Общая фармакопейная статья
Скачать 1.12 Mb.
|
Период полураспадаДля определения периода полураспада измеряют величину активности (или любой пропорциональной ей величины, например, скорости счёта, площади участка спектра и т.д.) в зависимости от времени. Детектор выбирают в зависимости от вида излучения, испускаемого анализируемым нуклидом. Измерения проводят при строго фиксированном расположении источника относительно детектора излучения, при условии регулярного контроля стабильности показаний применяемой аппаратуры с помощью источника с долгоживущим радионуклидом. Длительность и число измерений определяют для каждого конкретного случая. Кривая экспоненциального распада (кривая распада) описывается уравнением:  , где At радиоактивность в момент t, A0 радиоактивность в момент t = 0, λ – константа распада, характерная для каждого радионуклида, е основание для натурального логарифма. Период полураспада (Т1/2) связан с константой распада (λ) уравнением:  , где ln2 ~ 0,693, λ – константа распада, характерная для каждого радионуклида. Измерение активности Активность радионуклида в препарате (также как и удельную, молярную и объёмную активность) указывают на определённую дату, а для препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 10 сут, также и на определённое время. Для препаратов, содержащих радионуклид с периодом полураспада менее 1 сут, активность указывают с учётом минут. Абсолютное измерение активности определённого образца может быть выполнено, если известна схема распада радионуклида, но на практике требуется вносить много корректировок для получения точных результатов. Поэтому обычно проводят измерения с помощью первичного стандартного источника. Первичные стандартные источники не могут быть использованы для короткоживущих радионуклидов, например позитрон-излучателей. Измерительная аппаратура калибруется по доступным стандартам для каждого конкретного радионуклида. Стандарты, которые используют в лабораториях, тестируются компетентными органами. Для измерения активности бета- и бета/гамма-излучателей используют ионизационные камеры и счётчики Гейгера-Мюллера; сцинтилляционные и полупроводниковые счётчики или ионизационные камеры используют для измерения активности гамма-излучателей. Для детектирования и измерения активности альфа-излучателей требуются специальное оборудование и методы. Для корректного сравнения радиоактивных источников важно, чтобы исследуемые препараты и стандарты были измерены в одних и тех же условиях. Активность бета-излучателей с низкой энергией может быть измерена с помощью жидкостного сцинтилляционного счётчика. Образец растворяют в растворе, содержащем одно или несколько (обычно два) органических флюоресцентных вещества (первичный и вторичный сцинтилляторы), превращающих часть энергии распада в фотоны света, которые детектируются фотоумножителем и конвертируются в электрические импульсы. При использовании жидкостных сцинтилляционных счётчиков сравнительные измерения корректируют с учетом эффектов светопоглощения. Прямые измерения выполняют, если это возможно, в одинаковых условиях (например, объём и вид растворов) для определяемого и стандартного источника. Все измерения активности должны быть скорректированы путём вычитания фоновой активности окружающей среды и ложных сигналов, испускаемых самим оборудованием. При измерении большой активности на некотором оборудовании необходимо провести коррекцию на потери от совпадений, возникающие из-за ограниченного времени разрешения детектора и связанного с ним электронного оборудования. Для регистрирующей системы с фиксированным мёртвым временем , которое наступает после каждого счёта, уравнение коррекции:  , где Aабс истинная скорость счёта в секунду, A полученная скорость счёта в секунду, τ мёртвое время, в секундах. На некоторых приборах эта корректировка выполняется автоматически. Корректировка из-за потерь от совпадений должна быть выполнена перед корректировкой на фоновое излучение. Если время индивидуального измерения (tm) не пренебрежимо мало по сравнению с периодом полураспада (T½), то должен быть принят во внимание распад в течение времени измерения. После проведения корректировки показаний прибора (скорость счёта, ионизационный ток и т.д.) на фон и, если необходимо, на потери из-за электронных эффектов, проводят коррекцию на распад за время измерения по уравнению:  , где Rкорр показания прибора, скорректированные на начало индивидуального измерения; R показание прибора перед корректировкой на распад, но уже после коррекции на фон и т.д. Результаты определения активности показывают различия, которые, главным образом, связаны с редким видом ядерного превращения. Для того чтобы компенсировать различия в количестве переходов в единицу времени, должно быть зарегистрировано достаточное количество импульсов. Так например, необходимо, по крайней мере, 10000 импульсов для получения относительного стандартного отклонения не более 1 % (доверительный интервал: 1 сигма, стандартное отклонение корень квадратный из числа импульсов). Все результаты измерения активности приводят с указанием даты и, если необходимо, времени измерения. Это указание должно быть сделано с учётом часового пояса (GMT, CET) (Среднее время по меридиану Гринвича, Центральное Европейское время). Активность на другое время рассчитывают по экспоненциальному уравнению или определяют по таблицам. Определение радионуклидной чистоты и радионуклидных примесей В большинстве случаев для определения радионуклидной чистоты и/или радионуклидных примесей радиофармацевтических препаратов предварительно устанавливают подлинность каждого присутствующего радионуклида и измеряют их активность. Гамма-спектрометрию часто используют для определения радионуклидной чистоты. Это не совсем надёжный метод, так как обычно нелегко детектировать альфа- и бета-излучатели, и при использовании детекторов NaI-Tl на пики, характерные для примесей, испускающих гамма-кванты, часто накладывается спектр основного радионуклида. В фармакопейных статьях регламентируется требуемая радионуклидная чистота (например, спектр гамма-квантов незначительно отличается от спектра стандартизованного препарата) и могут быть устанавлены пределы для специфических примесей радионуклидов (например, кобальт-60 в кобальте-57). Хотя эти требования необходимы, они сами по себе недостаточны для подтверждения того, что радионуклидная чистота достаточна для использования этого радиофармацевтического препарата для пациентов. Производитель должен исследовать продукт детально на присутствие долгоживущих примесей через определенное количество периодов полураспада. Особенно это касается анализа радиофармацевтических препаратов, содержащих короткоживущий радионуклид. Если необходимо идентифицировать и/или дифференцировать два или более позитрон-излучающих радионуклида, таких как, например, примеси фтора-18 в препаратах азота-13, дополнительно к гамма-спектрометрии проводят определение периода полураспада. Из-за различия периодов полураспада радионуклидов, присутствующих в радиофармацевтических препаратах, радионуклидная чистота меняется во времени. Радионуклидный анализ включает в себя следующие этапы: обнаружение радионуклидных примесей, их идентификацию (см. раздел «Установление подлинности по радионуклиду») и определение активности. Измерение активности идентифицированных примесей проводят аналогично тому, как описано в разделе «Измерение активности», с помощью подходящих радиометрических установок с бета- и гамма-счетчиками, спектрометров, установок для измерения активности методом совпадений и другой аппаратуры. Конкретные методики анализа на отдельные радионуклидные примеси приводят в соответствующих фармакопейных статьях для тех случаев, когда анализ может быть выполнен в течение срока годности препарата. Активность обнаруженной примеси приводят в процентах по отношению к активности основного радионуклида в препарате на определённую дату. Радионуклидные примеси, активность которых составляет не более 0,01 % от активности основного радионуклида в течение всего срока годности, в фармакопейных статьях не приводят, кроме особых случаев, но указание о пределе суммарной примеси в фармакопейной статье обязательно. В тех случаях, когда примесь не обнаружена, должен быть указан нижний предел обнаружения применённым методом анализа. Контроль препарата на содержание радионуклидных примесей не выполняют, если:
Определение радиохимической чистоты и радиохимических примесей Определение радиохимической чистоты требует разделения различных химических соединений, содержащих радионуклид, и расчёта процента активности, связанной с основной химической формой. Радиохимические примеси могут образовываться в результате:
Требование к радиохимической чистоте должно выполняться в течение всего периода хранения. Для определения радиохимической чистоты, в принципе, могут быть использованы различные методы физико-химического анализа: бумажная, тонкослойная, газовая, высокоэффективная жидкостная хроматография, электрофорез и др. Следует указывать меры предосторожности, связанные с использованием радиоактивности, и обеспечивающие радиационную безопасность выполнения определения. Наиболее часто используются тонкослойная и бумажная хроматография. В бумажной и тонкослойной хроматографии пробу, объём которой указан в фармакопейной статье, наносят на стартовую линию, как описывается в общих методах хроматографии. Важно предотвратить нанесение такого количества активности, которое обусловит потери при измерении за счёт совпадений, возникающих при измерении активности. Используют такое количество препарата, чтобы можно было получить статистически достоверные результаты измерения для тех примесей, активность которых составит не менее 0,5 % от нанесённого количества. Одновременно активность анализируемой пробы должна быть такой, чтобы поправка на просчёты, обусловленная мёртвым временем регистрирующей установки, не превышала 1-2 %. При измерении, в случае необходимости, в пробу может быть добавлен носитель. При этом массы разделяемых веществ не должны превышать допустимые для указанных методов. После разделения хроматограмму высушивают, и положение зон радиоактивности определяют авторадиографией или путём измерения активности по длине хроматограммы с помощью соответствующих коллимированных счётчиков, или путём разрезания полоски и измерения активности каждого участка полоски (соотношения измеренной активности определяют соотношения концентраций радиоактивных химических форм). Положение пятен и участков можно химически идентифицировать путём сравнения с соответствующими растворами такого же химического вещества (нерадиоактивного), используя соответствующий метод детектирования. Активность может быть измерена путём интегрирования с использованием сканеров или цифровых счетчиков. В показателе радиохимической чистоты приводятся нормативы содержания специфических примесей, включая изомеры. Для оценки эффективности радиофармацевтических препаратов промышленного производства используется такой показатель их качества, как физиологическое распределение в тканях организма, определяемое в тестах in vivo (на животных). Удельная активность Удельную активность обычно рассчитывают, исходя из объёмной активности и концентрации изучаемого химического соединения после подтверждения, что активность относится только к радионуклиду (радионуклидная чистота) и интересующим химическим формам (радиохимическая чистота). Удельная активность изменяется во времени. Поэтому величину удельной активности приводят с указанием даты и, если необходимо, времени. Удельную активность необходимо измерять в препаратах с добавленным носителем. Для некоторых радиофармацевтических препаратов без добавления носителя (например, лиганды рецепторов), важно указывать удельную радиоактивность. Фармакопейные статьи должны включать пределы удельной радиоактивности. Компоненты Для установления подлинности и количественного определения компонентов, входящих в состав радиофармацевтического препарата, можно использовать любые пригодные методы физико-химического анализа. Однако, принимая во внимание, требования радиационной безопасности, а также небольшое количество фасовок радиофармацевтических препаратов в серии, следует учитывать необходимость минимизации проб испытуемого препарата, как по объёму, так и по массе. Кроме того, предпочтительно должны быть выбраны методы экспресс-анализа с использованием дистанционно управляемого оборудования. Для выполнения анализов препарата при отсутствии отечественных реагентов и материалов допускается использование импортных реактивов и материалов соответствующей квалификации. В исключительных случаях из-за невозможности количественного определения какого-либо компонента современными методами в составе радиофармацевтических препаратов с учетом выше изложенных требований определение не проводят. Химические примесиОпределение примесей и установление их допустимых пределов проводят в соответствии с требованиями соответствующей ОФС. Допустимое содержание примесей в растворах радиофармацевтических препаратов строго нормировано, так как уровень концентрации радионуклида в препарате без добавления носителя составляет ~ 10-7 – 10-8 моль/л, и примеси могут конкурентно связываться с химическими веществами, входящими в состав препарата, что приводит к изменению его радиохимической чистоты и, соответственно, фармакокинетики. Поэтому для определения примесей следует использовать высокочувствительные методы физико-химического анализа, такие как атомно-эмиссионная и атомно-абсорбционная пламенная спектрометрия или спектрометрия индуктивно-связанной плазмы в сочетании с масс-спектроскопией. Обязательно следует проводить определение примесей свинца, железа, мышьяка и металлов, присутствующих в конструкционных материалах мишеней и/или радионуклидных генераторах, а также в исходных реагентах (нерадиоактивном сырье) в процессе разработки и валидации производственного процесса и осуществлять дополнительный контроль в случае изменения конструкционных материалов мишени, генераторного устройства и замены реагентов. Особое внимание необходимо уделять фармакологически активным примесям или примесям, даже в очень малых количествах влияющим на фармакодинамику (например, лиганды рецепторов). В случае необходимости следует определять стереоизомерную чистоту. По возможности, следует указывать подробную характеристику примесей. Общие пределы содержания могут быть установлены для неидентифицированных примесей. Пределы должны быть тщательно подобраны с учетом количества и токсичности, на основании токсичности исходных материалов, предшественников, возможных продуктов распада и конечного продукта. Стереоизомерная чистота При необходимости должна быть указана стереоизомерная чистота. Определение рН Определение рН раствора препарата или лиофилизата следует проводить в соответствии с ОФС «Ионометрия». ФИЗИОЛОГИЧЕСКОЕ (биологическое) РАСПРЕДЕЛЕНИЕ При необходимости для некоторых радиофармацевтических препаратов могут быть предписаны биологические испытания. Распределение активности, наблюдаемое в указанных органах, тканях и других частях тела у соответствующих видов животных (обычно крысы или мыши), должно реально отражать ожидаемое распределение у человека и, таким образом, подтвердить функциональную пригодность препарата. В фармакопейных статьях приводят вид испытания и требования к биологическому распределению радиофармацевтических препаратов. Биологическое распределение, соответствующее требованиям, обеспечит накопление радиоактивных соединений в интересующем биологическом органе человека и пределы его накопления по отношению к окружающим органам и системам. В общем случае испытание проводят следующим образом. Каждому из трех животных внутривенно (или другим указанным способом) вводят испытуемый радиофармацевтический препарат. При необходимости в фармакопейной статье указывают: вид животных, их пол, породу и вес и/или возраст. Исследуемая инъекция радиофармацевтического препарата соответствует клинической (по химическому составу). При необходимости радиофармацевтические препараты разбавляют в соответствии с инструкцией производителя. Для внутривенного введения обычно используют хвостовую вену. В отдельных случаях могут быть использованы другие вены, такие как бедренная, ярёмная или вена полового члена, или другие способы введения. Животных, у которых наблюдается выведение препаратов из сосудов в ткани (во время инъекции или обнаруживается после измерения активности тканей) выбраковывают из эксперимента. Сразу же после введения каждое животное помещают в отдельную клетку, которая позволяет проводить сбор экскрементов (не допускается загрязнения поверхности тела животного). В определённое время после инъекции животных забивают определённым способом и вскрывают. Измеряют активность выбранных органов и тканей соответствующим прибором, который описан в фармакопейной статье. Затем рассчитывают биологическое распределение, выражая в процентах накопление активности в каждом из выбранных органов и тканей. Для этого активность органа может быть отнесена к введённой активности, рассчитанной путем измерения эталона или содержимого шприца до и после инъекции. Для некоторых радиофармацевтических препаратов может быть более подходящим способ определения активности взвешенного образца выбранной ткани (активность/масса). Препарат соответствует требованиям испытаний, если распределение активности, по крайней мере, у двух из трёх животных соответствует установленным критериям. Стерильность Радиофармацевтический препарат для парентерального введения должны быть приготовлены с соблюдением мер предосторожности, чтобы исключить микробное загрязнение и обеспечить стерильность. Испытание на стерильность выполняют в соответствии с ОФС «Стерильность». Однако, из-за короткого периода полураспада радионуклидов, входящих в состав большинства радиофармацевтических препаратов, результат анализа на стерильность получают, как правило, после использования конкретной партии. В таких случаях в фармакопейных статьях приводят указание о том, что результат контроля стерильности может быть получен после использования препарата. Часто по нормативам радиационной безопасности (высокий уровень радиоактивности) для испытания на стерильность невозможно использовать радиофармацевтические препараты в количествах, указанных в ОФС «Стерильность». Кроме того, когда объём партии радиофармацевтических препаратов ограничен одним или несколькими образцами (например, терапевтические или ультра-короткоживущие препараты), то тест на стерильность оказывается невыполнимым. Если период полураспада очень короткий (например, ≤ 20 мин), введение препарата пациенту проводят в потоке с применением метода мембранной фильтрации и валидацией системы производства. Как правило, для радиофармацевтического препарата контроль соблюдения условий стерилизации должен гарантировать стерильность препарата, а испытание на стерильность предусматривает проверку каждой десятой партии препаратов, стерилизуемых автоклавированием, или в сухожаровом шкафу (при условии валидации процесса стерилизации). Для препаратов, стерилизованных фильтрованием и/или изготовленных в асептических условиях, следует проводить испытания стерильности каждой десятой партии при условии валидации асептических зон и контроля целостности стерилизующего фильтра при производстве каждой партии. При проведении испытаний на «стерильность», образцы должны храниться в надлежащих условиях, обеспечивающих достоверность полученных результатов. Бактериальные эндотоксины или пирогенностьИспытание на «Бактериальные эндотоксины» является более предпочтительным для радиофармацевтических препаратов из-за большей чувствительности и скорости проведения. Испытание проводят в соответствии с ОФС «Бактериальные эндотоксины» с соблюдением необходимых предосторожностей в целях ограничения облучения персонала, проводящего тест. В разделе «Бактериальные эндотоксины» фармакопейной статьи указывают предельное содержание бактериальных эндотоксинов в расчете на максимальную дозу препарата в миллилитрах с учётом способа его введения. Для препаратов, приготовляемых из лиофилизатов и растворов (элюатов), расчёт значений предельного содержания бактериальных эндотоксинов каждого из компонентов (лиофилизатов или растворов) проводят с учётом величины предельного содержания бактериальных эндотоксинов в готовой лекарственной форме: для препаратов, вводимых внутривенно, предельное содержание бактериальных эндотоксинов рассчитывают по формуле 175 ЕЭ/V, где V максимальная доза препарата в мл в конце срока годности (наибольшая по объему доза препарата с наименьшей объёмной активностью). Расчёты необходимо проводить с использованием данных фармакопейной статьи об изменении величины объёмной активности препарата в процессе хранения радиофармацевтических препаратов и данных инструкции по медицинскому применению о максимальной дозе, вводимой пациенту. Если точное определение максимально вводимого объёма не представляется возможным (так как для радиофармацевтического препарата показателем дозы является вводимая активность), целесообразно за V принимать максимальный объём, используемый для введения пациенту радиофармацевтического препарата, равный 10 мл. Полученное значение выражают в ЕЭ на мг сухого вещества, мл раствора или на флакон. Кроме расчётов должна быть проведена экспериментальная апробация выбранных величин в соответствии с требованиями статьи «Бактериальные эндотоксины», раздел «Мешающие факторы». Если природа радиофармацевтического препарата обуславливает ингибирование или активирование процесса гелеобразования (при определении бактериальных эндотоксинов) и невозможно ликвидировать мешающий фактор (факторы), проводят испытание на пирогенность в соответствии со статьей «Пирогенность». Для радиофармацевтических препаратов, пирогенность которых может быть обусловлена не только бактериальными эндотоксинами, но и природой испытуемого материала, проводят испытание на пирогенность. В разделе «Пирогенность» указывают, что препарат должен быть апирогенным. Количество вводимого препарата приводят в миллилитрах на 1 кг массы животного. Испытание радиофармацевтических препаратов, поставляемых в клинические учреждения в готовой для использования форме, на бактериальные эндотоксины или пирогенность предусматривает проверку каждой десятой партии препаратов. Срок годности Срок годности радиофармацевтических препаратов определяется совокупностью следующих факторов:
Срок годности каждого радиофармацевтического препарата приводят в соответствующей фармакопейной статье и устанавливают в соответствии с ОФС «Сроки годности лекарственных средств». Периодичность контроля радиофармацевтических препаратов в зависимости от их срока годности представлена в таблице 1. |
Похожие:
 | Инструкция по применению ксенона (29) и защищена Фармакопейная статья... Ректор Академик го дпо рамн л. К. Мошетова), кафедра анестезиологии и реаниматологии (зав каф проф. И. В. Молчанов) |  | Министерство здравоохранения российской федерации государственный... ... |
| Оригинал Translation Настоящая общая фармакопейная статья распространяется на жидкие лекарственные формы для приема внутрь | | Государственный стандарт качества лекарственного средства общая фармакопейная статья Ненулевые магнитные моменты имеют изотопы ядер элементов с нечетной атомной массой (1H, 13C, 15N, 31P, 19F и др.) |
| Государственный стандарт качества лекарственного средства общая фармакопейная статья Этот процесс реализуется перед вторым масс-анализатором, при помощи которого анализируют продукты распада (дочерние ионы) | | Государственный стандарт качества лекарственного средства общая фармакопейная статья Успешное выполнение многих фармакопейных испытаний и методик количественного и качественного анализа требуют регулирования или поддержания... |
| Государственный стандарт качества лекарственного средства общая фармакопейная статья Агар. Пористые пластины толщиной не более 20 мм или пленки толщиной не более 0,5 мм белого или светло-желтого цвета; допускается... | | Государственный стандарт качества лекарственных средств общая фармакопейная статья В зависимости от источника происхождения различают масла жирные растительного происхождения (растительные жирные масла) и масла жирные... |
| Государственный стандарт качества лекарственного средства фармакопейная статья Вакцина состоит из живых микобактерий вакцинного штамма бцж Mycobacterium bovis, cубштамм bcg-1 (Russia), лиофилизированных в 1,5... | | Фармакопейная статья Вакцину паротитную культуральную живую (лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения), представляющую собой препарат,... |
| Государственный стандарт качества лекарственного средства фармакопейная... Сыворотка против яда змеи гадюки лошадиная представляет собой иммуноглобулиновую фракцию сыворотки лошади, содержащую специфические... | | Общая редакция и вступительная статья кандидата психологических наук Г. В. Бурменской |
| Закон российской федерации о безопасности 2 Раздел I. Общие положения... Статья 14. Состав Совета безопасности Российской Федерации и порядок его формирования 5 | | Общая редакция и вступительная статья доктора политических наук С. Айвазовой ... |
| Реферат 5 2 Статья Статья «Градостроительный кодекс принят. Будет ли он способствовать расцвету российских городов?» 6 | | Как написать реферат Несколько не Клише: «Материалом для написания реферата послужили например: статья «…» на сайте …, книга «…» автора …, статья … в журнале …» |
