров Республиканской станции переливания крови г. Нальчика и была сопоставлена по полу, возрасту с группами больных (табл. 31, 32). Лица, имеющие сопутствующие заболевания и отклонения в анализах крови, были исключены из группы доноров.

Для выявления корреляционной связи между вариантами генов, ответственных за регуляцию свободно-радикального статуса (цитохрома Р-450, глутатионтрансферазы, эндотелиальной синтазы окиси азота), и частотой развития осложнений стафилококковой инфекции (развития септических процессов) была исследована частота встречаемости полиморфизмов изучаемых параметров в группах больных с уже развившимися септическими состояниями и в группах больных с локальными гнойно-воспалительными заболеваниями (группа пациентов с распространенными флегмонами, клиническая характеристика больных данной группы представлена в главе 5).

Вовлечение данных генов в формирование риска может быть обосновано некоторыми важными свойствами этих ферментов, значимых для патогенеза инфекционных заболеваний: 1) GST имеют большое количество субстратов экзогенного происхождения. Нарушение работы этих ферментов может создать условия для реализации состояния иммуносупрессии; 2) исходя из важной роли GST в обезвреживании продуктов ПОЛ и пероксидов ДНК, можно утверждать, что снижение их активности приведет к усилению свободно-радикальной агрессии; 3) исходя из важной роли GST в метаболизме эйкозаноидов (простагландинов и лейкотриенов), можно предположить, что дисфункция этих ферментов неизбежно скажется на состоянии протибактериального иммунитета [34].

Таблица 30 – Частота основных объективных симптомов у больных с системной воспалительной реакцией в динамике инфекционного процесса (%)

Показатель	Сутки пребывания в стационаре
Показатель	1	2	7	14	30
Данные объективного исследования больного
Бледность кожных покровов	100	100	100	100	28.5
Сыпь	14.2	14.2	14.2	–	–
Лимфаденит	100	100	57.1	28.5	–
Тахикардия	100	100	100	28.5	–
Брадикардия	–	–	–	–	–
Гипотония	100	100	100	57.1	–
Гипертония	–	–	–	–	–
Приглушенность сердечных тонов	100	100	85.7	57.1	28.5
Систолический шум	100	100	85.7	57.1	28.5
Расширение границ сердца	28.5	28.5	28.5	14.2	–
Везикулярное дыхание	85.8	85.8	85.8	85.8	100
Жесткое дыхание	14.2	14.2	14.2	14.2	–
Хрипы: сухие влажные	14.2	14.2	14.2	–	–
Притупление сравнительной перкуссии при сравнительной перкуссии легких	14.2	14.2	14.2	–	–
Тахипноэ	100	100	85.8	20	–
Брадипноэ	–	–	–	–	–
Болезненность при пальпации живота	71.4	71.4	71.4	–	–
Симптомы раздражения брюшины	71.4	71.4	14.2	–	–
Вздутие живота	28.5	28.5	28.5	–	–
Спленомегалия	100	100	85.8	14.2	–
Гепатомегалия	100	100	85.8	14.2	–
Положительный симптом Пастернацкого	42.8	42.8	–	–	–
Дизурия	42.8	42.8	–	–	–
Периферические отеки	42.8	42.8	42.8	–	–
Диарея	14.2	14.2	–	–	–
Лихорадка: 37.1–38.0 С 38.1–39.0 С 39.1–40.0 С выше 40.1 С	– 28.5 71.4	– 42.8 57.2	42.8 57.2 –	100 – – –	– – – –
Состояние ЦНС: в полном сознании спутанное сознание	42.8 57.2	57.2 42.8	100	100	100

Таблица 31 – Данные лабораторных показателей больных с тяжелым сепсисом в динамике инфекционного процесса, (х±m)

Показатель	Сутки пребывания в стационаре
Показатель	1	2	7	14	30
Количество эритроцитов (^.10¹²)	3.5±1.2	3.2±0.5	3.7±0.5	4.2±0.7	4.5±0.2
Уровень гемоглобина (г/л)	80±15	80±10	90±10	95±10	110±10
Количество лейкоцитов (^.10⁶)	18.0±1.0	18±0.8	14.0±0.5	12.0±1.0	9.5±1.0
Эозинофилы (%)	2	2	2	2	2
Палочкоядерные (%)	22±2	20±1	15±1	11±2	6±1
Сегментоядерные (%)	57±1	60±1	62±1	62±1	64±1
Лимфоциты (%)	16±1	17±1	20±1	22±1	25±1
Моноциты (%)	3	3	4	5	5
СОЭ (мм/час)	33±7	32±6	24±3	18±1	12±3

Таблица 32 – Распределение группы доноров по полу и возрасту

Возраст	Мужчин	Женщин
От 16 до 40	21 32.3 %*	19 29.3 %
От 40 до 56	15 23.0 %	10 15.4 %
Всего:	36 55.3 %	29 44.7 %

* – в таблице приведены процентные значения от общего количества доноров
Результаты проведенного исследования позволили установить, что баланс активации/инактивации радикалов складывается из соотношения активностей реакций биотрансформации (CYP1A1, GSTT1, GSTM1, GSTP1) и может влиять на степень риска развития осложнений.

В целом полученные нами результаты исследования полиморфизма генов ферментов (CYP1A1, GSTT1, GSTM1, GSTP1, eNOS) у больных с септическими процессами свидетельствуют об общности некоторых аспектов, а также о том, что свойства факторов риска проявляют: патологический аллель CYP1А1*4, нулевые генотипы GSTT1 и GSTM1, функционально неполноценные аллели eNOS – C774T, G894T (табл. 33).

До развития заболевания само наличие неблагоприятного аллеля не позволяет судить ни о времени начала в будущем заболевания, ни о его тяжести. Генетическое тестирование в досимптоматический период дает возможность выявить существующие пока только в геноме наследственные тенденции к развитию будущих болезней и, исходя из современного врачебного опыта, наметить пути их ранней профилактики [35].

Значение подобных исследований заключается в том, что на их основе можно ранжировать популяции по уровням риска развития мультифакториальных заболеваний и более эффективно организовать профилактические мероприятия. Помимо генотипирования полиморфных вариантов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с целью выявления лиц с высоким риском, следует также проводить анализ аномального метилирования, который может использоваться в ранней неинвазивной диагностике [36].

Таким образом, можно обобщить некоторые выявленные закономерности:

Полиморфизм гена CYP1A1*4 у больных сепсисом характеризуется более высокой частотой по сравнению с таковой у здоровых лиц и пациентов с локальными гнойно-воспалительными заболеваниями.

При распределении полиморфных генотипов генов семейства глутатион-S-трансфераз у больных сепсисом увеличена частота встречаемости делеционных вариантов генов GSTM1, GSTT1 по сравнению с таковой у здоровых лиц и пациентов с локальными гнойно-воспалительными заболеваниями.

Рисковую значимость для возникновения сепсиса и развития осложнения при локальных гнойно-воспалительных заболеваниях имеет носительство функционально неполноценных вариантов генов ферментов CYP1A1*4, GSTT1, GSTM1 и C774T eNOS.
Таблица 33 – Частота встречаемости полиморфных вариантов генов ферментов, участвующих регуляции свободно-радикального статуса у больных сепсисом и распространенными флегмонами

Полиморфные варианты генов ферментов, участвующих регуляции свободно-радикального статуса		Группа пациентов с ССВО, n = 35		Группа пациентов с тяжелым сепсисом, n = 17		Группа пациентов с распространенными флегмонами (3 и более клетчаточных пространства), n = 59		Доноры
		абс.	%	абс.	%	абс.	%	абс.	%
Глутатион- S-трансфераза (GST)	GSTM1 «+»	2	5,7	0	0	20	33,9	19	63,3
	GSTM1 «–»	25	71,4	14	82,3	39	66,1	11	36,7
	GSTT1 «+»	1	2,8	0	0	30	50,9	21	70,0
	GSTT1 «–»	13	37,1	3	17,6	29	49,1	9	30,0
Эндотелиальная NOсинтаза (еNOS)	VNTR	5	14,3	1	5,9	9	16,9	5	16,7
	C691T	5	14,3	1	5,9	3	5,0	18	60,0
	C774T	15	42,6	10	58,8	16	27,1	4	13,3
	G894T	10	28,5	5	29,4	32	54,3	3	10,0
Цитохром р450 (CYP)	CYP1A1*4	15	42,6	10	58,8	22	31,4	8	10,4
	CYP1A1*2C	8	22,6	4	23,5	26	37,1	35	44,8
	CYP1A1*2A	12	34,3	3	17,6	22	31,4	35	44,8

1 2 3 4 5 6 7

	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... В рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Санкт-петербургский государственный электротехнический университет «лэти» им. В. И. Ульянова (ленина)
	Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования		Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой... «Разработка новых методов индивидуальной коррекции сводно-радикального статуса при бактериальных инфекциях»

Отчет о научно-исследовательской работе в рамках федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России»

Похожие: