Статистическая обработка данных
В базу данных IBM SPSS Statistics (Version 20) вошли различные факторы для каждого пролеченного больного, отражающие первичную распространенность заболевания, методику лечения, ее эффективность и неудачи. Изучение непосредственных результатов с применением вышеуказанных методов статистической обработки выполялось с помощью программы SPSS. При анализе отдаленных результатов пользовались рекомендациями EORTC. За выживаемость, свободную от неудач лечения (freedom from treatment failure, FFTF), принимали промежуток времени от начала лечения до появления неудачи, к которой в данном исследовании относился только рецидив заболевания. За общую выживаемость (overall survival, OS) принимался промежуток времени от начала лечения до смерти больного от основного заболевания или произошедшей по любой другой причине. Показатели общей опухоль-специфической выживаемости (DSS) мы не рассматривали. Для анализа неудач лечения использовался корреляционный анализ, регрессионная модель выживаемости Кокса и метод Каплан-Майера.
Результаты исследования.
Проанализированы МСКТ-данные 381 пациента (762 КТ исследований до и после лечения) с верифицированной ЛХ. У части пациентов (n=82, 21,5%) применялся разработанный протокол с измененными физико-техническими параметрами, для оценки эффективности лечения использовалась низкодозовая компьютерная томография (НДКТ) на Toshiba Aquilion ONE. НДКТ выполнялось по объемной методике – сканирование всеми 320-рядами детектора за один оборот трубки, шаг стола на 16см по оси Z и повторное сканирование 320-рядами детектора. НДКТ проводилась с предварительно заданной силой тока (таб. 2) на единицу времени (мАс) на рентгеновской трубке, пониженным киловольтажем (80кВ). Указанная техника выполнения сканирования позволила снизить дозу лучевой нагрузки на пациента более чем на 60% по сравнению со стандартной методикой и увеличить разницу плотностных параметров между отличающимися по плотности структурами по сравнению со стандартными 120кВ. Такое исследование выполняется в среднем в 2-3 оборота рентгеновской трубки (16см+16см+16см=48см по оси Z, в которые укладывается область грудной клетки любого пациента). Выбор мАс проходил в зависимости от индекса массы тела (таб. 2).
Таблица. 2 Количественный выбор mAc в зависимости от индекса массы тела при НДКТ органов грудной клетки по объемной методике при 80кВ.
Параметры
|
Индекс массы тела кг/м2
|
16 и менее
|
16-18,5
|
18,5-25
|
25-30
|
30-35
|
35-40
|
40 и более
|
мАс
|
80
|
100
|
120
|
140
|
160
|
200
|
250
|
В среднем индекс массы тела не превышал 25кг/м2.
Из таблицы следует, что в нашем исследовании удалось изменить физико-технические характеристики сканирования при лимфоме Ходжкина. При этом использование НДКТ с последующей обработкой не оказывает диагностически значимого влияния на качество изображения.
Для улучшения качества дифференцировки патологических масс от нормальных структур средостения выполнялась постобработка на рабочей станции: скалывались в стопку тонкие сканы до суммарной толщины около 5мм и применялся фильтр сглаживания («Blur 5х5» в программе OsiriX).
В результате анализа данных МСКТ с болюсным усилением при ЛХ мы пришли к заключению, что венозная фаза исследования является наиболее информативной. Артериальная фаза при прохождении РКВ по сосудам затрудняет анализ изображений из-за появления артефактов, влияя на трактовку изображений. Нами установлено, что для оценки эффективности лечения ЛХ достаточно венозной фазы. В связи этим в последующем при мониторинге больных ЛХ мы исключили из МСКТ-протокола нативную и артериальную фазы, оставив только венозную фазу.
Результаты доз лучевых нагрузок разработанного МСКТ-протокола, включившего НДКТ и с исключением двух фаз сканирования (нативной и артериальной), представлены в таблице 3.
Таблица 3. Сравнение лучевых нагрузок при стандартном и разработанном КТ-протоколов.
Дозы и процентное
соотношение
Протоколы МСКТ
|
Средняя доза МСКТ до лечения ЛХ (мЗв)
|
Средняя доза МСКТ после лечения ЛХ (мЗв)
|
Сумма средних доз лучевых нагрузок (мЗв)
|
Сокращение дозы лучевой нагрузки разработанных протоколов по сравнению со стандартными
|
МСКТ без РКВ
|
Стандартный
|
6,4
|
6,4
|
12,8
|
на 39%
|
Разработанный
|
6,4
|
1,4
|
7,8
|
МСКТ с РКВ
|
Стандартный
|
19
|
19
|
38
|
на 72%
|
Разработанный
|
9,2
|
1,4
|
15,6
|
Как видно из таблицы, разработанный МСКТ-протокол с применением НДКТ и исключением артериальной и нативной фаз из контрольного МСКТ-исследования превосходит стандартный МСКТ-протокол в отношении сокращения дозы лучевой нагрузки, при сохранении диагностической ценности. Таким образом, разработанный нами МСКТ-протокол до и после лечения включал необходимые, диагностически ценные КТ-данные при «минимальном разумно достижимом уровне облучения» (ALARA, предложенной Международной комиссией по радиологической защите).
Нами проведен сравнительный анализ различных вариантов хранения данных КТ с целью его оптимизации в плане оценки измерений зоны поражения лимфатических узлов в процессе мониторинга и регрессии заболевания. В таблице 4 приведены результаты сравнения аналоговых и цифровых КТ-данных.
Таблица 4. Данные сравнительного анализа двух видов хранения КТ результатов.
Показатели
|
Распечатанные снимки на рентгеновских пленках
|
Цифровой вид хранения КТ-данных
|
Возможный объем сохранения сканов (одного исследование).
|
Ограничен количеством пленок.
|
Неограничен. Сопоставим с полными данными сканирования.
|
Постпроцессинговая обработка
|
Отсутствует
|
Присутствует.
|
Возможность оценки динамического исследования (видео-КТ)
|
Отсутствует
|
Есть при условии, что программный комплекс способен обрабатывать такие данные.
|
Занимаемое КТ-архивом место
|
Значительное (архивные шкафы, помещение, отделение)
|
Незначительное
(отдельный компьютер, отдельный жесткий диск или съемные носители)
|
Качество (яркость, контрастность, масштаб, разрешающая способность)
|
Удовлетворительное. Диапазон условного качества весьма велик.
|
Наилучшее, ввиду возможности изменять почти все параметры.
|
Погрешность в измерениях
|
Умеренная
(снимки могут быть разного масштаба или вообще не иметь метрической шкалы)
|
Минимальная
(возможность изменять масштаб скана предоставляет значительно более высокую точность измерения)
|
Точность сравнения двух отдельных исследований одного пациента
|
Умеренная
(оценка лишь на основании линейных размеров приносит ошибки в оценках площади и объема; снимки могут быть разного масштаба и др.)
|
Максимальная
(синхронизация исследований по уровню сканирования на одном мониторе, сравнение по объему и др.)
При условии, что оба исследования сохранены в хорошем качестве
|
Время, затраченное на поиск конкретного исследования в архиве
|
Максимальное
(от поиска конкретного скана в пакете снимков до поиска в архивном помещении)
|
Минимальное
(поиск в цифровом архиве занимает несколько секунд; считывание внешнего источника цифровых данных, такого как DVD –диска, занимает около 3-5 минут)
|
Подверженность внешним факторам
|
Значимо физическое, химическое воздействие.
|
Не подвержены - при наличии цифровой копии, однако при ее отсутствии - подвержены (перебои в питающей сети, царапины на дисках, вирусы, нарушение в работе сервера, сети передачи данных и др.).
|
Подверженность времени
|
Ухудшается качество
|
Качество не изменяется
|
Энергозависимость
|
Не зависит
|
Зависит
|
Износостойкость
|
Умеренная
(фактор времени – ухудшает возможность «чтения» снимков в следствие воздействия физических факторов)
|
Умеренная (каждое «прочтение» цифровых данных на конкретном носителе уменьшает вероятность успешного следующего «прочтения»).
|
Таким образом, как видно из таблицы, аналоговые КТ-данные менее информативны в оценке динамики регрессии ЛХ по сравнению с цифровыми данными. Последовательность, количество снимков и масштаб печати КТ-сканов на пленке, как и объем хранения серий КТ на дисках до сих пор не стандартизированы.
Аналоговые изображения не позволяли воспользоваться методикой волюметрии и/или исключить прослойки жировой ткани, что привело как к неверному толкованию течения заболевания, так и к искажению плана лечения.
На основании проведенного анализа нами разработаны основные принципы хранения КТ-данных при ЛХ:
1) цифровые КТ-данные двух КТ-серий одного сканирования - КТ-серию венозной фазы толщиной 1мм с шагом 1мм и реконструкцию толщиной 5мм с шагом 5мм, обработанные мягкотканными фильтрами при условии выполнения КТ-исследования с контрастным усилением в формате DICOM 3.0;
2) либо аналогичные КТ-серии нативного сканирования, при невозможности выполнения контрастного усиления.
При этом немаловажно, что 5мм-срезы реконструировались для быстроты запуска и оперативности анализа КТ, но при необходимости всегда оставалась возможность детально изучить интересующую область, загрузив более тонкие срезы. Кроме того, в дальнейшем, при совершенствовании и широком распространении цифровых носителей, считывающих устройств, программного обеспечения и вычислительных мощностей компьютеров, необходимость хранения КТ в 5мм срезах отпадет, так как из 1мм срезов возможно реконструировать более толстые срезы.
У 118 пациентов из группы "Б" (таб. 1) КТ-результаты до и после лечения ЛХ были сохранены в цифровом виде хорошего качества.
Для оценки результатов КТ-исследований пациентов с лимфомой Ходжкина мы рекомендуем цифровой вид хранения: CD/DVD диски (отдаваемые пациенту), которые дублируются в цифровом виде в архиве.
Исходя из нашего исследования следует, что качество цифровых данных зависит от выбора МСКТ-протокола, возможности проведения внутривенного контрастирования, сохранения необходимых серий сканирования в «читаемом» формате (DICOM 3.0).
При этом необходимы технические условия для «чтения» и анализа сканированных КТ-данных специализированным программным обеспечением с возможностью обработки результатов НДКТ до читаемого состояния, волюметрической оценки лимфатических узлов и исключением жировых прослоек.
Проведя анализ КТ-результатов каждого пациента, сохраненных в виде аналоговых пленок и различных цифровых данных, нами установлено несоответствие между измерениями этих КТ-данных ввиду наличия значительных погрешностей, вызванных сложностью фигур областей поражения. Оценивать регрессию лимфомы Ходжкина по КТ-данным возможно на основании сравнения КТ-результатов до и после лечения на одинаковых уровнях:
-одного линейного размера
-или двух взаимно-перпендикулярных линейных размеров (без или с расчетом площади)
-или произведению трех взаимно-перпендикулярных линейных размеров (без/с расчетом объема)
-или расчета объема методом построения контура опухоли на каждом уровне поражения
-или расчета объема автоматическим методом на основании денситометрических показателей.
В мировой практике для оценки объема поражения по линейным размерам используется произведение трех максимальных габаритных размеров области поражения на основании горизонтальных, фронтальных и боковых взаимно-перпендикулярных плоскостей с умножением результата на 0,52.
Для расчета объема такой методикой по взаимно-перпендикулярным плоскостям (сагиттальная и фронтальная получены в результате мультипланарных реконструкций из аксиальной серии) достаточно взять две взаимноперпендикулярные плоскости. Существуют 3 варианта комбинаций пар плоскостей для расчета объема: аксиальная и фронтальная; аксиальная и сагиттальная; фронтальная и сагиттальная. При этом есть 6 различных вариантов расчета объема на основании линейных размеров: каждый раз в одной из двух плоскостей будет измерено два наибольших линейных отрезка, перпендикулярных друг к другу, а во второй плоскости будет рассчитан лишь один линейный размер, перпендикулярный к двум предыдущим отрезкам.
При использовании различных пар плоскостей результаты могут отличаться друг от друга до 31,4%, что уже указывает на погрешность измерения методом оценки линейных размеров. Данная проблема возникает вследствие того, что в подавляющем большинстве случаев максимальный габаритный размер поражения сложной формы (чаще всего встречающейся при лимфоме Ходжкина), не будучи привязанным к стандартным плоскостям, находится в косой плоскости, в связи с чем измерения по стандартным плоскостям практически всегда будут меньше максимального габаритного линейного размера.
Различия в измерении объема по линейным размерам будут тем больше, чем более сложна конфигурация увеличенных лимфатических узлов у пациентов с ЛХ. Математическая модель обсчета объема на основании линейных размеров приближается к идеальной только при условии, что пакет лимфатических узлов по форме приближается к параллелепипеду (или эллипсу), что на практике наблюдается крайне редко.
Исходя из нашего исследования, расчеты объема методом построения контура опухоли на основании ортогональных плоскостей отличаются друг от друга в пределах 4,5%, что обусловлено неточностью построения контура опухоли на каждом уровне.
Как показал сравнительный анализ измерений объема изменений у пациентов по линейным размерам, у пациентов наибольший объем поражения, в среднем, составляет 706,989см3 ±121 см3, а наименьший 485,023см3 ± 203 см3 , а при использовании методики создания контура средние значения объема составили - наибольшего 415,9725 см3±84 см , а наименьшего 154,845 см3±55см3. Невысокий процент различий измерения сложной фигуры говорит, в целом, о более высокой точности. Полученная разница в результатах оценки объема одних и того же пациентов составила 21,56%.
Таким образом, проведенное исследование доказало, что расчет поражения при ЛХ методом создания контура фигуры поражения является оптимальным.
Практически на всех моделях КТ-систем и некоторых программах постпроцессиговой обработки присутствует программа обсчета объема методикой построения контура поражения на каждом уровне, которая при небольших различиях, в зависимости от производителя, имеет основную принципиальную последовательность:
1) Выполняется оконтуривание области интереса на одной из выбранных стандартных плоскостей с расчетом площади фигуры.
2) На всем протяжении области интереса в плоскостях с одинаковой ориентацией (например, все аксиальные плоскости) выполняется аналогичное оконтуривание.
3) С учетом шага между сканами оконтуренных фигур происходит математическое переформатирование сумм площадей выделенных областей на разных плоскостях с вычислением объема общей сложной фигуры.
Теоретическая погрешность измерения при оценке регрессии по объему на основании методики, основанной на произведении трех линейных размеров и создания контура поражении на каждом уровне, составляет диапазон от 9% (сумма погрешностей от двух исследований, оцененных методикой создания контура поражения) до 99%.
Нами проведен сравнительный анализ программ расчета объема сложной фигуры на КТ Toshiba Aquilion ONE, Extended Brilliance Workspace и программном обеспечении OsiriX. В качестве фантомов мы использовали фигуры с известным объемом. Программа OsiriX дала наиболее точные результаты (погрешность более 5% ни разу не отмечалась). Для расчета объема методикой создания контура нами рекомендована программа OsiriX.
Таким образом, на основании выполненных исследований нами существенно усовершенствованы протоколы МСКТ больных ЛХ – разработана методика снижения дозы на пациента, базирующаяся на НДКТ и уменьшении количества сканирований в нативную и артериальную фазы. Доказана необходимость сохранения данных пациента в цифровом формате с целью адекватной оценки эффективности лечения. Установлено, что вычисление объема пораженных лимфатических узлов оптимально проводить с использованием методики создания контура с целью адекватной оценки эффективности лечения. Установлено, что оптимально вычисление объема пораженных лимфатических узлов достигается путем создания контура пораженной области с вычитанием жировой ткани.
С целью апробации разработанной оценки регрессии опухолевой массы при ЛХ, доказательности целесообразности МСКТ-протокола проведен анализ данных 118 пациентов ЛХ после лечения. Измерения объема поражения осуществлялись как с помощью измерений линейных размеров, так и методикой создания контура с исключением прослоек жировой ткани у одних и тех же пациентов. Результаты сравнительного анализа представлены на диаграмме.
Диаграмма . Сравнение регрессии ЛХ двумя методиками (I и II) измерения объема.
Как видно из диаграммы результаты сравнительной оценки эффективности лечения после лечения 118 пациентов на основании трех линейных размеров (методика I) в сравнении с методикой объема методикой создания контура на каждом уровне поражения с исключением прослоек жировой ткани (методика II) отличаются.
«X» – Результаты регрессии совпадали по двум методикам (±5%);
«Y» –Неадекватный ответ методике I, и адекватный по методике II; «Z» - Адекватный ответ методике I, и Неадекватный по методике II;
Как показал анализа регрессий изменений при ЛХ на основании использования разных методик оценки размеров МСКТ-данных, оказалось, что у 11 пациентов (9%) можно было прекратить лечение на основании линейных размеров, а на основании методики построения контура поражения на каждом уровне – продолжить до достижения 80% порога регрессии. У 19 пациентов (16%) ситуация обратная - 80%-порог регрессии на основании объема, полученного методикой создания контура поражения, был достигнут раньше, чем такая же регрессия, полученная на основании линейных размеров.
Как показали исследования у 25% пациентов ЛХ оценка эффективности лечения по данным линейных измерений объема без учета жировой ткани ошибочна, в отличии от данных расчета регрессий путем создания контура и исключения прослоек жировой ткани.
С целью сопоставления оценок различных методик анализа лечения нами проанализированы данные МСКТ 355 пациентов ЛХ (исключены химиорезистентные случаи) в плане эффективности химиотерапии I линии по критерию ответа на противоопухолевое лечение по 80%-порогу регрессии. В группе оценки эффекта лечения методом волюметрии (118 пациентов) с исключением жировой ткани частота регрессии 0-79% составила 7,6% случаев; в группе оценки эффекта лечения на основании линейных размеров (305 пациентов) частота регрессии 0-79% – в 19,7% случаев. Полученные результаты свидетельствуют о том, что состояние 305 больных ЛХ могло быть переоценено, если бы их регрессию оценивали на основании волюметрии путем построения контура с исключением жировых прослоек, то есть части из них необходимо было рекомендовать продолжить лечение.
Нами проанализированы данные сопоставления результатов протовоопухолевого лечения пациентов ЛХ на основании RECIST и классификации РНЦРР. Результаты регрессионного анализа ЛХ представлены в таблице 6.
Таблица 5. Результаты регрессионного анализа ЛХ по критериям степени процентной регрессии опухолевой массы по данным РНЦРР и RECIST.
РЕГРЕССИЯ
|
p
|
Ехр(В)
|
Доверительный интервал 95%
|
Нижняя
|
Верхняя
|
Полная ремиссия или частичная ремиссия≥80%
|
–
|
–
|
–
|
–
|
Частичная ремиссия 0–79%
|
0.000**
|
15.768
|
7.348
|
33.837
|
Прогрессирование
|
0.000**
|
385.541
|
41.405
|
3589.963
|
RECIST
|
0.669
|
1.203
|
0.516
|
2.805
|
Из таблицы следует, что рецидив при “Частичная ремиссия: 0-79%” встречается в 15,8 раз чаще (95% Cl: 7,348 – 33,837, p=0.000) по сравнению с группой “Полная ремиссия или Частичная ремиссия >80%”. Степень процентной регрессии опухолевой массы после химиотерапии I линии по критериям классификации РНЦРР является важнейшим фактором последующей безрецидивной выживаемости (p=0.000). Добавление в модель регрессионного анализа критериев оценки ответа RECIST не улучшает ее значимости (p=0.669), при этом вероятность рецидива возрастает только в 1,2 раза.
Таким образом, при лимфоме Ходжкина 80%-порог регрессии опухолевых масс, рассчитанный на основании волюметрии (методикой создания контура опухоли на каждом уровне с исключением жировых прослоек) по данным компьютерной томографии, считается ведущим критерием безрецидивной выживаемости.
На основании проведенных методологических исследований и определения регрессии ЛХ по данным МСКТ нами разработан алгоритм оценки лечения заболевания на основании 80%-регрессии (схема 1).
Схема 1. Алгоритм проведении МСКТ для регистрации противоопухолевого ответа в процессе лечения ЛХ.
Менять
подход к
лечению
(неблагопри-
ятный прогноз)
После верификации лимфомы Ходжкина до начала лечения выполняется МСКТ. Первичная КТ проводится с болюсным усилением - нативная и артериальная фазы при НДКТ, а венозная - по стандартной методике. Результаты исследования сохраняются в цифровом КТ-исследований архиве и на дисках. В процессе последующих КТ регистрируется только венозная фаза по НДКТ и сохранются в цифровом формате.
С расчетом по данным МСКТ объема поражения волюметрией путем создания контура и исключения жировых прослоек составляется карта вовлеченных в опухолевый процесс областей и зон.
МСКТ мониторинг проводится через 2 месяца после начала химиотерапии 1 линии с целью рестадирования заболевания – оценкой процента регрессии опухолевых масс.
Вычисление волюметрических показателей поражения осуществляется методикой оконтуривания с исключением жировой ткани. Результаты, выраженные в числовом виде, обсчитываются по формуле для опрделения процента регрессии опухолевой массы. В зависимости от процента противоопухолевого ответа принимается решение о достижении адекватного или неадекватного ответа.
На основании МСКТ мониторинга больных ЛХ, разработанного нами протокола исследования, оценки регрессии опухолевых масс приведен анализ ответа патологических изменений на лечение, и оценка различных схем лечения.
Адекватный и неадекватный ответ после химиотерапии I линии представлен на рис. 2-3.
 
а б а б
Рисунок 2 Рисунок 3
Рис. 2-3. а,б. Адекватный ответ после химиотерапии I линии с 88% регрессией опухолевой массы и неадекватный ответ (регрессия 69%). «а» - до лечения, «б» - после лечения.
Регрессия менее чем 50%-регрессии через 2 месяца после начала любого протокола химиотерапии I линии требует смены варианта химиотерапии, либо проведение лучевой терапии.
Как показал анализ эффективности лечения больных ЛХ, по данным МСКТ, протокол химиотерапии CEA/ABVD у 92 (92%) пациентов зарегистрирован адекватный эффект (Полная ремиссия или Частичная ремиссия>80%), у 8 (8%) пациентов – неадекватный ответ (Частичная ремиссия: 0-79%). Случаев прогрессирования на фоне химиотерапии I линии CEA/ABVD нами не наблюдалось. У 140 (77,3%) пациентов после протокола химиотерапии ABVD зарегистрирован адекватный эффект (Полная ремиссия или Частичная ремиссия >80%), у 28 (15,5%) пациентов – неадекватный ответ (Частичная ремиссия: 0-79%). Прогрессирования на фоне химиотерапии I линии имело место у 13(7,2%) больных. После протокола химиотерапии ВЕАСОРР у 68 пациентов зарегистрирован адекватный эффект (Полная ремиссия или Частичная ремиссия >80%), у 23 пациентов – неадекватный ответ (Частичная ремиссия: 0-79%). Зафиксировано 9 случаев прогрессирования на фоне химиотерапии I линии.
Таким образом, сравнение результатов лечения больных ЛХ по трем протоколам показало, что наиболее эффективным в противоопухолевом лечении ЛХ оказался протокол химиотерапии CEA/ABVD.
Результаты безрецидивной выживаемости в группе с протоколом химиотерапии CEA/ABVD больных представлены на рисунке 4.
Рис. 4. Безрецидивная выживаемости при лимфоме Ходжкина в зависимости от степени регрессии опухолевой массы.
Безрецидивная выживаемость в группе с «Частичная ремиссия: 0-79%» в 17 раз ниже по сравнения с группой адекватного ответа (Полная ремиссия или Частичная ремиссия >80%), общая – в 8,1 раза (95% Cl: 3,459 – 19,011, p=0.000).
Результаты выживаемости продемонстрировали высокую значимость примененной классификации оценки лечения, что напрямую явилось результатом всего комплекса диагностических мероприятий, связанных с выполнением исследований компьютерной томографии, выбором вариантов хранения данных компьютерной томографии с минимальной погрешностью изменения, постпроцессинговой обработки данных компьютерной томографии с расчетом волюметрических показателей с исключением жировой ткани.
Таким образом, результаты исследования позволяют рекомендовать разработанный нами алгоритм для регистрации противоопухолевого ответа в процессе лечения ЛХ, для:
- оценки регрессии на основании объема, а не линейных размеров, имеющих значительные погрешности измерения;
- расчета объема поражения по данным МСКТ методикой построения контура опухоли на каждом уровне с исключением прослоек жировой ткани, что позволяет наиболее точно и индивидуально оценивать отдельные зоны при ЛХ;
- выбора цифровых КТ-данных хорошего качества и предпочтения предложенного варианта хранения МСКТ результатов;
- оценки эффективности противоопухолевой терапии в виде 80%-порога регрессии как наиболее важного фактора безрецидивной выживаемости;
- оптимизации диагностики противоопухолевого ответа по разработанному МСКТ-протоколу.
|
