А
Б
мы дизрегуляции иммунного ответа при инфицировании макроорганизма вирусами семейства Flaviviridae и открывают новые перспективы изучения молекулярных и клеточных механизмов модификации продукции и рецепции цитокинов, а также трансдукции полученных от них сигналов активации при длительной персистенции вирусов с целью прогноза темпа прогрессирования хронической инфекции, а также для создания персонализированных профилактических и терапевтических средств поддержания защитных сил инфицированного организма.
ВЫВОДЫ
Механизмы развития хронического носительства вирусов семейства Flaviviridae (хронический вирусный гепатит, длительная антигенемия вируса клещевого энцефалита) сопряжены с типовым дисбалансом цитокинопосредованного взаимодействия иммунокомпетентных клеток крови.
Нарушения системы IL2 при длительной персистенции вирусов семейства Flaviviridae (хронический вирусный гепатит, длительная антигенемия вируса клещевого энцефалита) проявляются снижением индуцированной ФГА in vitro продукции цитокина, абсолютного и относительного количества CD25+лимфоцитов, что приводит к угнетению Th1-пути иммунного ответа.
Активация продукции и рецепции IL4 мононуклеарными лейкоцитами крови является одним из факторов, способствующих поляризации иммунного ответа в направлении Th2 при хроническом вирусном гепатите и длительной антигенемии вируса клещевого энцефалита.
Дисбаланс системы TNFα и его рецепторов, проявляющийся в снижении продукции мононуклеарными лейкоцитами крови цитокина и презентации комплиментарного ему мембраносвязанного рецептора при одновременном повышении продукции растворимых форм рецептора, является звеном патогенеза угнетения антигенспецифического иммунного ответа при длительной персистенции вирусов семейства Flaviviridae.
Иммуногенетическим фактором, обладающим протективным эффектом в отношении длительной персистенции вирусов гепатита С среди лиц европеоидной популяции, проживающих на территории Западной Сибири, являются генотип C/C промоторного региона C-592A гена IL10 и генотип Ile/Ile промоторного региона Ile-50Val гена IL4RA50; в отношении длительной антигенемии вируса клещевого энцефалита генотипы G/G промоторного региона G-308A гена TNFA и А/А промоторного региона A-1188C гена IL12p40, генотип Ile/Ile промоторного региона Ile-50Val гена IL4R.
Механизмы развития неэффективного противовирусного иммунного ответа при хроническом вирусном гепатите С ассоциированы с Т/G генотипом промоторного региона -330G гена IL2 и С/А генотипом – -592A гена IL10; клещевом энцефалите с C/C генотипом промоторного региона A-1188C гена IL12p40, Val/Ile генотипом промоторного региона Ile-50Val гена IL4R, Q/R генотипом промоторного региона Q-576R гена IL4R, C/С генотипом промоторного региона C-592A гена IL10.
Закономерности нарушения системы цитокинов при персистенции вируса клещевого энцефалита определяются активностью инфекционного процесса: в остром периоде заболевания возрастает продукция мононуклеарными лейкоцитами крови провоспалительных Th1-цитокинов (TNFα, IL2, IFNγ); длительная антигенемия вируса клещевого энцефалита характеризуется дисбалансом системы цитокинов, обусловливающим поляризацию иммунного ответа в направлении Th2.
Основными признаками дисбаланса системы цитокинов, отличающими длительную антигенемию вируса клещевого энцефалита, сопровождающуюся проявлениями нейроинфекции в виде цереброгенной астении, от бессимптомного носительства антигена вируса клещевого энцефалита, являются более выраженное увеличение продукции мононуклеарными лейкоцитами IL4, sTNFR, количества лимфоцитов, презентирующих рецепторы к IL4, IL10, снижение продукции TNFα, количества лимфоцитов, презентирующих рецепторы к TNFα и IL2. Пациенты с бессимптомным носительством антигена вируса клещевого энцефалита характеризуются сохранной функцией эффекторных клеток иммунной системы отвечать увеличением продукции IFNγ и презентации комплиментарных рецепторов в ответ на инфекцию.
Изменения системы цитокинов у больных хроническим вирусным гепатитом С различной степени активности (слабовыраженная и умеренная) носят однонаправленный характер, при этом являются более выраженными в отношении продукции IL4 и IL10 у больных хроническим вирусным гепатитом С умеренной степени активности.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
Патофизиология иммунных нарушений при хронических вирусных гепатитах / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, Т. Т. Радзивил, С.Л. Михеев, А.П. Мельникова // Материалы Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина», Москва, 22-24 апреля 2004 г. - Москва, 2004. - С. 154-157.
Иммунорегуляторные Th1- и Th2-цитокины при хронической инфекции, вызванной вирусами гепатитов В и С / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова, В.В. Белоконь, М.А. Антошина, Ю.В. Томсон, Е.С. Зверева, Н.В. Токарева, О.Б. Жукова, А.П. Мельникова // Материалы Второй международной конференции «Патофизиология и современная медицина», Москва, 22-24 апреля 2004 г. - Москва, 2004. - С. 86-87.
Хронические вирусные гепатиты - актуальная проблема медико-социального значения / О.Б. Жукова, А.П. Мельникова, Н.В. Рязанцева и др. // Сборник научных работ «Актуальные проблемы биологии, медицины и экологии». - Томск, 2004. -№2. - С. 347.
Молекулярно-генетические механизмы дисфункции лимфоцитов крови при хронической вирусной инфекции / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, О.Б. Жукова, А.П. Мельникова и др. // Всероссийская конференция «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, 8-10 июня 2004 г. - СПб., 2004. - С. 204-205.
Иммунофенотипические особенности лимфоцитов при длительной вирусной персистенции / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, А.П. Мельникова и др. // Сборник научных работ VI конгресса с международным участием «Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении», Турция, г. Анталия, 24-30 апреля 2004 г. – Паллиативная медицина и реабилитация. - 2004. - №2. - С. 29-30.
Молекулярно-генетические механизмы хронизации вирусной инфекции / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, О.Б. Жукова, И.О. Наследникова, А.П. Мельникова и др. // III российский конгресс по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология)», Москва, 9-12 ноября 2004 г. - Москва, 2004. - С. 142.
Закономерности изменений цитокинпродуцирующей способности лимфоцитов при хроническом вирусном гепатите / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, О.Б Жукова, А.П. Мельникова и др. // III российский конгресс по патофизиологии с международным участием «Дизрегуляционная патология органов и систем (экспериментальная и клиническая патофизиология)», Москва, 9-12 ноября 2004 г. - Москва, 2004. - С. 72.
Хронический вирусный гепатит С: продукция фактора некроза опухолей альфа и его растворимого рецептора мононуклеарными лейкоцитами / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, А.П. Зима и др. // Сибирский журнал гастроэнтерологии. - 2004. - №18 - С. 45-46.
Роль нарушений иммунофенотипического профиля лимфоцитов крови в формировании хронической антигенемии вируса клещевого энцефалита / О.Е. Чечина, О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, А.П. Зима и др. // Материалы Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные экологические и клинические аспекты», Новосибирск, 5-7 октября, 2004 г. - Новосибирск, 2004. - С. 86-87.
Молекулярные механизмы изменения продукции ФНО-α мононуклеарами крови при хроническом вирусном гепатите С / Н.В. Рязанцева, И.О. Наследникова, А.П. Зима и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - №2. - С. 191-195.
Изменение межклеточной кооперации мононуклеарных лейкоцитов в механизмах формирования персистентных вирусных инфекции / А.П. Зима, Ю.В. Миноченко, В.С. Козырева и др. // Материалы V1 Международного конгресса молодых ученых и специалистов «Науки о человеке», Томск, 20-21 мая 2005 г. - Томск, 2005. - С. 24.
Фактор некроза опухолей альфа при хронических вирусных гепатитах / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, А.П. Зима и др. // Материалы 6-й Всероссийской научно-практической конференции «Вирусные гепатиты - проблемы эпидемиологии, диагностики, лечения и профилактики», Москва, 25-26 мая 2005 г. - С. 297-298.
Механизмы межклеточной кооперации иммунокомпетентных клеток крови при хронической персистенции вируса клещевого энцефалита / Н.В. Рязанцева, А.П. Зима, В.В. Новицкий и др. // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием к 100-летию со дня рождения А.Г. Панова «Современное состояние проблемы нейроинфекций», г. Санкт-Петербург, 19-22 мая 2005 г. - Нейроиммунология. - 2005. - №2. - С. 17.
Зима А.П. Молекулярно-генетические механизмы реализации противовирусного иммунитета у пациентов с хроническими вирусными гепатитами / А.П. Зима, Н.В. Рязанцева, И.О. Наследникова // Материалы Международного конгресса «Иммунитет и болезни: от теории к терапии», г. Москва, 3-8 октября 2005 г. - Журнал Ассоциации Детских Аллергологов и Иммунологов России. - 2005. - Т.6, №5 (Приложение 1). - С. 197-198.
Изменение межклеточной кооперации мононуклеарных лейкоцитов в механизмах формирования персистентных вирусных инфекций / Н.В. Рязанцева, А.П. Зима, В.В. Новицкий и др. // Всероссийский научный симпозиум «Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет.», г. Новосибирск, 19-21 июля 2005г. - Цитокины и воспаление. - 2005. - Т.4, №2. - С. 97-98.
Роль изменения экспрессии цитокинов и их рецепторов мононуклеарными лейкоцитами в условиях формирования противовирусного иммунитета / А.П. Зима, Ю.В. Миноченко Н.В. Рязанцева и др. // Тезисы докладов V Сибирского физиологического съезда, г. Томск, 29 июня - 1 июля 2005 г. - Бюллетень сибирской медицины. - 2005. - Т.4, Приложение 1. - С. 95.
Роль нарушений продукции фактора некроза опухоли альфа мононуклеарами крови в механизмах модуляции апоптоза при гепатите С / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, Т.Т. Радзивил, Е.В. Белобородова, А.П. Зима и др. // Медицинская иммунология. - 2005. - № 4. - С. 417-420.
Хронический вирусный гепатит С: иммунорегуляторные цитокины и хронизация инфекции / И.О. Наследникова, Е.В. Белобородова, Н.В. Рязанцева, Э.И. Белобородова, В.В. Новицкий, Г.Э Черногорюк, В.В. Белоконь, М.А. Антошина, А.П. Зима // Клиническая медицина. - 2005. - № 9. - С. 40-44.
Полиморфизм промоторного участка генов G-308A TNFA, T-330G IL2, C590T IL4, C-703T IL5 и C-592A IL10 у больных вирусным гепатитом C / В.В. Авдошина, В.В. Коротченко, Е.В. Белобородова, И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.И. Коненков, А.П. Зима // Цитокины и воспаление. - 2005. - № 2. - С. 78.
Дизрегуляция клеточного звена иммунитета при хроническом вирусном гепатите / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, Е.В. Белобородова, В.В. Новицкий, Э.И. Белобородова, О.Б. Жукова, А.П. Зима и др. // Бюллетень СО РАМН. - 2005. - № 4. - С. 59-63.
Разработка технологии прогнозирования течения и исходов вирусных инфекций на основе идентификации молекулярных мишеней повреждения ключевых систем гомеостаза человека / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, А.П. Зима и др. // Материалы II Международной конференции «Молекулярная медицина и биобезопасность», г. Москва, 20-21 октября 2005 г. - Москва, 2005. - С.132-133.
Нарушения продукции цитокинов мононуклеарами периферической крови при персистенции вируса клещевого энцефалита / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, А.П. Зима и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - №12. - С. 57-62.
Иммунопатогенетические особенности клещевого энцефалита / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, А.П. Зима и др. // Вопросы вирусологии. - 2006. - №6. - С. 35-39.
Закономерности нарушений межклеточной кооперации иммунокомпетентных клеток при антигенемии вируса клещевого энцефалита / А.П. Зима, Р.Ф. Насырова, Н.Г. Жукова и др. // Всероссийская научно-практическая конференция «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в ХХI веке». Томск, 14-15 февраля 2006 г.- С. 48-49.
Направленность клеточной дифференцировки в условиях хронического носительства вируса клещевого энцефалита / Р.Ф. Насырова, Н.Г. Жукова, О.Б. Жукова, А.П. Зима и др. // Всероссийская научно-практическая конференция «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в ХХI веке». Томск, 14-15 февраля 2006 г.- С. 96-97.
Молекулярные основы противовирусной стратегии организма при клещевом энцефалите / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, О.Б. Жукова, А.П. Зима // Всероссийская научно-практическая конференция «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями в ХХI веке». Томск, 14-15 февраля 2006 г.- С. 50-51.
Молекулярные и клеточные основы патогенеза клещевого энцефалита / Насырова Р.Ф., Н.В. Рязанцева, Н.Г. Жукова, А.П. Зима и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т.5, Приложение 1. - С. 42-52.
Современные клинические проявления клещевого энцефалита в Томской области / Н.Г. Жукова, А.В. Лепехин, Лукашева Л.В., Р.Ф. Насырова, Н.В. Рязанцева, М.Р. Карпова, М.Н. Добкина, А.П. Зима // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т.5, Приложение 1. - С. 52-57.
Избранные вопросы состояния клеточных факторов резистентности при клещевых природно-очаговых микст-инфекциях / Н.П. Пирогова, М.Р. Карпова, В.В. Новицкий, А.П. Зима и др. // Бюллетень сибирской медицины. - 2006. - Т.5, Приложение 1. - С. 144-151.
Цитокины и противовирусный иммунитет / Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, В.В. Белоконь, А.П. Зима и др. // Успехи физиологических наук. - 2006. - № 4. - С. 1-11.
Молекулярно-клеточные основы патогенеза хронических вирусных гепатитов / О.Б. Жукова, Н.В. Рязанцева, А.П. Зима и др. // Российский медицинский форум с международным участием «Фундаментальная наука и практика» г. Москва, 18-20 октября 2006 г. - Москва, 2006. - С. 52.
Механизмы изменения продукции фактора некроза опухоли альфа при персистенции вируса клещевого энцефалита / А.П. Зима, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова и др. // Съезд неврологов Сибирского федерального округа, г. Ярославль, 30-31 мая 2006 г. - Ярославль, 2006. - С. 108-109.
TNF-mediated apoptosis of peripheral blood lymphocytes in chronic hepatitis C / O.B. Zhukova, N.V. Ryazantseva, V.V. Novitskiy, A.P. Zima et al. // 4th Conference Cytokines and Inflammation. – USA, California, January 30-31, 2006. - Р. 236.
Распределение аллелей полиморфных участков промоторов генов интерлейкина-4 С-590Т IL-4 и генов рецепторов к нему IL-4RA Q-576R и 4RA Ile-50Val среди больных вирусным гепатитом С / В.В. Авдошина, В.И. Коненков, В.В. Дортман, Е.В. Белобородова, И.О. Наследникова, А.П. Зима и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2007 - №1. - С. 43-46.
Дисбаланс иммунорегуляторных Th1- и Th2-цитокинов при персистентных вирусных инфекциях / И.О. Наследникова, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, С.Б. Ткаченко, А.П. Зима // Медицинская иммунология. - 2007. - № 1. - С. 53-60.
Молекулярно-генетические механизмы формирования вирусной персистенции / Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова, И.О. Наследникова, А.П. Зима и др. // Материалы 15 Российско-Японского Симпозиума медицинского обмена «Москва-2007» Пути развития и перспективы. - г. Благовещенск, 2007 г. - С. 236.
Аллельный полиморфизм генов ИЛ-4 и ИЛ-10 как один из возможных механизмов, способствующих хронизации вирусных гепатитов / Н.В. Рязанцева И.О. Наследникова, В.И. Коненков, В.В. Новицкий, С.Б. Ткаченко, А.П. Зима и др. // Иммунология. - 2007. - Том 28, №2. - С. 68-72.
Роль генетически детерминированной продукции иммунорегуляторных цитокинов в иммунопатогенезе хронических вирусных гепатитов / И.О. Наследникова, В.И. Коненков, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий, С.Б. Ткаченко, А.П. Зима и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2007. - Т. 143, № 6. - С. 648-654.
Хронический вирусный гепатит: генетически детерминированная продукция иммунорегуляторных цитокинов и хроническая инфекция / И.О. Наследникова, А.П. Зима, Е.В. Белобородова // Тезисы II Российско-Германской конференции Форума Коха-Мечникова Туберкулез, СПИД, вирусные гепатиты, проблемы безопасности крови и менеджмент в здравоохранении, Томск, 9-12 сентября 2007 г. - С. 164.
Молекулярные основы дизрегуляции системы цитокинов при клещевом энцефалите / Н.В. Рязанцева, А.П. Зима, В.В. Новицкий и др. // Всероссийская научная конференция «Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита (К 70-летию открытия вируса клещевого энцефалита)», Москва, 15-16 ноября 2007 г. - С. 106-107.
Система фактора некроза опухолей альфа и его рецепторов в иммунопатогенезе персистентных вирусных инфекций / А.П. Зима, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий и др. // Иммунология. - 2007. - Том 28, №6. - С. 357-361.
Механизмы дизрегуляции системы цитокинов при клещевом энцефалите / А.П. Зима, Н.В. Рязанцева, О.Б. Жукова и др. // Омский научный вестник. - 2007. - №3, Прил. 2. - С. 124-125.
Молекулярные основы персонализированной терапии социально-значимых инфекционных заболеваний и прогнозирование исхода взаимодействия инфектогена и иммунной системы макроорганизма / В.В. Новицкий, Н.В. Рязанцева, О.И. Уразова, И.О. Наследникова, О.В. Воронкова, А.П. Зима и др. // Сборник работ по результатам выполнения мероприятий за 2007 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы» – Москва, 2007. - С. 50-51.
Дисбаланс продукции и рецепции IL2 и IL4 при длительной антигенемии вируса клещевого энцефалита / А.П. Зима, Н.В. Рязанцева, В.В. Новицкий и др. // Медицинская иммунология. - 2008. - № 4-5. - С. 389-396.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота
ИФА – иммуноферментный анализ
TBE – клещевой энцефалит
ПЦР – полимеразная цепная реакция
РНК – рибонуклеиновая кислота
ФГА – фитогемагглютинин
CD – кластер дифференцировки
HCV – вирус гепатита С
IFN – интерферон
Ig – иммуноглобулин
IL – интерлейкин
JAK – киназы семейства Janus
МНС – главный комплекс гистосовместимости
NF-kB – транскрипционный ядерный фактор kB
NS – неструктурный белок
Th – Т-хелпер
TNF – фактор некроза опухоли
Tregs – T-регуляторные лимфоциты
|
