Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции 14. 00. 16 патологическая физиология 03. 00. 25 гистология, цитология, клеточная биология

На правах рукописи Зима Анастасия Павловна Система цитокинов и их рецепторов при хронических вирусных инфекциях: молекулярные механизмы дизрегуляции 14.00.16 – патологическая физиология 03.00.25 – гистология, цитология, клеточная биология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск – 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Научные консультанты: доктор медицинских наук, Рязанцева профессор Наталья Владимировна доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, Новицкий Заслуженный деятель науки РФ Вячеслав Викторович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, Степовая профессор Елена Алексеевна доктор медицинских наук, Дыгай профессор, академик РАМН Александр Михайлович доктор медицинских наук, Шкурупий профессор, академик РАМН Вячеслав Алексеевич Ведущая организация: Государственное учреждение научно-исследовательский институт вирусологии имени Д.И. Ивановского Российской академии медицинских наук (г. Москва) Защита состоится «___» __________2009 г. в ______часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.01 при Сибирском государственном медицинском университете (643050, г. Томск, ул. Московский тракт, 2) С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке Сибирского государственного медицинского университета Автореферат разослан «___» __________ 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета Суханова Г.А. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность исследования. Проблема персистентных вирусных инфекций приобретает все большую актуальность в современной медико-биологической науке и практическом здравоохранении в связи с возросшей заболеваемостью, их широким распространением среди трудоспособного населения, недостаточной эффективностью современных методов профилактики. Особо следует подчеркнуть трудность прогнозирования характера течения заболевания, выявления предрасположенности/резистентности к развитию хронических форм инфекции, отсутствие молекулярных технологий предупреждения развития осложнений: дегенеративных, фибротических и опухолевых процессов. Актуальным аспектом практической медицины остается недостаточная эффективность противовирусной терапии, а также отсутствие четких предикторов эффективности проведения дорогостоящих лечебных мероприятий применительно к конкретному пациенту. Принципиально важно, что растет число вялотекущих, стертых и бессимптомных форм вирусных инфекций [Воробьев А.А. и соавт., 2000; Покровский В.И. и соавт., 2000; Шевченко Ю.Л., 2000; Пименов Е.В. и соавт., 2003; Ивашкин В.Т., 2004; Hoffman H.R., 2006; Львов Д.К., Злобин В.И., 2007; Kneisson V.M. et al., 2007]. Эволюция инфекционной патологии ставит перед медициной новые задачи, обусловливая необходимость расширения и углубления фундаментальных исследований процессов в системе патоген-хозяин. Представления о патогенезе инфекционных заболеваний человека весьма динамичны. В настоящее время многие вопросы, касающиеся молекулярной патофизиологии инфекций, вызванных вирусами семейства Flaviviridae, остаются открытыми. В частности, до конца не установлены факторы, определяющие разные исходы болезни: от полной элиминации инфекта и бессимптомного носительства до трансформации в прогредиентную хроническую форму с формированием осложнений (цирроз печени, гепатоцеллюлярная карцинома в случае вирусного гепатита С, парезы, параличи и аутоиммунные процессы при клещевом энцефалите). Это обосновывает необходимость проведения фундаментальных исследований, направленных на идентификацию общих и специфических для конкретной нозологии молекулярно-генетических факторов, определяющих ключевые фенотипические характеристики заболевания – от исхода взаимодействия патогена и организма человека до риска развития тяжелых форм заболевания и его осложнений, вероятности адекватного ответа на лекарственную терапию. На современном этапе медицинских знаний нет сомнений в том, что форма течения инфекционного процесса определяется сложным комплексом взаимодействия патогена и организма человека. Известно, что особенности формирования и течения хронической инфекции обусловлены, с одной стороны, гетерогенностью самого патогена (вирулентность, контагиозность, лекарственная устойчивость), а, с другой, – определяются состоянием иммунной системы организма, от адекватности функционирования которой зависят характер течения и исход заболевания [Richardson M.M., 2006; Holden A.F. et al., 2007]. Факт формирования расстройств иммунного реагирования при развитии вирусных инфекций установлен давно. Известно, что возбудители инфекционных заболеваний обладают иммуномодулирующей активностью, вызывая иммунодефицитные состояния, степень выраженности которых связана непосредственно с характером и тяжестью инфекционного процесса и зависит от преморбидного фона пациента [Долгих В.Т., 2000; Павлович С.А., 2001; Субботин А.В. и соавт., 2002; Чуйкова К.И., 2002; Ивашкин В.Т. и соавт., 2004; Серов В.В. и соавт., 2004; Рязанцева Н.В. и соавт., 2006]. Особо следует акцентировать внимание на том, что флавивирусы, в том числе вирус гепатита С (hepatitis C virus – HCV) и вирус клещевого энцефалита (tick-borne encephalitis virus – TBEV), способны размножаться в эффекторных клетках иммунной системы, реализуя тем самым механизмы «ускользания» от иммунного надзора [Букринская А.Г., 1986; Погодина В.В. и соавт., 1986; Серов В.В., Мухин Н.А., 2000; Ивашкин В.Т. и соавт., 2001; Пименов Е.В. и соавт., 2003]. Особую роль в дизрегуляции функционирования иммунной системы при развитии инфекционного процесса играют нарушения межклеточной сигнализации. Известно, что в становлении и стабилизации контактов между взаимодействующими в ходе реализации противоинфекционной защиты клетками макроорганизма важное значение принадлежит биологической мультисистеме – цитокин-рецепторной сети [Ярилин А.А., 1999; Фрейдлин И.С. и соавт., 2001; Хаитов Р.М., 2001; Симбирцев А.С., 2004]. В современной мировой литературе существуют данные, свидетельствующие о том, что возбудители могут использовать разные молекулярные механизмы, опосредующие изменение роли системы цитокинов в межклеточной кооперации иммуноцитов. В основе этого могут лежать как непосредственное воздействие патогенов на продукцию цитокинов мононуклеарными лейкоцитами и рецепторный аппарат лимфоцитов, так и опосредованное их влияние путем супрессии внутриклеточных сигналов активации, механизмов сигнальной трансдукции и транскрипции [Ивашкин В.Т. и соавт., 2000; Кетлинский С.А., 2002; Царегородцева Т.М., Серова Т.И., 2003; Gomez I. et al., 2004; Nelson B.H., 2004; Best S.M. et al., 2005; Smith P.L. et al., 2005; Boettler T. et al., 2005; Bolacchi F. et al., 2006; Werme K. et al., 2008]. Высказывается предположение о генетически детерминированных нарушениях коммуникативных рецепторзависимых взаимодействий эффекторных клеток, а, следовательно, формирования иммунного ответа и элиминации инфекта. Установлено, что гены цитокинов и их рецепторов в популяции человека характеризуются аллельным полиморфизмом и наличием изоформ, что определяет их способность модулировать направление иммунного ответа и лежит в основе предрасположенности к саморазрешающейся инфекции или развитию хронического инфекционного процесса [Al Sharif F. et al., 1999; Рахманова А.Г. и соавт., 1999; Цой Р.М., 2001; Сенников С.В. и соавт., 2002; Ракова И.Г., Коненков В.И., 2004; Бархаш А.В. и соавт., 2005; Richardson et al., 2005; Коненков В.И. и соавт., 2006; Фрейдин М.Б. и соавт., 2006; Авдошина В.В. и соавт., 2007; Коненков В.И. и соавт., 2007; Chen T.Y. et al., 2007; Hennig B.J. et al., 2007; Lund R.J. et al., 2007; Persico M. et al., 2007; Hegazy D. et al., 2008]. Изучение механизмов, определяющих связь генотипа или аллельного варианта и клинических особенностей инфекционных заболеваний, является одним из приоритетных направлений молекулярной медицины. Многие вопросы, касающиеся молекулярно-генетических основ предрасположенности и резистентности организма к инфекции, являются дискутабельными. Накопленные в обозначенной тематике факты, однако, зачастую носят сугубо феноменологический характер. В связи с этим представляется весьма актуальным оценить ассоциированность предрасположенности/резистентности организма человека к персистентному течению флавивирусных инфекций с рядом аллельных вариантов генов иммуноцитокинов и их рецепторов. Анализ распространенности различных аллелей генов интерлейкинов и их рецепторов среди пациентов с хронической персистенцией вирусов семейства Flaviviridae позволит установить общие факторы, определяющие связь между индивидуальным молекулярно-генетическим профилем системы межклеточной кооперации и характером течения инфекционного процесса. В то же время логично предположить существование совокупности специфических молекулярно-генетических маркеров для каждого конкретного заболевания. Полученные в указанном аспекте фундаментальные знания не только дополнят существующие на сегодняшний день представления о механизмах генетически детерминированной предрасположенности и резистентности организма человека к хроническому течению Flaviviridae-инфекции, но и могут послужить основанием для разработки иммуногенетических подходов для ранней диагностики, прогноза, лечения и профилактики заболеваний.

Похожие:

	Программа вступительного экзамена «Клеточная биология, цитология, гистология» Экзамен проходит по традиционной форме, в соответствии с содержанием курса гистологии и клеточной биологии		Структурно-функциональная организация хромосом описторхид 03. 03.... ...
	Программа вступительного экзамена по специальности «Клеточная биология, цитология, гистология» Программа вступительных испытаний при приеме на обучение по программам подготовки научно-педагогических кадров в аспирантуре сформирована...		Рабочая программа дисциплины опубликована на сайте ТюмГУ: Цитология... «Биология», профили ботаника, зоология, физиология, генетика, биоэкология; форма обучения – очная
	Учебной дисциплины «гистология, эмбриология, цитология» Специальность... Дисциплина «Гистология, эмбриология, цитология», относится к циклу математических, естественнонаучных дисциплин. Основные знания,...		Рабочая программа учебной дисциплины Гистология, эмбриология, цитология-гистология... Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования
	Патологическая физиология Как медико-биологическая дисциплина «Патологическая физиология» требует системных естественно-научных знаний, на основе среднего...		Патологическая физиология Как медико-биологическая дисциплина «Патологическая физиология» требует системных естественно-научных знаний, на основе среднего...
	Рабочая программа учебной дисциплины единство и разнообразие клеточных... Изучение данной дисциплины базируется на знании дисциплин профессионального блока «Ботаника», «Методы биологического эксперимента»,...		Рабочая программа дисциплины «патологическая физиология» Минобрнауки РФ от 16. 03. 2011 г. №1365; паспорта специальности научных работников 14. 03. 03. «патологическая физиология», учебного...
	Методические указания для самостоятельной работы по дисциплине «патологическая физиология» Цель методических указаний – повышение теоретической подготовки студентов по дисциплине «Патологическая физиология» за счет активизации...		Осложнения беременности при острых респираторных вирусных инфекциях... О душе. Но все, чтобы ни представлялось необходимым исследовать, мы будем обсуждать, насколько способны, с помощью ума и доказательства,...
	Учебно-методический комплекс дисциплины сд. Дс. Ф. 4 Гистология сд... ...		Рабочая программа составлена в соответствии с требованиями фгос во... Изучение данной дисциплины базируется на знании дисциплин профессионального блока «Ботаника», «Методы биологического эксперимента»,...
	Гистология, эмбриология, цитология гистология полости рта Дать знания по цитологии, эмбриологии, общей и частной гистологии и умения их практического использования, необходимые для успешного...		Медико-экономическая оценка моделей лечения хронических вирусных... Медико-экономическая оценка моделей лечения хронических вирусных гепатитов (на примере Самарской области)1