Ионные равновесия в растворах пенициллинов, цефалоспоринов и их металлокомплексов
Скачать 447.38 Kb.
|
На правах рукописи Алексеев Владимир Георгиевич ИОННЫЕ РАВНОВЕСИЯ В РАСТВОРАХ ПЕНИЦИЛЛИНОВ, ЦЕФАЛОСПОРИНОВ И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСОВ Специальность 02.00.04 – Физическая химия Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук ТВЕРЬ 2010 Работа выполнена на кафедре неорганической и аналитической химии Тверского государственного университета Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор Л.И. Ворончихина доктор химических наук, профессор Е.В. Козловский доктор химических наук, профессор, заслуженный деятель науки РФ Н.П. Новоселов Ведущая организация Ивановский государственный химико-технологический университет Защита состоится 8 апреля 2010 года в 15 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.263.02 при Тверском государственном университете по адресу: 170002, Тверь, Садовый переулок, д.35, ауд. 226. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Тверского государственного университета по адресу: Тверь, ул. Володарского, 44 А. С авторефератом диссертации можно ознакомиться на сайте ТвГУ http://university.tversu.ru/aspirants/abstracts. Автореферат разослан «____» ____________ 2010 г. У  ченый секретарь диссертационного совета, кандидат химических наук, доцент Феофанова М.А. Общая характеристика работы Актуальность проблемы Пенициллины (пенамы) и цефалоспорины (цефемы) – две обширные, химически родственные группы антибиотиков. Молекулы всех пенициллинов и цефалоспоринов содержат четырехчленный бета-лактамный цикл, вследствие чего эти соединения относят к классу бета-лактамных антибиотиков. К этому классу относят также монобактамы, клавамы, пенемы, оксапенемы, карбапенемы, цефамицины, оксацефемы и карбацефемы, однако они не нашли пока такого широкого применения в медицинской практике, как пенициллины и цефалоспорины. Природные и полусинтетические пенициллины были первыми антибиотиками, использованными в химиотерапии (с 1942 г.). C 1964 года в медицинскую практику были внедрены и полусинтетические цефалоспорины. На сегодняшний день пенициллины и цефалоспорины являются наиболее часто используемыми антимикробными препаратами. В медицинской практике применяются десятки препаратов этого типа, синтезируются новые антибиотики, более эффективные и химически устойчивые, менее токсичные. По оценкам специалистов эта ситуация сохранится и в обозримом будущем. За прошедшие десятилетия химия пенициллинов и цефалоспоринов была изучена достаточно подробно, однако это касается в основном аспектов синтеза и молекулярного механизма действия. Этим вопросам посвящено большое число статей в периодических изданиях и ряд фундаментальных монографий. В значительно меньшей степени изучены растворы пенициллинов и цефалоспоринов, и происходящие в них процессы, которые можно отнести к областям физической и неорганической химии. Бета-лактамные антибиотики применяются часто и в относительно больших дозах. Вследствие этого исследование их взаимодействия с другими веществами представляет значительный теоретический и практический интерес. Согласно литературным данным многие антибиотики в молекулярной или ионной форме способны образовывать устойчивые комплексы с катионами металлов. Образование металлокомплексов оказывает существенное влияние на антимикробную активность, токсичность, фармакокинетику, устойчивость к гидролизу и другие биологические и химические свойства антибиотиков. Эти эффекты хорошо изучены для тетрациклиновых и хинолоновых антибиотиков. Создан и успешно применяется принципиально новый металлокомплексный антибиотик бацитрацин. Кислотно-основные и лигандные свойства бета-лактамных антибиотиков и соответствующие закономерности «структура–свойство» пока изучены недостаточно, хотя все эти вещества являются органическими кислотами, содержат различные электронодонорные группы и потенциально способны к образованию донорно-акцепторных связей с катионами металлов. Литературный поиск показал, что проведенные исследования по этой теме разрознены и отрывочны, в СССР и РФ исследования в этой области ранее не проводились. Целью данной работы было исследование кислотно-основных равновесий и равновесий комплексообразования в водных растворах пенициллинов и цефалоспоринов, выявление закономерностей изменения кислотно-основных и лигандных свойств этих антибиотиков в зависимости от структуры их молекул. В связи с чем были поставлены следующие задачи: обобщение и систематизация накопленного материала по исследованию кислотно-основных и лигандных свойств пенициллинов и цефалоспоринов; определение концентрационных и термодинамических констант кислотно-основных равновесий в растворах типичных пенициллинов и цефалоспоринов, исследование влияния ионной силы раствора и природы фонового электролита на кислотно-основные равновесия; исследование взаимодействия пенициллинов и цефалоспоринов с катионами-комплексообразователями различных типов (s-, p-, d- и f-элементы) в водном растворе, определение состава, устойчивости и области рН существования образующихся комплексов; компьютерное моделирование структуры молекул и ионов пенициллинов и цефалоспоринов полуэмпирическими квантовохимическими методами; разработка новых физико-химических методик анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов на основе особенностей их кислотно-основных свойств и взаимодействия с катионами металлов. Методы исследований Ионные равновесия в растворах антибиотиков исследованы методами потенциометрического титрования и спектрофотометрии УФ и видимой области. Расчет констант равновесий выполнен в специализированной программе New DALSFEK (KCM Soft, 2000 г.). Твердые продукты взаимодействия Hg(II) с пенициллинами исследованы методами ИК спектроскопии, термогравиметрии и рентгенофлуоресцентного анализа. Компьютерное моделирование молекулярных и ионных форм антибиотиков проведено полуэмпирическими квантовохимическими методами PM3 и PM6 с использованием программ Chem3D версии 8 (Cambridge Soft, 2003), MOPAC 2009 версии 9.211W (Stewart Computational, 2009) и HyperChem версии 8.0.3 (Hypercube Inc., 2007). На защиту выносятся Системный анализ данных о кислотно-основных и лигандных свойствах пенициллинов и цефалоспоринов, на основе которого впервые предложена классификация пенициллинов и цефалоспоринов по их кислотно-основным свойствам; результаты экспериментального исследования кислотно-основных равновесий в растворах пенициллинов и цефалоспоринов: концентрационные и термодинамические значения констант равновесий, эффекты среды; результаты экспериментального исследования равновесий образования металлокомплексов: данные о составе комплексов, значения констант их образования; результаты компьютерного моделирования молекулярных и ионных форм пенициллинов и цефалоспоринов; выводы о закономерностях во влиянии структуры молекул пенициллинов и цефалоспоринов на их кислотно-основные и лигандные свойства; новые методики анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов, основанные на особенностях кислотно-основных свойств антибиотиков и их взаимодействии с катионами металлов. Научная новина работы Предложена структурно обусловленная классификация пенициллинов и цефалоспоринов по кислотно-основным свойствам, основанная на обобщении, систематизации и критическом анализе имеющихся данных о константах равновесий реакций кислотно-основного взаимодействия в водных растворах пенициллинов и цефалоспоринов. На примере восьми широко используемых антибиотиков, относящихся к различным кислотно-основным типам и представляющих обе исследованные группы (4 пенициллина и 4 цефалоспорина, применяемых в России), впервые исследовано влияние ионной силы раствора и химической природы фонового электролита на константы кислотно-основных равновесий в растворах пенициллинов и цефалоспоринов, определены соответствующие концентрационные значения констант. Впервые методом полуэмпирической квантовой механики проведено компьютерное моделирование энергетически выгодных конформаций ионов и молекул пенициллинов и цефалоспоринов, рассчитаны парциальные заряды атомов, длины и углы связей, дипольные моменты, энтальпии образования. На основании полученных данных об эффектах среды с привлечением результатов компьютерного моделирования впервые определены термодинамические константы кислотно-основных равновесий в растворах исследованных антибиотиков методом экстраполяции к нулевой ионной силе по уравнениям теории Дебая-Хюккеля в третьем приближении. Показано, что приблизительные константы кислотной диссоциации карбоновых кислот алифатического и ароматического ряда могут быть рассчитаны теоретически исходя из структурной формулы соединения. Найдена математическая зависимость экспериментально определенного значения pKa карбоновой кислоты от парциального заряда атома водорода карбоксильной группы, рассчитанного полуэмпирическим квантовохимическим методом PM6 с использованием программы MOPAC. Показано, что значения pKa карбоксильных групп пенициллиновых и цефалоспориновых антибиотиков и химически родственных им дипептидов также подчиняются этой зависимости. Исследованы лигандные свойства антибиотиков различных кислотно-основных типов на примерах взаимодействия с катионами Mn2+, Co2+, Ni2+, Cr3+ (переходные d-элементы), Ag+, Zn2+, Cd2+ (d10-элементы), Al3+ (p-элемент), Nd3+ (переходный f-элемент). Определен состав и устойчивость образующихся комплексных соединений. Комплексообразование бета-лактамных антибиотиков с ионами Ag+, Al3+, Nd3+, Cr3+ исследовано впервые. В остальных случаях существенно дополнены и уточнены имеющиеся литературные данные. Практическая значимость. Заложены теоретические основы исследования взаимодействия пенициллинов и цефалоспоринов с лекарственными препаратами, содержащими соли и комплексные соединения металлов, создания принципиально новых металлокомплексных антибиотиков и разработки новых аналитических методик определения антибиотиков в различных объектах. На основе проведенного исследования кислотно-основных и лигандных свойств бета-лактамных антибиотиков предложено несколько новых методик количественного анализа лекарственных форм пенициллинов и цефалоспоринов. Реализация результатов Научные результаты диссертации использованы в учебном процессе при выполнении студентами химического факультета ТвГУ курсовых и выпускных работ, а также при выполнении проекта 2.1.1/6867 «Синтез и свойства новых наноструктурированных гидрогелей медицинского назначения на основе супрамолекулярных металлокомплексов» в рамках АВЦП «Развитие научного потенциала высшей школы (2009-2010 годы)». Апробация работы. Основные положения работы были доложены на следующих конференциях:
Публикации по теме работы. Основное содержание работы опубликовано в 20 статьях, вышедших в различных научных журналах, из них 16 статей опубликовано ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК для публикации основных научных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук. Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 252 страницах, содержит 116 рисунков, 22 таблицы и состоит из введения, 4 глав, заключения, списка цитируемой литературы. Диссертация имеет четыре приложения, объем которых составляет 426 страниц. Основное содержание работы Во Введении рассмотрены актуальность работы, поставлены цели и задачи исследования, обозначены положения, выносимые на защиту. Глава 1. Пенициллины и цефалоспорины В главе 1 рассмотрено строение молекул пенициллинов и цефалоспоринов, методы их синтеза, применение в медицине.
Основу молекул пенициллинов составляет пенам-группа (соединенные между собой бета-лактамный и тиазолидиновый циклы), молекул цефалоспоринов – цефем-группа (соединенные бета-лактамный и дигидротиазиновый циклы). Пенам- и цефем-группы определяют антимикробную активность пенициллинов и цефалоспоринов, разрыв циклов приводит к полной потере антимикробных свойств. Экспериментально доказано, что пенам-группа пенициллинов имеет неплоское строение, и углы связей атома N бета-лактамной группы искажены относительно sp2-гибридизации. Цефем-группа, имеет почти плоское строение, атом N, как и в обычной амидной группе находится в состоянии sp2-гибридизации, к тому же его негибридная p-орбиталь сопряжена с двойной связью C=C дигидротиазинового цикла. Радикалы R, R1 , R2 (боковые цепи) могут иметь различную химическую природу. От их структуры в значительной степени зависят кислотно-основные свойства, растворимость, химическая устойчивость и спектр антимикробного действия антибиотика. Пенициллины и цефалоспорины подавляют синтез пептидогликана – основного компонента клеточной стенки бактерий, необратимо повреждая их клетки. Действие этих антибиотиков обусловлено структурным сходством их молекул с D-аланил-D-аланином – субстратом транспептидазной реакции синтеза пептидогликана. Антибиотики связываются с активным центром фермента и подавляют его функцию. Поскольку клеточные стенки тканей млекопитающих пептидогликана не содержат, пенициллины практически не действуют на них, и потому малотоксичны для человека. Пенициллины не действуют на грибы, клеточные стенки которых не содержат пептидогликана. Природные пенициллины (бензилпенициллин, пара-оксибензил-пенициллин, пентенилпенициллин, гептилпенициллин, феноксиметил-пенициллин) вырабатываются грибами рода Penicillium. Из природных пенициллинов широкое практическое применение в медицине нашли только бензилпенициллин и феноксиметилпенициллин. Природный цефалоспорин C, вырабатываемый грибами рода Cephalosporium, в медицине не используется. Полусинтетические пенициллины и цефалоспорины, получаемые путем химической модификации бензилпенициллина и цефалоспорина С, более эффективны, чем природные, имеют более широкий спектр антимикробного действия и более устойчивы к гидролизу. Глава 2. Кислотно-основные равновесия в растворах пенициллинов и цефалоспоринов В главе 2 обобщены литературные данные о кислотно-основных свойствах пенициллинов и цефалоспоринов. Предложена структурно обусловленная классификация пенициллинов и цефалоспоринов по типу их участия в кислотно-основных равновесиях. Приведены результаты выполненных автором экспериментальных исследований кислотно-основных равновесий в растворах антибиотиков и компьютерного моделирования молекулярных и ионных форм антибиотиков, найденные значения концентрационных и термодинамических констант равновесий. Молекулы пенициллинов и цефалоспоринов могут содержать различные функциональные группы, имеющие выраженный кислотный (карбоксильная, сульфоновая) или основный характер (аминная, аминотиазольная), а также группы, слабо участвующие в кислотно-основных взаимодействиях (фенольная, амидная, ароматические гетероциклы). Сопоставляя структуру и кислотно-основные свойства известных пенициллинов и цефалоспоринов, их можно разделить на три типа: 1) антибиотики кислотного типа, 2) амфотерные антибиотики с карбоксильными и аминными группами (антибиотики аминокислотного типа), 3) амфотерные антибиотики с карбоксильными и аминотиазольными группами. |
Добавить документ в свой блог или на сайт
Похожие:
 | "Ионные уравнения" Основные понятия темы: реакции ионного обмена, ионные реакции, ионные уравнения, молекулярные уравнения реакций, полные и сокращённые... |  | Урок по теме: «Реакции электролитов в водных растворах» Цели урока: опираясь на ранее полученные знания учащихся, сформировать понятие о реакциях ионного обмена идущих до конца; закрепить... |
| Тема: Условия равновесия тел Для равновесия тела необходимо, чтобы векторная сумма действующих на него сил была равна нулю первое условие равновесия тела | | Программа экзамена кандидатского минимума по специальности 08. 00.... Вопросы существования и единственность равновесия. Понятие об устойчивости и неустойчивости равновесия. Паутинообразная модель и... |
| «Внешние воздействия на слух и орган равновесия» Цели: Образовательная: обобщить знания по теме: «Условия нормального функционирования зрительного анализатора», изучение новой темы:... | | Реферат по теме «Центральный Банк и его роль в установлении макроэкономического равновесия» Функции Банка России в установлении макроэкономического равновесия |
| «Условия равновесия тела, имеющего закрепленную ось вращения» Цель занятия: организовать деятельность учащихся по осмыслению условия равновесия тела, имеющего закрепленную ось вращения при действии... | | Работа на конкурс Северный Кавказ природная жемчужина России. Проблемы... Северный Кавказ – природная жемчужина России. Проблемы экологического равновесия |
| Исследование пространственного строения олигопептидов и лекарственных... | | Комплексообразование холестеринсодержащих полимеров в водных растворах Назмиева Г. Н., Вахонина Т. А., Шарипова С. М., Иванова Н. В., Низамеев И. Р., Валитов М. И., Смирнов Н. Н., Якиманский А. В., Балакина... |
| Урок 8 класс «Ионные уравнения реакций» Самостоятельная работа обучающихся с планшетом, компьютером, учебником (частично- поисковый) | | Урока: Обобщить и систематизировать знания по теме «Электролиты.... Методическая разработка интегрированного урока повторения и закрепления по химии в 8 классе |
| Тема: «Ионные уравнения» ... | | Влияние реабсорбции излучения и тушения синглетных возбуждений доноров... Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования |
| Азеотропия в бинарных растворах В настоящее время эти данные в основном получают экспериментальным путем. При наличии значительного банка данных по фазовому равновесию,... | | Урок по химии в 8 классе по теме «Ионные уравнения реакций» Формировать системный подход и способность предсказывать результат реакций на основе полученных знаний |
