В
Рис. 1. РСА соединения 29с
 спектрах ЯМР 1Н в СDCl3 соединений 29a-d присутствуют cигналы сильно дезэкранированных протонов ОН–групп в области 17.75-17.80 м.д., которые связаны водородной связью с карбонильной группой, находящейся во втором положении индольного кольца. О наличии водородной связи свидетельствует также два узких синглета метильных групп фрагмента барбитуровой кислоты продуктов 29а и 29с, что говорит о его фиксации водородной связью. Спектр ЯМР 1Н соединения 29a, снятый в DMSO-D6 существенно отличается от спектра в CDCl3. Широкий синглет 6 протонов метильных групп барбитурового фрагмента, находящийся при 3.32 м.д., свидетельствует о затруднённом вращении этой части молекулы, что соответствует разрыву водородной связи. Рентгеноструктурный анализ соединения 29с показывает наличие в кристаллическом состоянии несимметричной внутримолекулярной водородной связи. Донором протона Н4 является атом кислорода О4, акцептором – атом кислорода индольного фрагмента О1. Расстояние О4…Н4 равно 1.088 А0, в то время как О1...Н4 – 1.310 А0, что гораздо меньше суммы Ван-дер-Ваальсовых радиусов и свидетельствует о наличии сильной водородной связи. Образование водородного мостика делает молекулу практически плоской, торсионный угол между плоскостями С8-С1-О1 и С12-С15-О4 равен 8.41° (рис.1). Из-за того, что атом водорода находится между атомами О1 и О4, угол между С12-С14-С8 существенно отклоняется от стандартного значения и составляет 141.14º. Согласно базе данных CСDС, существует всего несколько подобных структур с восьмичленным кольцом и короткой водородной связью. При рассмотрении описанных молекул, оказалось, что самая короткая водородная связь ОНО в восьмичленных циклах составляет 2.411 Å . В соединении 29с расстояние O…O - 2.398 Å, что говорит об уникальности его строения. Образование соединения 30 проходит по аналогичному механизму, как и в случае барбитуровых кислот (схема 12). В ЯМР 1Н спектре соединения 30 в СDCl3 также присутствует сигнал сильно дезэкранированного енольного протона в области 16.10 м.д., что свидетельствует о наличии внутримолекулярной водородной связи.
2-Хлориндол-3-альдегид 23а вступает в реакцию конденсации с гиппуровой кислотой в уксусном ангидриде с образованием азлактона 31 (схема 13).
В результате реакции альдегида 23а с малоновым эфиром в присутствии гидрида натрия в диметилсульфоксиде получается производное 32 с малым выходом (схема 13). В данном случае реакция проходит по второму положению индольного кольца с замещением атома хлора, в отличие от вышеописанных реакций с метиленактивными соединениями, поскольку в диметилсульфоксиде образуется достаточно жесткий отрицательный заряд на реагирующем атоме углерода малонового эфира. Как описано выше, более электрофильным центром в молекуле индолальдегида 23а является атом углерода С2. В ИК спектре соединения 32 присутствуют пики карбонильных групп в области 1750, 1725, 1650 см-1. В ЯМР 1Н спектре вещества 32 сигнал протона связанного с третичным атомом углерода проявляется в виде синглета в области 6.18 м.д. Сигнал протона альдегидной группы находится при 10.32 м.д.
2.2 Свойства продуктов, полученных в результате взаимодействия хлориндолальдегидов с нуклеофилами
Взаимодействие с аминами 2-хлориндолальоксазолона
Оксазалон 31 реагирует с первичными и вторичными аминами с раскрытием оксазолонового цикла и образованием амидов 33a-с (схема 14), несмотря на существование активного электрофильного центра в положении 2 индольного кольца.
Соединения 33a-с были получены нами с целью изучения возможности их превращения в производные α-карболинов 34 (схема 14). Оказалось, что нагревание соединения 33а в ДМФА приводит к оксазалону 31, а α-карболин 34 не образуется.
2.2.2 Превращения индолальпиразолонов и индолилметиленбарбитуровых кислот
Взаимодействие производных 29a-d с нуклеофилами приводит к фрагментации молекулы (схема 15): получены продукты 36а,b; 37а-d. Первоначально происходит протонирование N-нуклеофила с образованием продуктов 35a,b, выделенных при проведении экспериментов в мягких условиях. В ИК спектрах соединений 35a,b присутствуют пики в длинноволновой части спектра в области 3170, 3100 и 3380 см-1, соответсвующие колебаниям NH3+ групп. В ЯМР 1Н спектре соединения 35а присутствует широкий синглет в области 7.60 м.д., соответствующий трем протонам NH3+ группы. В продукте 35b аналогичный сигнал находится в области 8.05 м.д. Затем следует присоединение нуклеофила по двойной связи соединений 35a,b и распад молекулы на индолоны 36a,b и продукты 37а-d. Строение соединений 37а,b доказано встречным синтезом, который заключается во взаимодействии диметилбарбитуровой кислоты с триэтилортоформиатом и аминами по известной методике.
Реакция соединения 30 с триптамином, как и в случае барбитуровых кислот, приводит к распаду молекулы на продукты 36а и 38 (схема 16).
Реакции соединений 29 с С-нуклеофилами также проходят по метиновому атому углерода. В результате реакции с 5-метил-2-фенил-2,4-дигидропиразол-3-оном были получены продукты 30 и 40 (схема 17).
Первоначально, как и в случае реакций с аминами, происходит присоединение молекулы нуклеофила по двойной связи. Отщепление фрагмента диметилбарбитуровой кислоты от интермедиата 39 приводит к получению соединения 30 с выходом 10%. Наряду с продуктом 30 выделяют соединение 40. Предположительно, молекула пиразолона, существующая в реакционной смеси, атакует соединение 30 по двойной связи и дальнейшее отщепление N-метил-1,3–дигроиндол-2-она 36a приводит к образованию вещества 40 с выходом 9.5%.
2.2.3 Реакция 2-диалкиламиноиндол-3-альдегидов с метиленактивными соединениями
В результате реакции альдегидов 26a-е с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой, кислотой Мелдрума и малондинитрилом образуются продукты кротоновой конденсации 41а-с, 42а-d и 43а-с соответственно (схема 18). В их ИК-спектрах присутствуют полосы поглощения карбонильных групп в области 1640-1700 см-1. В спектрах ЯМР 1Н характерным является наличие синглета олефинового протона в области 8.61-8.69 м.д.
Реакция производного 26d с гиппуровой кислотой в уксусном ангидриде дает оксазолон 44. Его взаимодействие с пирролидином приводит к открытоцепному амиду 45 (схема 19). Реакция с N-метилиндолоном диалкиламинопроизводного 26d позволила получить продукт конденсации 46.
3. «Трет-амино-эффект»: применение в ряду индола и механизм
3.1 Синтез спироциклических конденсированных α–карболинов
Соединения, полученные реакцией 2-диалкиламиноиндолов с метиленактивными соединениями, являются подходящими исходными веществами для проведения циклизации по механизму «трет-амино-эффекта» (Т-реакции) с целью синтеза α-карболинов. Термин «трет-амино-эффект» был предложен Мет-Коном и Сушицким и означает циклизацию по α-углеродному атому в диалкиламиногруппе для соединений с ненасыщенным орто - заместителем.
В ряду индола эта реакция ранее не применялась. Успешно она проходит при наличии в положении 2 индола семичленного азепанового цикла.
Взаимодействие альдегида 26d с 1,3-диметилбарбитуровой кислотой и кислотой Мелдрума без выделения промежуточных продуктов 41с и 42с приводит к спироциклическим конденсированным α-карболинам 47, 48 (схема 20). Строение продуктов 47, 48а доказано сравнением ЯМР 1Н спектров промежуточных соединений 41с и 42с и продуктов реакции. В отличие от соединения 41с в продукте 47 появляется хиральный центр рядом с атомом азота семичленного цикла, что ведет к усложнению ЯМР спектра. Протоны всех метиленовых и групп становятся диастереотопными и проявляются при разных химических сдвигах. Характерным является отсутствие, по сравнению со спектром 41с сигнала олефинового протона при С10, что говорит о превращении ненасыщенной связи в насыщенную. Строение соединения 47 доказано на основании сравнительного анализа ЯМР 13С спектров веществ 41с и 47. Спектр ЯМР 13С соединения 47 является более сложным, поскольку в результате циклизации все атомы углерода семичленного кольца становятся магнитно-неэквивалентными, в отличие от соединения 41с. По сравнению со спектром вещества 41с в спектре соединения 47 сигналы С11 и С10 сдвигаются в сильнопольную часть спектра, что характеризует переход атомов углерода в sp3-гибридное состояние. Атом углерода азепанового цикла С17 в соединении 47 становится третичным и его сигнал смещается в слабопольную часть спектра. Отнесение сигналов атомов углерода было сделано с помощью метода гетероядерной корреляционной спектроскопии на ядрах 1Н и 13С [HETCOR].
3.2 Исследование механизма Т-реакции1
Нами обнаружено, что производные индолальдегида с шестичленным кольцом во втором положении индольного цикла 41a,b; 42a,b не образуют Т-продуктов, тогда как соединения с семичленным кольцом 41с, 42с циклизуются. Чтобы понять различие в реакционной способности необходимо знание механизма Т-реакции, который детально не выяснен. Мы изучили его с помощью квантово-химических расчетов B3LYP/6-31G** для модельной структуры 49 (рис. 2). Механизм реакции заключается в миграции атома водорода с образованием цвиттер-ионного интермедиата 50 и последующей циклизацией в продукт 51. при этом реализуются два переходных состояния – ПС1 и ПС2. Лимитирующей стадией процесса является миграция атома водорода Н8 от углерода С5 к С4 (рис. 3). Во время миграции водорода углеродный скелет совершает довольно сложное движение, основным компонентом которого является изменение торсионного угла С3-С2-С4-С6, то есть происходит поворот диальдегидного фрагмента вокруг связи С2-С4 на 83°.
Рис. 2. Энергетический профиль Т-реакции по данным B3LYP/6-31G** расчетов в газовой фазе.
Такое движение приводит к важному стереохимическому следствию: в продукте 51 не участвующий в реакции атом водорода Н7 и возникающий четвертичный атом С6 оказываются по разные стороны плоскости С2-С3-С4. Этот факт необходимо учитывать для правильного расчета изменения торсионного угла С3-С2-С4-С6 от исходного соединения 49 к продукту реакции 51. Таким образом, в результате исследования модельной реакции выяснено, что на её протекание существенное влияние оказывают два параметра: 1. расстояние между мигрирующим атомом водорода Н8 и атомом углерода при двойной связи С4; 2. изменение торсионного угла С3-С2-С4-С6 исходной системой 49 по сравнению с продуктом 51 (Δφ), определяющее сближение атомов С5 и С6 между которыми возникает связь. Очевидно, чем меньше оба параметра, тем легче протекает Т-процесс.
Переходя от модельной структуры к реальным молекулам, необходимо было выявить основной геометрический фактор, определяющий прохождение процесса.
   
   
Исходная молекула 49 Переходное состояние ПС1 Цвиттер-ион 50 Переходное ПС2 Продукт циклизации 51
Рис. 3. Механизм Т-реакции по данным B3LYP/6-31G** расчетов в газовой фазе.
Для этого были теоретически определены геометрии исходных и конечных соединений в серии веществ 41с и 47 (семичленный цикл в положении 2) и 41b и 52 (шестичленный цикл в положении 2)2. Оказалось, что для реакции 41с→47 Δφ = 158.8°, а для процесса 41b→52 Δφ = 184.7° (рис 4).
 Δφ=158.8° 
41c 47
 Δφ=184.7° 
41b 52
Рис. 4. Рассчитанная геометрия исходных соединений и продуктов Т-реакции для соединений с семи- и шестичленными циклами.
Таким образом, хотя расстояние переноса атома водорода в исходном соединении с семичленным циклом 41с на 0.3 Å больше, чем в молекуле с шестичленным кольцом 41b, изменение торсионного угла для вещества 41с первого значительно меньше: на 25.9º. На основании выигрыша в энергии за счёт меньшего изменения торсионного угла вращения фрагмента барбитуровой кислоты вокруг связи С6-С9, можно объяснить факт прохождения реакции в случае соединений с семичленным кольцом в положении 2 индола 41с и 42с. Такой выигрыш в изменении угла поворота объясняется конформационной нежесткостью семичленного цикла по сравнению с шестичленным.
С целью проверки, насколько рассчитанная геометрия соответствует действительной, были определены кристаллические структуры двух серий соединений – барбитуровой кислоты и производных кислоты Мелдрума (рис. 5). Наблюдается хорошее соответствие рассчитанных и реальных структур (ср. рис. 4 и рис. 5).
  
|
