Васильев
Алексей Владимирович
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ СИНДРОМА ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА ПРИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ У ЖЕНЩИН
Общая характеристика работы
Актуальность темы. Одной из актуальных проблем инфектологии до настоящего времени остается проблема вирусных гепатитов (В.М. Жданов, 1986; Ш. Шерлок, 1999, К.-П. Майер, 1999). Данная патология важна не только в связи с сохраняющейся эпидемичностью вирусных гепатитов А и Е (М.И. Михайлов, 1998; В.П. Филонов, 2002), широкой распространенностью гепатитов В и С (А.А. Ключарева, 1999; И.В. Шахгильдян, 1999), особой ролью вирусного гепатита D (С.В. Жаворонок, 1998) но, что особенно важно - гигантскими социальными затратами, определяемыми этими заболеваниями (М.В. Авксентьева, 2000; Ю.Л. Шевченко, 2000). Именно актуальность вирусных гепатитов определила формирование нового раздела медицины - гепатологии (В.М. Цыркунов, 1994, 2000, В.Т. Ивашкин, 2001).
Особое внимание в современной гепатологии уделяется синдрому внутрипеченочного холестаза не только как одному из ведущих синдромов в патогенезе вирусных гепатитов, но и важному проявлению поражения печени. Описана самостоятельная патология, в которой синдром холестаза (СХ) является основополагающим, хотя развитие его имеет под собой различные этио-патогенетические основы: первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, болезнь Байлера и др. (С.Д. Подымова, 1998; E.Kuntz, H-D. Kuntz., 2001). В ряде случаев в симптоматике вирусных гепатитов наблюдаются явления холестаза, приводящие к сложностям диагностического и терапевтического характера (С.Н. Соринсон, 1987; О.А. Дунаевский, 1993; Ш. Шерлок 1999). Патогенетические основы этого проявления остаются до конца неясными, что связано, вероятнее всего, с полиэтиологичностью СХ (А.Ф. Блюгер, 1975; С.Д. Подымова, 1993; Ш. Шерлок, Дж. Дули, 1999). Несмотря на пристальное внимание, СХ остается малоизученным, как в условиях клинического наблюдения, так и при экспериментальном моделировании (П.Я. Григорьев, 1999; М.И. Бушма, 2000).
Высокая частота развития внутрипеченочного холестаза при вирусных гепатитах у женщин определяет актуальность поиска возможных факторов провоцирующих развитие СХ у данной категории больных (А.Ф. Блюгер, 1988; А.С. Логинов, 1998; В.М. Цыркунов, 2000). Наиболее привлекательной идеей, в этом плане, является поиск причин неблагоприятного течения вирусных гепатитов у женщин детородного возраста с учетом циклического колебания эстрогенов и прогестинов (А.Ф. Блюгер, 1975; А.С. Ванесян, 1990). В то же время литературные данные о влиянии женских половых гормонов на развитие СХ неоднозначны, а зачастую и противоречивы (Х.Х. Мансуров, 1981; А.С.Логинов, 1998; A. Francavilla, 1985; Van Thiel D.H., 1987).
Трудности в лечении холестатических форм вирусных гепатитов определяют необходимость поиска критериев, позволяющих прогнозировать развитие СХ у женщин с целью последующего проведения превентивной терапии, предупреждающей развитие прогредиентного течения СХ у данной категории больных.
Связь работы с научными программами, темами. Исследование проведено в соответствии с планом НИР Гродненского государственного медицинского университета и республиканского гепатологического центра по теме: "Совершенствование диагностики и лечения вирусных и алкогольных поражений печени", номер государственной регистрации 19983057 от 07.09.1998г (ЦГР НИОКР).
Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение причин развития внутрипеченочного СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста и разработка упреждающей СХ схемы патогенетической терапии.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
Изучить частоту развития СХ, значение биохимических и иммунологических показателей для прогноза СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста с учетом фаз овариального цикла.
Оценить значение стероидных производных для прогноза СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста с учетом стадии болезни и фазы овариального цикла.
Определить роль желчных кислот в нарушении систем гидроксилирования и глюкокуроконъюгации в печени и обосновать применение новых антихолестатических средств в эксперименте.
Разработать алгоритм прогнозирования СХ и схему превентивной патогенетической терапии СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста.
Объект и предмет исследования. Объектом исследования были 130 больных ОВГ женщин репродуктивного возраста. Контрольную группу составили 17 здоровых женщин с устойчивым овариальным циклом. В эксперименте объектом были лабораторные крысы (самцы) линии «Vistar», массой 200 – 240 г.
Предмет исследования – клинико-биохимические показатели у женщин репродуктивного возраста больных ОВГ, как потенциальные ранние признаки развития клинически выраженного СХ при ОВГ. В экспериментальной части исследования предметом изучения были активность биохимических показателей микросомального окисления, а также глюкуро- и глутатионконъюгирующей функции печени на модели экспериментального холестатического поражения печени дезоксихолатом (ДОХ) и при его фармакологической коррекции.
Гипотеза. Частота развития СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста зависит от циклического колебания уровня эстрадиола и сроков манифестации острой фазы гепатита. Наиболее вероятным периодом развития СХ является совпадение манифестации острой фазы гепатита со 2 неделей лютеиновой фазы овариального цикла.
Методология и методы проведенного исследования. В настоящей работе использован комплексный подход, позволяющий оценить влияние гормонального статуса (различных фаз овариального цикла), ряда клинических, биохимических и иммунологических показателей на течение вирусного гепатита. В экспериментальной части работы проведено моделирование холестатического поражения печени и обоснование применения новых антихолестатических средств в лечении и профилактике СХ у женщин репродуктивного возраста при ОВГ.
Научная новизна и значимость полученных результатов. Впервые:
Получены новые сведения о влиянии овариального цикла на течение ОВГ, раскрывающие механизмы формирования СХ у женщин при ОВГ.
Проведено исследование стероидных гормонов при ОВГ у женщин в различные фазы овариального цикла с учетом сроков манифестации болезни.
Изучены особенности течения ОВГ у женщин в зависимости от фазы овариального цикла.
Доказано, что частота развития СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста зависит от циклического колебания уровня эстрадиола и сроков манифестации острой фазы гепатита.
Доказана роль желчных кислот в развитии холестатического поражения печени в нарушении гидроксилирующей, глюкороконъюгирующей функций гепатоцитов в эксперименте.
Обосновано применение производных никотиновой кислоты (никетамида) в устранении холестатического поражения печени в эксперименте и клинике.
Разработана методика прогнозирования и обоснована рациональная схема превентивной патогенетической терапии СХ у женщин при ОВГ.
практическая значимость работы и полученных результатов.
Использование результатов исследования позволило определить диагностическую ценность ряда клинико-лабораторных тестов для оценки и прогнозирования СХ при ОВГ у женщин. Детализация сведений о сроках манифестации острой фазы болезни в определенные фазы овариального цикла явились основой для разработки алгоритма прогноза и обоснования сроков проведения превентивной терапии СХ. Мониторинг показателей стероидных производных, в частности эстрадиола и прогестерона, имеет важное практическое значение для оценки выраженности СХ и прогноза его развития. Экспериментально обоснованная и клинически реализованная схема превентивной терапии СХ никетамидом позволила осуществить его профилактику, снизить вероятность неблагоприятного течения ОВГ и сократить сроки пребывания больных в стационаре. Практическая ценность заключается в том, что использование предложенного метода прогнозирования и профилактики СХ осуществляется без проведения дополнительных дорогостоящих лабораторных исследований. Проведение общеклинического исследования, включая сбор данных гинекологического анамнеза, использование общедоступных методик лабораторной диагностики, позволяют прогнозировать СХ при ОВГ на догоспитальном и раннем госпитальном этапах специалистами различного профиля.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Частота формирования СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста зависит от фазы овариального цикла и сроков манифестации острой фазы гепатита. Показатели ЩФ и протеинограммы могут быть предикторами СХ, в отличие от тестов клеточного звена иммунитета и специфического иммуногенеза.
Циклические колебания уровня эстрадиола и прогестерона при ОВГ у женщин определяют преимущественный вариант развития гепатита (преобладание цитолиза или холестаза).
Введение животным ДОХ приводит к нарушениям в системах гидроксилирования и глюкуроконъюгации в печени, устранение которых достигается применением никетамида.
Применение разработанного алгоритма прогноза СХ при ОВГ у женщин репродуктивного возраста позволяет своевременно провести превентивную антихолестатическую терапию никетамидом.
Личный вклад соискателя. Автором диссертации проведено клиническое обследование всех больных, участвовавших в исследовании (включая сбор анамнеза, проведение клинического обследования и динамического наблюдения в течение болезни), обоснование и составление рациональных схем лечения, забор материала для лабораторного исследования и статистическая обработка полученных данных. В экспериментальной части работы: клиническое обоснование применения профилактических противохолестатических препаратов использованных в эксперименте, непосредственное введение животным препаратов; статистическая обработка данных.
Апробация результатов диссертации. Основные положения и результаты исследования доложены и обсуждены на V Съезде инфекционистов РБ (2003), на I, II, IV, V Международных симпозиумах гепатологов Республики Беларусь (Гродно, 1994, 1996, 2000, 2002); республиканской научно-практической конференции инфекционистов и эпидемиологов (Гомель, 2000); на Международном Фальк-симпозиуме (Санкт-Петербург, 1996); на II конгрессе Польской ассоциации гепатологов (Щецин, 1998); на заседаниях кафедр инфекционных болезней ГрГМУ (Гродно, 2002, 2003) и Поморской медицинской академии (Щетин, 1998).
Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 22 печатные работы, из них: статей - в научных журналах - 5, сборниках трудов и материалах международных конференций - 4; тезисов докладов - 12, из них в дальнем зарубежье - 2; 1 - методические рекомендации МЗ РБ. Общее количество страниц опубликованных материалов - 73.
Структура и объём диссертации. Диссертация написана на русском языке и состоит из введения, общей характеристики работы, 5 глав, содержащих собственные данные, заключения, выводов, списка использованных источников литературы, приложения. Полный объём диссертации составляет 117 страниц машинописного текста, в котором содержится 47 таблиц и 9 рисунков. Библиография включает 257 наименований работ (116 отечественных и 141 зарубежных авторов), занимающих 17 страниц.
|
