Оценка структуры атеросклеротических бляшек коронарных артерий у больных хронической ишемической болезнью сердца по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования со спектральным анализом радиочастотных данных
Скачать 0.9 Mb.
|
1.4. Осложнения при проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования. В большинстве исследований применение ВСУЗИ существенно не увеличивало риск диагностического или лечебного вмешательства. В исследовании Hausmann и соавт. , было выполнено более 2000 ВСУЗИ, при этом частота транзиторного спазма коронарной артерии во время исследования составила 2,9%, у 0,4% больных имели место тяжелые осложнения (острая окклюзия артерии, диссекция или тромботическая эмболизация). Частота осложнений была выше у больных с ОКС (2,1% против 0,4% у больных со стабильной ИБС), а также при проведении ВСУЗИ во время эндоваскулярных вмешательств (1,9%) по сравнению с диагностическими исследованиями (0,6%) [Hausmann D. et al., 1995]. В другом многоцентровом исследовании было проведено 718 ВСУЗИ, общая частота осложнений, связанных с исследованием, составила 1,1%, при этом неблагоприятных клинических последствий в дальнейшем не отмечалось [Batkoff B. et al., 1996]. Анализ результатов 7085 ВСУЗИ, проведенных в 51 центре, выявил, что вазоспазм имел место у 3% пациентов. Главные осложнения (диссекция, тромбоз, фибрилляция желудочков и рефрактерный спазм артерии) наблюдались в 10 (0,14%) случаях [Gorge G., 1996]. Проспективное исследование с контрольной КАГ через 12–24 месяца у 525 больных с коронарным атеросклерозом показало, что частота возникновения новых стенозов при первичной КАГ составила 3,6% в артериях, в которых проводилось ВСУЗИ, против 3,9% в артериях, где таковое не выполнялось (p = 0,84). При анализе общей частоты прогрессирования коронарного атеросклероза (новые стенозы и прогрессирование прежних) существенной разницы также не было выявлено: 11,6% в артериях с использованием ВСУЗИ и 9,8% в артериях без ВСУЗИ [Guédès A. et al., 2005]. Таким образом, проведение ВСУЗИ коронарных артерий сопровождалось низкой частотой осложнений во время исследования и отсутствием прогрессирования атеросклероза в отдаленные сроки. 1.5 Нормальное строение артериальной стенки и измерения, проводимые при внутрисосудистом ультразвуковом исследовании В норме стенка коронарной артерии при УЗ-визуализации имеет трехслойную структуру, соответствующую анатомическим оболочкам: интиме, медии и адвентиции. Внутренний слой представлен эхопозитивной интимой, средний — эхонегативной медией, внешний слой — высокоэхогенной адвентицией (рис. 1).  Рисунок 1. Нормальное строение коронарной артерии [Ligthart J., 2006]. Обозначения: 1. Адвентиция, дает яркие эхосигналы, состоит из эластиновых и коллагеновых волокон, сливается с периадвентициальной тканью и имеет толщину в 300-500 нм; 2. Медия, дает гипоэхогенный сигнал, состоит из гладкомышечной ткани, четко дифференцируется от интимы и адвентиции, имеет толщину 125 нм до 350 нм (средняя равна 200 нм); 3. Интима, дает равномерный сигнал высокой плотности, толщина интимы увеличивается с возрастом, к 40 годам составляет 250 нм; 4. просвет артерии, заполненный кровью; 5. Артефакты, обусловленные множественными осцилляциями на поверхности датчика; 6. Ультразвуковой катетер («мертвая зона»). Толщина интимы в норме составляет 0,25–0,50 мм. Площадь просвета артерии (ППА) рассчитывается после ручной обводки границы интимы и просвета сосуда. Минимальный и максимальный диаметры просвета представляют собой наиболее короткий и длинный отрезки, проведенные через центральную точку просвета артерии. Внешняя граница адвентиции часто не визуализируется, в связи с этим собственная площадь поперечного сечения артерии (СПА) определяется по границе медиа—адвентиция, а точнее, по наружной эластической мембране (рис. 2). Площадь поперечного сечения АСБ определяется как разность между СПА и ППА. Поскольку площадь бляшки включает в себя часть площади, занимаемую медией, ее еще называют «площадь бляшки плюс медиа». Площадь бляшки, разделенная на СПА по наружной эластической мембране, представляет собой степень стеноза артерии по площади поперечного сечения (или площадь бляшки). Этот показатель отличается от аналогичного ангиографического показателя тем, что процент от просвета артерии, занимаемый бляшкой, рассчитывается по одному поперечному сечению без измерений в референсном сегменте артерии. При проведении ВСУЗИ в качестве референсного участка выбирается область с наибольшим внутренним просветом в пределах одного сегмента артерии (не далее чем 10 мм проксимальнее стеноза и в отсутствии крупных ветвей второго порядка). В проксимальном референсном участке определяется собственная площадь артерии (Реф СПА). Индекс ремоделирования (ИР) рассчитывается по формуле: СПА/Реф СПА. Значение ИР ≤ 0,95 принимается как отрицательное ремоделирование, ИР ≥ 1,05 — как положительное ремоделирование. Промежуточные значения расцениваются как отсутствие ремоделирования [Mintz G.S. et al., 2001; Di Mario C. et al., 1998]. 1.6 Оценка гемодинамической значимости «пограничных» стенозов коронарных артерий при помощи ВСУЗИ «Пограничные» стенозы являются наиболее часто встречаемым типом поражения коронарного русла. Согласно руководству по коронарной ангиографии и эндоваскулярным вмешательствам американских ассоциаций AHA/ACC/SCAI, к «пограничным» относят поражения со степенью сужения 30–70% по диаметру просвета по данным КАГ [Smith S.C. Jr. et al., 2006]. Принятие решения о необходимости проведения эндоваскулярного лечения этих стенозов бывает непростым и осложняется тем, что пациенты часто не имеют типичной клинической картины стенокардии, либо сомнительные результаты тестов на выявление преходящей ишемии миокарда. Перекрытие проекций артерий друг другом, их извитость, эксцентрические поражения, устьевая локализация стенозов, выраженный кальциноз — все это может создавать дополнительные трудности при оценке результатов традиционной КАГ. В этих ситуациях ВСУЗИ является дополнительным методом визуализации, позволяющим проводить точные измерения как просвета артерии, так и АСБ, а также оценивать степень сужения артерии. Проведение ВСУЗИ у больных с ангиографически «пограничными» стенозами относят к показаниям класса 2А (уровень доказательности С): для «исследования потенциально гемодинамически значимого стеноза, который расположен в участке коронарной артерии с затрудненной ангиографической оценкой» [Smith S.C. Jr. et al., 2006]. Было доказано, что минимальная ППА (минППА) по данным ВСУЗИ является одним из самых надежных морфометрических показателей в плане оценки гемодинамический значимости стеноза. Минимальная ППА напрямую связана с коронарным резервом кровотока, определяемым с помощью допплеровского проводника (r = 0,831, p < 0,001) [Abizaid A.S. et al., 1998]. У 73 больных, обследованных перед эндоваскулярным вмешательством, значение минППА ≥ 4,0 мм2 с с 89% вероятностью сопровождалось значением резерва коронарного кровотока более 2,0. Оценка стенозов при помощи ВСУЗИ совместно с однофотонной эмиссионной компьютерной томографией, показала, что значение минимальной ППА, равное 4,0 мм2, обладает чувствительностью 88% и специфичностью 90% для определения гемодинамический значимости стеноза [Nishioka T. et al., 1999]. Сопоставление результатов ВСУЗИ и фракционного резерва кровотока (ФРК) проводили в двух исследованиях. Takagi (1999), изучив 51 стеноз (кроме ствола левой коронарной артерии) с использованием ВСУЗИ и определением фракционного резерва кровотока, показал, что минППА менее 3 мм2 являлась наиболее достоверным показателем гемодинамической значимости стеноза [Takagi A. et al., 1999]. В другом исследовании была выполнена оценка 53 поражений, критериями гемодинамической значимости стеноза по данным ВСУЗИ явились показатель минППА менее 4 мм2 и минимальный диаметр просвета менее 1,8 мм [Briguori C. et al., 2001]. Расхождение результатов в этих работах может быть обусловлено тем, что в них применялись разные препараты для достижения максимальной вазодилатации коронарного русла (папаверин и аденозин), однако лучший клинический прогноз наблюдался у поражений с минимальной ППА более 4 мм2 [Abizaid A.S. et al., 1999]. Таким образом, критерий в 4 мм2 выглядит предпочтительным для оценки значимости стеноза. Дополнительным критерием значимости является степень стенозирования ППА более 70% [Briguori C. et al., 2001]. Совокупная оценка сразу по нескольким показателям позволяет повысить точность определения порога гемодинамической значимости [Takagi A. et al., 1999]. Показано, что оценка значимости стеноза с использованием ВСУЗИ может изменить решение в пользу эндоваскулярного лечения примерно в 13% случаев (рис. 2) [Mintz G.S. et al., 1994]. Таким образом, основным критерием гемодинамической значимости стеноза коронарной артерии является минимальная площадь просвета артерии менее 4,0 мм2 для стенозов, расположенных в проксимальном и среднем сегментах магистральных коронарных артерий. Этот критерий не относится к малым артериям или к широким сегментам, таким как ствол левой коронарной артерии (ЛКА) и венозные шунты.  Рисунок 2. Оценка «пограничного» стеноза при ВСУЗИ. А) «пограничный стеноз среднего сегмента передней нисходящей артерии, степень стеноза по данным количественной ангиографии составляет 47% по диаметру. Б) ВСУЗИ: этот же стеноз является гемодинамически значимым, минимальная площадь просвета артерии составляет 3,6 мм2. 1.7 Внутрисосудистое ультразвуковое исследование и анализ состава бляшек ВСУЗИ является важным диагностическим инструментом, используемым для количественной оценки коронарного атеросклероза. Это сделало ВСУЗИ методом выбора при определении эффективности новых интервенционных методов лечения и для разработки новых конструкций стентов, а также в исследованиях, где изучаются прогрессия и регрессия атеросклероза [Nissen S.E. et al., 2001, 2006, 2008]. Тем не менее, точная оценка структуры бляшки и тем более количественный анализ состава атеромы на основании изображения ВСУЗИ в серой шкале не представляются возможными. С применением электронных катетеров для проведения ВСУЗИ и совершенствованием современного программного обеспечения появилась возможность проводить последующую обработку УЗ-сигнала, тем самым преодолевая исходные ограничения метода. В настоящее время наиболее распространенной методикой является ВСУЗИ-ВГ [Nair A., et al., 2002, 2007]. В основе метода лежит спектральный анализ радиочастотных характеристик отраженного УЗ-сигнала, что обеспечивает формирование подробного изображения состава атеромы. Основной принцип этого метода заключается в том, что для формирования изображения используется не только амплитуда отраженного УЗ-сигнала (как при обычном ВСУЗИ в серой шкале), но и частота отраженной волны. Эти параметры обрабатываются с помощью моделей авторегрессии и преобразования Фурье, затем информация автоматически анализируется согласно заложенной классификации, после чего происходит определение состава бляшки. При проведении ВСУЗИ-ВГ дифференцируются четыре основных компонента бляшки, которым присваивается соответствующий цветовой код: фиброзный компонент (темно зеленый цвет), фиброзно-липидный компонент (светло-зеленый цвет), некротический компонент (красный цвет), участки кальциноза (белый цвет) (рис. 3).  Рисунок 3. Визуализация атеромы при ВСУЗИ-ВГ. Дифференцируются четыре основных компонента бляшки, которым присваивается соответствующий цветовой код: фиброзный компонент (темно-зеленый цвет), фиброзно-липидный компонент (светло-зеленый цвет), некротический компонент (красный цвет), участки кальциноза (белый цвет). Достоверность и точность данных, получаемых при ВГ-ВСУЗИ, были верифицированы в ряде работ с помощью патоморфологического исследования. При этом прогностическая точность составила 93,5% для фиброзной части, 94,1% — для фиброзно-липидного компонента, 95,8% — для некротического ядра и 96,7% — для кальция [Nasu К. et al., 2006; Nair A. et al., 2002; Nair A. et al., 2007]. Словосочетание «виртуальная гистология» в названии метода создает впечатление, что результаты, полученные этим методом, сопоставимы с гистологическим исследованием. К сожалению, это не так, на начальных этапах разработка ВСУЗИ-ВГ осуществлялась эмпирически: в артериях, полученных после аутопсии, проводили ВСУЗИ, после чего их подвергали патогистологическому исследованию, затем результаты взаимно сопоставлялись. Полученные корреляции использовались для создания базы данных, которая затем применялась для идентификации компонентов бляшки. Разработанная на основе ВСУЗИ-ВГ и описанная в ряде работ новая классификация АСБ, основана на гистопатологической системе классификации. [Virmani R. et al., 2000; Carlier S.G. et al., 2006; Nair A. et al., 2002; Kolodgie F.D., et al., 2004]. Согласно этой классификации коронарные поражения делятся на следующие типы (рис 4):
 Рисунок 4. Основные типы бляшек классификации на основе ВСУЗИ со спектральным анализом радиочастотных данных. Эта система классификации представляет последовательные стадии развития атеросклеротического поражения. Большинство острых коронарных событий обусловлены разрывом бляшки [Rioufol G. et al., 2002]. Патоморфологические исследования показали, что ФАТК в этом плане является наиболее опасным типом атеромы [Kolodgie F.D. et al., 2004]. Особенность ФАТК в том, что ее большую часть занимает некротическое ядро, отделенное от просвета артерии тонкой фиброзной капсулой. Согласно гистологическим исследованиям, размер некротического ядра и толщина капсулы имеют критическое влияние на стабильность бляшки. Существуют и другие особенности нестабильных поражений, такие как положительное ремоделирование артерии и микрокальцинозы в бляшке [Rodriguez-Granillo G.A. et al., 2006]. Локализация бляшки в коронарной артерии, протяженность поражения и процент сужения артерии относительно интактного участка также являются важными параметрами для оценки уязвимости бляшки [Valgimigli M. et al., 2006]. Реконструкция изображений ВСУЗИ-ВГ в продольном представлении позволяет проводить всесторонний анализ бляшки, используя воспроизводимые анатомические ориентиры (например, боковые ветви). Таким образом, ВСУЗИ-ВГ, расширяя возможности традиционного ВСУЗИ, позволяет in vivo провести комплексную оценку атеросклеротического поражения с детальным анализом его состава, включая количественную характеристику по осовным компонентам АСБ. 1.8. Роль ВСУЗИ-ВГ в изучении коронарного атеросклероза. С момента своего появления в течение последних десяти лет, метод ВСУЗИ-ВГ стал наиболее предпочтительным способом визуализации во многих проспективных исследованиях, связанных с изучением коронарного атеросклероза. Одной из первых работ с применением ВСУЗИ-ВГ стало исследование в котором изучалось влияние объема некротической части АСБ на риск развития дистальной эмболизации при ЧКВ. Kawaguchi и соавт. исследовали с попомощью ВСУЗИ-ВГ инфаркт-связанные поражения у больных ИМ с подъемом сегмента ST. Критерием дистальной эмболизации считалась элевация сегмента ST более 2 мм, сохраняющаяся после ЧКВ. Было установлено, что объем некротического компонента инфаркт-связанного поражения был значительно выше в группе больных с дистальной эмболизацией (32,9 ± 14,1 мм3 против 20,4 ±19,1 мм3; p < 0,04 ). По ООБ и объемам остальных компонентов АСБ группы не отличались. [Kawaguchi R. et al., 2007]. В исследовании Kawamoto и соавт. исследовалась дистальная эмболизация у больных со стабильной ИБС после планового ЧКВ. Было показано, объем некротической части служил единственным предиктором развития дистальной эмболизации (отношение шансов 4,41; 95% доверительный интервал 1,03–18,81; p = 0,05) [Kawamoto T. et. al., 2007]. Таким образом, оба исследования продемонстрировали связь состава АСБ с риском развития дистальной эмболизации, которая лежит в основе механизмов развития феномена «no-reflow» и ЧКВ-индуцированного повреждения миокарда. В ряде работ метод ВСУЗИ-ВГ использовался для изучения особенностей коронарного атеросклероза в зависимости от характера течения ИБС. Одноцентровое исследование, включившее 21 больного с ОКС, которым было выполнено ВСУЗИ-ВГ трех основных коронарных артерий (63 артерии) выявило 43 ФАТК во всей выборке. При этом, у 13 больных в коронарном русле выявлено несколько ФАТК. В 23 из 63 исследованных артерий встречалось более одной ФАТК. [Garcia-Garcia H.M. et. al., 2006]. В проспективном исследовании, включающем как больных стабильной ИБС так и больных с ОКС оценивался состав бляшек с умеренным стенозированием артерии (менее 50%). Частота выявления ФАТК была выше в группе больных с ОКС чем у больных со стабильным течением ИБС, но при этом группы не отличались по ООБ (57% и 55%; p = 0,34) и объему некротической части АСБ (20% и 18%; p = 0,21) [Rodriguez-Granillo G.A. et. al., 2005]. Высокая точность и достоверность ВСУЗИ-ВГ при определении состава АСБ способствовали появлению целого ряда работ где исследовалось влияние на состав АСБ как классических факторов риска ССЗ, так и новых факторов, активно изучаемых и по сей день. Одной из работ, посвященной исследованию взаимосвязей между клиническим статусом больных, наличием факторов риска ССЗ и составом АСБ, является исследование результатов международного регистра VH-IVUS Registry. С августа 2004г. по июль 2006г. в данный регистр было включено 990 больных из 42-х медицинских центров по всему миру [Philipp S. et al., 2010]. Оценивалось влияние следующих факторов риска: пол, возраст, отягощенный семейный анамнез по ССЗ, курение, СД, АГ, дислипидемия. Кроме того, исследовалась взаимосвязь между уровнем С-РБ и составом АСБ. Авторами были получены следующие данные: возраст больных не был связан с объемом АСБ, однако имелись различия в составах АСБ: у больных с возрастом увеличивался объем кальциноза (r = 0,233, p < 0,0001) и НЧ (r = 0,171, p < 0,0001). Более того, у мужчин ООБ был значительно больше чем у женщин (349,2±7,7 против 287,5±11,8 мм3, P < 0,001), содержание фиброзного и фиброзно-липидного компонента у мужчин также было выше, но кальция содержалось меньше (p<0,05). Различий между мужчинами и женщинами по содержанию некротического компонента выявлено не было. Исследователями выявлена отрицательная обратная связь между уровнем ХС-ЛВП, фиброзным (r = - 0,15, p < 0,01) и фиброзно-некротическим компонентом (r = - 0,11, p < 0,01). Сравнивая группы больных c уровнем ХС-ЛНП < 100 мг/дл и ХС-ЛНП > 160 мг/дл, было выявлено значительное увеличение ООБ во второй группе (342,1±26,2 против 318,6+10,7 мм3, p<0,01). Курение по данным этого исследования не оказывало влияния на состав АСБ. При сравнении состава АСБ у больных с СД и без СД было выявлено значительно большее содержание некротической части (4,58±0,27 против 3,90±0,14%, p = 0,017) и кальциноза (6,47±0,28 против 5,86±0,14%, p = 0,037). У больных с инсулинзависимым СД процент содержания некротической части и кальциноза был достоверно выше чем у больных с инсулиннезависимым СД (p < 0,05). При сравнении групп больных с АГ и без АГ было выявлено, что у пациентов с АГ в АСБ определялся больший процент некротической части и кальциноза (p<0,05). Не выявлено различий в составах АСБ между больным с отягощенным и неотягощенным семейным анамнезом. У больных с перенесенным ИМ по сравнению с больными без ИМ отмечалось хоть и небольшое, но статистически достоверное увеличение процента фиброзного компонента (30,03±0,59 против 28,20±0,37%, p = 0,009), по остальным компонентам и ООБ различий не выявлялось. У больных перенесших АКШ в АСБ определялось большее содержание некротической части и кальциноза (p < 0,05). В работе Missel и соавт. (2008), проводилось изучение влияния липидного спектра на состав бляшки. При это авторами было выявлено, что уровень ХС-ЛНП и соотношение ТГ/ХС-ЛВП имеют положительную связь с содержанием фиброзного компонента (ХС-ЛНП r=0,13, p = 0,01, ТГ/ХС-ЛВП r=0,19, p = 0,003 ). Содержание фиброзно-липидного компонента было напрямую связано с уровнем ТГ (r=0,15, p = 0,01), и имело отрицательную связь с уровнем ХС-ЛВП. Соотношение некротической части и кальция (НЧ/КА) прямо пропорционально зависело от уровня ХС-ЛНП (r= 0,17, p = 0,002) и соотношения ТГ/ХС-ЛНП [Missel E. et al., 2008]. Несмотря на то, что предыдущие исследования с применением ВСУЗИ-ВГ позволили получить ценную информацию о морфологии коронарных бляшек и особенностях течения коронарного атеросклероза, они все ограничены отсутствием проспективного длительного наблюдения. Исследование PROSPECT (Проспективное Наблюдение Предикторов Коронарных Событий) стало первым крупным проспективным исследованием, изучающем особенности течения коронарного атеросклероза при помощи ВСУЗИ-ВГ [Stone G.W. et al., 2011]. Цель данного исследования заключалась в изучении частоты возникновения сосудистых событий в коронарном русле, обусловленных прогрессией уязвимых поражений и определение предикторов данных событий. С этой целью в 40 сосудистых центрах США и Европы было обследовано 697 больных с ОКС, имеющих поражение одной либо двух магистральных артерий коронарного русла. Всем больным, после успешного ЧКВ на целевом поражении, проводилось ВСУЗИ-ВГ всех трех магистральных артерий. Далее оценивались предрасположенность либо наличие у больных метаболического синдрома с определением таких параметров как уровень глюкозы крови, инсулина, креатинина, гликированного гемоглобина, показателей липидного спектра. Кроме того проводилось измерение уровней С-РБ, матриксной металлопротеиназы 9 типа, липопротеин-ассоциированной фосфолипазы А2, интерлейкина-6, лиганда CD40L, миелопероксидазы, фактора некроза опухоли α. Срок наблюдения составил 3,4 года, конечными точками являлись частота основных коронарных осложнений (внезапная сердечная смерть, нефатальный ИМ, повторная госпитализация в связи с нестабильной стенокардией), как связанных так и не связанных с целевым поражением. Всем больным была проведена КАГ с количественным коронарным анализом и последующим ЧКВ, после которого выполнялось ВСУЗИ-ВГ всех трех магистральных коронарных артерий. Анализ изображений КАГ и ВСУЗИ-ВГ проводился независимо друг от друга обученными экспертами. Средний возраст больных составлял 58 лет, 17% страдали сахарным диабетом. При помощи ВУЗИ-ВГ было исследовано 3160 поражений, из которых 596 были идентифицированы как ФАТК (у 313 больных). В среднем на больного приходилось по одной ФАТК (от 0 до 7). За 3 года наблюдений суммарная частота основных ССО составила 20,4%, из которых 12,9% были обусловлены инфаркт-связанным поражением, 11,6% были вызваны другими (не целевыми) поражениями. Предикторами развития ССО в не целевых поражениях были такие параметры как: наличие бляшки с фенотипом ФАТК, минимальная площадь просвета более 4 мм2, отношение площади бляшки к просвету артерии более 70%. Следует отметить, что при наличии всех трех факторов частота развития ССО, обусловленных данным поражением, возрастала в 9 раз (18,2% против 1,9%; ОШ, 11,05; 95% доверительный интервал, 4,39–27,82; p < 0,001). Таким образом множеством работ и исследований продемонстрирована высокая ценность метода ВСУЗИ со спектральным анализом радиочастотных данных в изучении коронарного атеросклероза, в том числе на проспективном уровне. 1.9 Роль циркулирующих в крови биомаркеров в развитии и течении атеросклеротического процесса у больных ИБС Под термином «биомаркеры», принято понимать молекулы веществ, белки или ферменты, определение концентрации которых имеет важное диагностические или прогностическое значение, отражающее наличие какого-либо заболевания либо изменение состояния организма. Клиническая ценность того или иного биомаркера зависит от его точности, надежности и чувствительности при выявлении пациентов с высоким риском. Более того, они должны обладать высокой прогностической ценностью. Современная клиническая практика показывает, что помимо собственной ценности в плане стратификации риска биомаркеры могут дополнять общепринятые классические способы стратификации сердечно сосудистого риска, значительно увеличивая прогностическую ценность последних, например Фремингемской шкалы. В случае ИБС, биомаркер должен отражать основные биологические процессы в сосудистой стенке, количественные показатели воспалительных процессов в АСБ и интиме, тем самым прогнозируя риск развития атеротромбоза и его последствий [Vasan R.S., 2006]. ОХС и, в частности, ХС-ЛНП, считается эталонным фактором риска ИБС. Тем не менее, липопротеиды сами по себе не определяют риск развития ССЗ и ССО, половина всех ИМ и инсультов возникает у больных без гиперхолестеринемии, а одна пятая всех сердечно-сосудистых событий происходит в отсутствии классических факторов риска. В связи с этим поиск новых биомаркеров и определение их прогностической ценности представляет собой актуальную задачу [Naghavi M. et al., 2003]. Повышенный уровень С-реактивного белка (СРБ) часто ассоциирован с недиагностированным атеросклерозом периферических, коронарных и церебральных артерий. У таких больных чаще наблюдается нестабильное течение ИБС сопровождающееся повышенным риском развития ИМ, инсульта и внезапной сердечной смерти. Уровень СРБ коррелирует с наличием, степенью и симптоматикой атеросклеротического поражения сонных артерий, а также летальностью после коронарного шунтирования, и частотой рестеноза после ЧКВ. Одним из основных преимуществ СРБ среди других биомаркеров воспаления является то что он, обладает доказанной способностью увеличивать предсказательную ценность липидного скрининга и Фремингемской шкалы оценки риска [Ridker P.M. et al., 2004; Armstrong E.J. et al., 2006; Tsimikas S. et al., 2006]. Помимо способности СРБ прогнозировать риск при первичной и вторичной профилактике ССЗ, важно отметить, что при терапии статинами уровень CРБ снижается независимо от уровня ХС-ЛНП [Ridker P.M. et al., 2005; Nissen S.E. et al., 2005]. В дополнение к своей функции в качестве маркера субклинического воспаления, СРБ участвует в локальных воспалительных процессах сосудистой стенки. СРБ повышает проницаемость мембран клеток эндотелия, увеличивает эндотелиальную адгезию, фиксируя комплемент, способствует макрофагальной и моноцитарной инфильтрации в эндоваскулярных очагах воспаления, стимулирует местное тромбообразование. СРБ принимает участие в формировании пенистых клеток, так как он, связываясь с молекулами окисленного ХС-ЛНП активизирует макрофагальный фагоцитоз [Jialal I. et al., 2006; Paffen E. et al., 2006]. В ряде работ была отражена способность СРБ влиять на состав коронарных АСБ. Hong с соавт на примере 279 больных с ОКС изучал зависимость между уровнем СРБ и составом бляшки. Он выявил, что в группе больных с повышенным уровнем СРБ (≥ 0,4 мг/л (n=93)) наблюдалось максимальное увеличение ООБ (p=0,013), было выявлено увеличение как абсолютного так и относительного объема НЧ (p<0,001, p=0,024 соответственно). Частота выявления ФАТК также была выше в данной группе (55%, p=0,006). Кроме того было установлено, что объем НЧ является независимым предиктором повышения уровня СРБ (ОШ 1,03, p=0,004), который, в свою очередь, ассоциирован с наличием ФАТК (ОШ 1,86, p=0,01). [Hong M.K., et al., 2011]. В работе Kubo с соавт исследовалась зависимость состава АСБ от уровня СРБ у 113 больных стабильной ИБС. В зависимости от уровня СРБ больные были разделены на две группы: с повышенным СРБ (>3 мг/л; n=40) и нормальным уровнем СРБ (n=73). Протяженность поражения (18±5 против 16±6 мм, p<0,046) , была выше в группе с повышенным уровнем СРБ. Относительные объемы фиброзного, фиброзно-липидного компонентов и кальциноза в обоих группах не отличались, однако, содержание некротической части было достоверно выше в группе с повышенным уровнем СРБ (20±9 против 16±8%, P=0,014). Была выявлена положительная корреляция между уровнем СРБ и процентным содержанием НЧ (r=0,20, p=0,037). Многомерное логистическое регрессионное моделирование показало, что относительный объем НЧ, связан с повышенным СРБ (p=0,019) [Kubo T., et al., 2009]. В исследовании REVERSAL (Регрессия атеросклероза при агрессивной липид-снижающей терапии) при помощи ВСУЗИ изучался эффект 18-ти месячной терапии двумя разными статинами: 654 пациента были рандомизированы в группу умеренного снижения липидов с использованием 40 мг правастатина либо интенсивного лечения аторвастатином в дозе 80 мг. ВСУЗИ проводилось дважды: на этапе рандомизации и через 18 месяцев лечения. Эффективность терапии оценивалась по ВСУЗИ-параметрам отражающим изменения в АСБ, уровню липидного спектра, и концентрации СРБ. Уровень ХС-ЛНП (3,9 ммоль/л) снизился до 2,8 ммоль/л в группе правастатина, при этом группе аторвастатина произошло снижение до 2,0 ммоль/л (p <0,0001). Уровень СРБ снизился на 5,2% от исходного в группе терапии правастатином и на 36,4% в группе терапии аторвастатином (p <0,0001). По данным ВСУЗИ в группе интенсивной терапии аторвастатином через 18 мес не выявилось различий в объемах АСБ, в отличии от группы получавшей правастатин, что говорит об отсутствии прогрессирования атеросклероза при активной терапии статинами. Было показано, что активное снижение уровня ХС-ЛНП и СРБ ассоциируется с замедлением прогрессирования атеросклероза. При этом наилучшие результаты в плане замедления прогрессии показывали больные у которых происходило активное снижение как ХС-ЛНП так и СРБ. Эти различия связаны с тем что в группе терапии аторвастатином происходило более активное снижение уровня ХС-ЛНП и СРБ [Nissen S.E., 2005; Sipahi I. et al., 2005, Cicero A.F. et al, 2005]. Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинксодержащих, кальцийзависимых эндопептидаз с эффектом коллагеназ и желатиназ. Основываясь на их субстратной специфичности, свойствах и структурной организации все ферменты семейства ММП разделяются на несколько основных типов: интерстициальные коллагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13), желатиназы (ММП-2, ММП-9), стромелизины (ММП-3, ММП-10), эластаза макрофагов (ММП-12, ММП-19), энамелизины (ММП-20, ММП-21), матрилизин (ММП-7). Желатиназы ММП-2 и ММП-9 известны из-за их способности разрушать желатины, которые являются фрагментами денатурированных коллагенов. Желатиназы также активны в отношении компонентов базальных мембран, а именно коллагена IV типа, эластина и ламинина, что определяет их роль в развитии сердечно-сосудистой патологии. ММП-7 взаимодействует с широким спектром компонентов экстрацеллюлярного матрикса, включая протеогликаны, ламинины, фибронектин, эластин и некоторые типы коллагена. Активность ММП регулируется специфическими тканевыми ингибиторами (ТИМП). ТИМП секретируются в основном гладкомышечными клетками медии и макрофагами, их активность может изменяться под влиянием факторов роста (тромбоцитарный фактор роста, трансформирующий фактор роста-бета) и интерлейкинов. Да настоящего момента определено четыре вида ТИМП (TИМП-1,-2,-3,-4), различающихся по специфическому действию на ММП. Так, к примеру, TИМП-1 преимущественно ингибирует ММП-9, а TИМП-2 - подавляет активность ММП-2, при этом TИMП необратимо связываются с каталитическим доменом в структуре ММП, блокируя его. Деградация коллагена фиброзной капсулы АСБ под действием ММП может увеличивать риск ее разрыва. Отмечается высокий уровень экспрессии ММП в АСБ, особенно в ее плечевых зонах. Имеются данные указывающие на связь между уровнем ММП и частотой развития ИМ и ССО. Концентрация ММП-9 (желатиназа- B) значительно выше у больных с острым ИМ и нестабильной стенокардией [Armstrong E.J. et al., 2006]. Также ее уровень повышается при наличии сахарного диабета и ИБС, при этом с увеличением концентрации MMP-9 происходит снижение уровня ингибитора матриксных металлопротеиназ 1 типа (ТИМП-1), что приводит к раннему развитию атеросклероза коронарных артерий [Eckart R. et al., 2004; Inokubo Y. et al., 2001; Noji Y. et al., 2001]. Park, и др (2010). у пациентов с ИБС обнаружили слабую корреляцию между уровнем ММП-9 и общим количеством случаев разрыва АСБ в целевых и нецелевых сосудах [Park J.P. et al., 2010].. В другом исследовании корреляции между уровнями ММП-9 объемом и составом АСБ по данным ВСУЗИ-ВГ не выявлено [Ko Y.G. et al., 2012]. Fukuda и соавт, (2006) при помощи ВСУЗИ проводил изучение взаимосвязи между морфологией АСБ, и сывороточными уровнями MMP-2 и ММП-9 у пациентов с ишемической болезнью сердца. В исследование было включено 47 пациентов с острым ИМ, 23 больных нестабильной стенокардией (НС), и 19 больных стабильной ИБС. Сывороточные уровни ММП-9 в группах ИМ и НС были значительно выше, чем в группе стабильной стенокардии (р = 0,007 и 0,04, соответственно). Разрывы АСБ по данным ВСУЗИ обнаружены у 26 пациентов (55%) в группе ИМ и у 11 пациентов (48%) в группе НС. В этих 2 группах пациенты с разрывом бляшки имели значительно более высокие уровни ММП-9, чем пациенты, у которых не было разрыва бляшки (р = 0,03 и 0,01, соответственно). Было установлено что ММП-9 был единственным независимым предиктором разрыва бляшки (р = 0,004) [Fukuda D. et al., 2006]. Nillson (2006), в своей работе по изучению возможности ММП-2, ММП-3, ММП-7, и ТИМП-1 выступать предикторами нестабильности АСБ, выявил, что концентрация ММП-7 в плазме крови, была повышена у пациентов как со стабильной ИБС так и у больных с ОКС, однако в группе больных со стабильной ИБС ее концентрация была выше (p<0,05), при этом плазменная концентрация ТИМП-1 была достоверно выше у пациентов с нестабильным течением ИБС (p< 0,0001) [Nilsson L. et al., 2006]. Несмотря на очевидную связь уровня ММП-7 и ММП-9 с частотой развития коронарных событий, их влияние на состав АСБ остается недостаточно изученным. В настоящее время отсутствуют работы, в которых бы исследовалась данная проблема. Лп(а) является ХС-ЛНП-подобной частицей, состоящей из белка В-100 (апоB-100) и апо(а) соединенных дисульфидным мостиком. Концентрация Лп(а) в плазме находится под контролем гена апо(а), расположенного в 6-й хромосоме 6q26-27 [Utermann G. et al., 1987]. Уникальность Лп(а) основана на том, что входящий в его состав апо(а) являясь гликозилированным белком структурно гомологичен плазминогену [Fless G.M. et al., 1984]. Имеются данные, которые свидетельствуют о наличии свободных форм апо(а) в крови и экскреции фрагментов апо(а) с мочой [Kostner K.M. et al., 1996; Mooser V. et al., 1996]. Эксперименты на животных показали, что апо(а) служит отличительным маркером Лп(а) и представляет собой атерогенный компонент Лп(а) [Lawn R.M. et al., 1992]. Диссоциация апо(а), может привести к воздействию лизин-связывающий факторов, увеличивая сродство апо(а) к плазмину приводя к изменениям фибрина, препятствуя тем самым фибринолизу [Scanu A.M., 1993]. Лп(а) имеет высокую степень идентичности с плазминогеном. Этими сходствами можно объяснить роль Лп(а) в тромбообразовании и, формировании воспалительных процессов [Motta M. et al., 2001]. Помимо этого нативный Лп(а) , приводит к повышенной экспрессии молекул адгезии [Lawn R.M. et al., 1992; Galvano F. et al., 2009, 2010. Allen S. et al., 1998; Takami S. et al., 1998; Zhao S.P. et al, 2000]. Из-за структурной гомологии с плазминогеном, Лп(а) может иметь протромботические свойства, которые могут внести вклад в патогенез атеротромботических заболеваний. Например, Лп(а) связываясь с иммобилизованными фибриногеном и фибрином ингибирует их связывание с плазминогеном [Tabas A. et al., 1993 Loscalzo J., 1990]. Кроме того, Лп(а) конкурирует с плазминогеном на рецепторах эндотелиальных клеток, что приводит к уменьшению образование плазмина, тем самым, замедляется фибринолиз и растет интенсивность тромбообразования. Высокое сродство Лп(а) к фибрину может привести к их совместному накоплению в АСБ [De Rijke Y.B. et al, 1992]. Лп(а) индуцирует рост концентрации хемоаттрактанта моноцитов (CC хемокинов I-309), что приводит к миграции мононуклеарных макрофагов в сосудистую стенку [Haque N.S. et al, 2000. Poon M. et al, 1997]. Взаимосвязь между уровнем Лп(а) и тяжестью коронарного атеросклероза у пациентов с НС или острым ИМ были проанализированы в ряде исследований, при этом их результаты оказались противоречивы [Wilson S.H. et al., 1999. Schwartzman R.A. et al., 1998. Imhof A. et al., 2003]. Motta и соавт. изучали транзиторное повышение сывороточного уровня Лп(а) при остром ИМ. Авторами была выявлена положительная корреляция между средней концентрацией Лп(а) на 1 день и 7 заболевания и размером зоны некроза миокарда, что свидетельствовало о атерогенных и протромботических свойствах Лп (а). Кроме того, более высокий уровень Лп(а) был связаны с большим поврежденным объемом миокарда. Это исследование показало, что периодическое определение Лп(а) у пациентов с ИБС может быть ценно для стратификации риска ССО [Motta M. et al, 2001]. Концентрация Лп(а) является предиктором долгосрочного неблагоприятного исхода у пациентов с ИМ и первичной ЧКВ [Igarashi Y. et al., 2003]. отмечается у 67% больных с быстрым прогрессированием коронарного атеросклероза сывороточная концентрация Лп(а) составляет более чем 25мг/дл [Terres W. et al., 1995]. Tamura и соавт. выявили взаимосвязь между уровнем Лп(а) и ангиографической прогрессией коронарного атеросклероза без новых ИМ. [Tamura A. et al., 1995]. У пациентов перенесших ИМ с первичной ЧКВ, и уровнем Лп(а) ≥ 30мг/дл, в течение первых 7 месяцев после ИМ проводилось повторное вмешательство по поводу рестеноза целевого поражения, при этом отмечалась связь между уровнем Лп(а) а отрезком времени между первичным и повторным ЧКВ [Morita Y. et al., 2006]. Мета-анализ показал, что уровень Лп(а) можно рассматривать как фактор риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [Craig W.Y. et al., 1996; Danesh J. et al., 2000]. Первое исследование связи между Лп(а) и рядом конечных точек у пожилых людей был проведено Gaw и соавт. Основным выводом стало то, что уровень Лп(а) является предиктором комбинированных ССО в течение всего срока наблюдения (3,2-года) [Gaw A. et al., 2005]. Sandholzer и соавт. сообщил, что у пациентов с ранней манифестацией ИБС, имеются определенные аллели генов ответсвенных за образование Апо (а). Это исследование показало, что Лп(а) может рассматриваться как первичный генетический фактор риска развития ИБС [Sandholzer C. et al., 1992]. Исследование CCHS (Копенгагенское городское исследование сердца) показало, что крайний уровень Лп(а) > 95-го перцентиля приводит к 3-4-кратному увеличению риска развития ИМ и сопровождается высоким абсолютным 10-летним риск как у мужчин (20%) так и у женщин (35%) [Kamstrup P.R. et al., 2008]. Данное исследование впервые продемонстрировало, что уровень Лп(а) может быть достоверным предиктором отдаленного риска развития ИМ и ИБС, что позволяет врачам использовать определение Лп(а) для оценки риска у отдельных пациентов [Myers G.L. et al., 2009]. В заключении необходимо отметить, что большинство, хотя и не все проспективные исследования где изучалась связь Лп(а) и риска развития ИБС выявили положительные ассоциации, между ними. Уровень Лп(а) различается между этническими группами, и, следовательно, результаты одного из исследований одних этнических групп не могут быть применимы к другим группам. В последней версии рекомендаций указано, что скринниг Лп(а) не является оправданным для первичной профилактики и оценки сердечно-сосудистого риска в настоящее время, но определение Лп(а) имеет важное значение у пациентов с очень неблагоприятным семейным анамнезом ССЗ, либо если риск ССЗ, рассчитанный на основе традиционных методик, имеет промежуточное значение [Milionis H.J. et al., 2000]. |
Похожие:
 | Медикаментозная терапия хронической ишемической болезни сердца Цикл тематического усовершенствования «Новые технологии диагностики и лечения терапевтических больных» |  | Влияние метеорологической и геомагнитной активности на гемодинамику... Источник: Тайм-менеджмент: Практикум по управлению временем. — Спб.: Речь, 2006. 371с |
| 2. Патология клапанов сердца (пороки) Тема Заболевания коронарных артерий сердца В ходе экзамена он должен продемонстрировать глубокое понимание как основ медицинской науки, так и проблемных вопросов в отдельных... | | Эффективность и безопасность эндоваскулярных вмешательств у больных... Работа выполнена на кафедре кардиологии и общей терапии фгу «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской... |
| Отдаленные результаты эндоваскулярного лечения при использовании... Работа выполнена в Лаборатории рентгенологии и ангиографических методов исследований и Отделе заболеваний миокарда и сердечной недостаточности... | | I период До внедрения в клинику принципов интенсивного коронарных больных, аритмии были непосредственной причиной смерти не менее чем в 40%... |
| I период До внедрения в клинику принципов интенсивного коронарных больных, аритмии были непосредственной причиной смерти не менее чем в 40%... | | Коррекция дислипидемий и гемостазиологических нарушений у пациентов... Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский... |
| «Реваскуляризация миокарда при ишемической болезни сердца: методы,... Цикл общего усовершенствования «Новые технологии диагностики и лечения терапевтических больных» | | Исследование ассоциации ряда генов-кандидатов с ишемической болезнью сердца Работа выполнена в лаборатории молекулярной диагностики и геномной дактилоскопии фгуп «Государственный научно-исследовательский институт... |
| Одномоментное многоуровневое шунтирование при полисегментарном и... Примерные вопросы к кандидатскому экзамену по дисииплине история и философия науки | | Лечебное питание для больных хронической болезнью почек (хбп) ... |
| «Диагностика ишемической болезни сердца в форме стенокардии» Охватывают до 165 см тела человека за один оборот рентгеновской трубки (около 0,3с). Продолжительность сканирования сердца снизилась... | | Исследование механизмов прогрессирования, путей повышения продолжительности,... Перинатальные исходы и их улучшение при осложненном течении беременности и родов. №01201055841 |
| Особенности нарушения биомеханики малого круга кровообращения и центральной... Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Самарский государственный... | | Элемент был выделен в 1886 году из смеси редкоземельных элементов... Элемент был выделен в 1886 году из смеси редкоземельных элементов французским химиком Э. А. Демарсе. Его существование было подтверждено... |
